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蛋白质组科学数据库建设及应用

中国科学：生命科学 2024年第6期54卷 1101-1108页

作者：刘祎徐小放马洁陈涛朱云平军事科学院军事医学研究院生命组学研究所国家蛋白质科学中心(北京)北京蛋白质组研究中心蛋白质组学国家重点实验室北京102206

蛋白质组技术的发展及推广应用使蛋白质组数据共享的需要日益迫切,在数据共享理念的支撑下,蛋白质组数据库不断涌现.本文首先介绍了蛋白质组科学数据库的建设情况,重点阐述了国际蛋白质组数据联盟以及成员的现状,详细介绍了中国的蛋白... 详细信息

蛋白质组技术的发展及推广应用使蛋白质组数据共享的需要日益迫切,在数据共享理念的支撑下,蛋白质组数据库不断涌现.本文首先介绍了蛋白质组科学数据库的建设情况,重点阐述了国际蛋白质组数据联盟以及成员的现状,详细介绍了中国的蛋白质组数据库iProX,然后简要介绍了当前蛋白质组学数据库应用的四个方向,最后对该领域存在的挑战和机遇进行了展望.

关键词：蛋白质组学数据库数据共享

基于头发蛋白质组学区分个人特质的方法学探究

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生物化学与生物物理进展 2024年第1期51卷 230-240页

作者：吴晓淋张涛徐平张亚莉张振鹏贵州大学医学院贵阳550025 军事科学院军事医学研究院生命组学研究所蛋白质组学国家重点实验室国家蛋白质科学中心(北京)北京蛋白质组研究中心北京102206 中国医学科学院蛋白组学与新药研发创新单元北京102206

目的头发是一类重要的皮肤附属物,主要由角蛋白和角蛋白相关蛋白等组成。不同种族及性别样本的头发蛋白质组成和占比存在差异,且目前缺乏高效率提取头发蛋白的方法。本文探究基于定量头发蛋白质组学方法,旨在探索该方法区分不同个体的... 详细信息

目的头发是一类重要的皮肤附属物,主要由角蛋白和角蛋白相关蛋白等组成。不同种族及性别样本的头发蛋白质组成和占比存在差异,且目前缺乏高效率提取头发蛋白的方法。本文探究基于定量头发蛋白质组学方法,旨在探索该方法区分不同个体的可能性。方法以3例头发样本,对样品处理方法和裂解缓冲液进行探究,发展一种名为PLEE(PTM lab for protein extraction from hair with high efficiency)的稳定、高效的头发蛋白质提取方法,对7例人发样本,以PLEE法进行提取,结合胶内消化方法进行蛋白质组学实验,产出蛋白质组学数据,分析个体间的头发蛋白质组成及占比。结果共鉴定274种蛋白质,共有的蛋白质107种,非共有蛋白质种类在57~119,部分样本存在独特鉴定蛋白。使用共鉴定107种蛋白质进行定量蛋白质组分析,通过聚类和主成分分析,可将各样本进行区分,且技术重复样本可聚在一起,表明流程的稳定性。另外,筛选出10个关键蛋白(KRT33A、KRTAP9-6、KRT83、KRTAP7-1、KRT32、BLMH、KRT38、KRTAP11-1、NPAS1、KRTAP4-3)在不同个体之间差异比较大且在同个体中蛋白质鉴定稳定。结论不同个体的头发蛋白质组成存在差异,筛选出的10个蛋白质有望作为区分个体特质的关键蛋白,在个体识别、刑侦方面具有重大的应用潜力。

关键词：头发蛋白质组学个人特质 PLEE

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蛋白质组氨酸磷酸化修饰的调节及功能作用

生物化学与生物物理进展 2024年

作者：刘萧然邢美宁应万涛军事科学院军事医学研究院生命组学研究所医学蛋白质组全国重点实验室北京蛋白质组研究中心国家蛋白质科学中心(北京)

组氨酸磷酸化（pHis）在原核和真核生物的生命活动中发挥重要调控作用，并与恶性肿瘤在内的多种病理过程相关。pHis修饰中磷酰胺键在高温和低pH下容易断裂，其高度不稳定性导致对pHis修饰的鉴定和研究进展缓慢。近年来，磷酸化蛋白质组... 详细信息

组氨酸磷酸化（pHis）在原核和真核生物的生命活动中发挥重要调控作用，并与恶性肿瘤在内的多种病理过程相关。pHis修饰中磷酰胺键在高温和低pH下容易断裂，其高度不稳定性导致对pHis修饰的鉴定和研究进展缓慢。近年来，磷酸化蛋白质组学新技术的发展以及pHis特异性抗体的出现，推动了pHis修饰蛋白底物的鉴定和功能研究。首次在哺乳动物细胞中鉴定到超过700个pHis修饰蛋白，并陆续发现黏着斑激酶（FAK）和磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）等蛋白质的pHis修饰能促进肿瘤发展。本文主要探讨组氨酸激酶和组氨酸磷酸酶在调控特定蛋白质pHis修饰中的关键机制及其功能，以期为pHis修饰蛋白的生物学功能研究奠定基础。

关键词：蛋白质磷酸化组氨酸激酶组氨酸磷酸酶组氨酸磷酸化

肝细胞癌预后风险模型构建与免疫治疗疗效预测

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中国免疫学杂志 2024年第7期40卷 1422-1430页

作者：李俊庆任亮亮林巍然冯祎婷李朝英姜颖安徽医科大学基础医学院合肥230032 蛋白质组国家重点实验室北京蛋白质组研究中心国家蛋白质科学中心(北京)北京生命组学研究所北京102206

目的:构建肝细胞癌(HCC)预后风险模型,阐明不同预后分层患者的免疫特征及免疫治疗响应。方法:下载肝细胞癌TCGA-LIHC、ICGC(LIRI-JP)的RNA-seq数据和GSE14520、GSE54236的基因芯片数据,以及对应样本的临床信息。首先筛选TCGA-LIHC、GSE1... 详细信息

目的:构建肝细胞癌(HCC)预后风险模型,阐明不同预后分层患者的免疫特征及免疫治疗响应。方法:下载肝细胞癌TCGA-LIHC、ICGC(LIRI-JP)的RNA-seq数据和GSE14520、GSE54236的基因芯片数据,以及对应样本的临床信息。首先筛选TCGA-LIHC、GSE14520、GSE54236中癌组织和癌旁组织样本的差异表达基因。对共有差异基因,利用TCGA-LIHC数据进行单因素cox回归分析得到HCC预后相关基因。随机选取5个基因为一组,采用Lasso-cox回归分析结合五折交叉验证方法在10 000个组合中筛选最优预后标志物组合。使用TCGA-LIHC数据作为训练集构建预后风险模型,ICGC数据作为验证集验证模型性能。肿瘤免疫功能障碍和排斥(TIDE)算法以及免疫表型评分(IPS)用于预测不同预后分层患者免疫治疗疗效。结果:与高风险组相比,低风险组HCC患者总生存期显著延长。高风险患者肿瘤增殖率、Treg和Th2细胞趋化、基质重构、促肿瘤细胞因子显著升高,而NK细胞、Th1细胞、效应细胞、内皮细胞在低风险患者中显著升高。免疫检查点分析表明,PDCD1、CTLA4和CD276在高风险患者中表达上调,PDCD1LG2在低风险患者中表达上调。TIDE评分和IPS结果预测低风险组患者免疫治疗疗效更优。结论:本研究构建了包含DNASE1L3、RDH16、DLGAP5 3个基因的预后风险模型,可有效预测HCC患者预后,辅助临床制定个体化免疫治疗决策。

关键词：肝细胞癌生物信息学预后风险评分

患者来源肾盂癌类器官模型的构建及其在化疗药敏反应中的应用

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生物工程学报 2024年第7期40卷 2211-2222页

作者：刘晓青李学超马洁张继泉朱云平河北大学生命科学学院河北保定071002 军事医学研究院生命组学研究所国家蛋白质科学中心(北京)北京蛋白质组研究中心医学蛋白质组全国重点实验室北京102206 解放军总医院第五医学中心北京100700

肾盂癌是一种较为常见的上尿路上皮癌,由于缺乏理想的体外模型,严重阻碍了该类疾病治疗策略研究的进展。本研究基于肾盂癌患者来源肿瘤组织样本,建立肾盂癌类器官培养方法,并基于肾盂癌类器官构建肿瘤化疗药物反应模型。通过免疫组化和... 详细信息

肾盂癌是一种较为常见的上尿路上皮癌,由于缺乏理想的体外模型,严重阻碍了该类疾病治疗策略研究的进展。本研究基于肾盂癌患者来源肿瘤组织样本,建立肾盂癌类器官培养方法,并基于肾盂癌类器官构建肿瘤化疗药物反应模型。通过免疫组化和荧光实验证实,培养获得的肾盂癌类器官核异型性明显,与亲本肾盂癌组织一致;肾盂癌类器官中肿瘤标志分子CD44和细胞增殖标志分子Ki67均呈强阳性,表明类器官富集肿瘤干细胞,具有较强增殖能力。药物反应实验显示肾盂癌类器官对吡柔比星高度敏感,杀伤作用明显。本研究成功建立了肾盂癌类器官体外培养体系,并进行了初步体外药敏试验,为以肾盂癌为代表的上尿路上皮癌的个体化诊疗提供了新的体外实验模型。

关键词：肾盂癌类器官肿瘤干细胞药物测试

微量样本蛋白质组前处理流程的建立及衰老小鼠单个窦卵泡蛋白质组图谱的绘制

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中国药理学与毒理学杂志 2024年

作者：张新帅李红超付斌贺福初王晓文李杨军事科学院军事医学研究院医学蛋白质组全国重点实验室北京蛋白质组研究中心国家蛋白质科学中心(北京) 中国医学科学院蛋白质组学驱动的肿瘤精准医学创新单元

目的建立一种针对微量样本(1×104细胞)的蛋白质组前处理流程并用于衰老小鼠单个窦卵泡的蛋白质组图谱绘制。方法利用293T细胞系，通过对比不同的裂解液、酶切条件、超声处理方式等，建立针对1×104数量级细胞样本(约1μg数量级蛋白质... 详细信息

目的建立一种针对微量样本(1×104细胞)的蛋白质组前处理流程并用于衰老小鼠单个窦卵泡的蛋白质组图谱绘制。方法利用293T细胞系，通过对比不同的裂解液、酶切条件、超声处理方式等，建立针对1×104数量级细胞样本(约1μg数量级蛋白质)的蛋白质组前处理流程。通过与商业化的样本前处理试剂盒(iST试剂盒、Ex极微量试剂盒)进行对比，从蛋白质和肽段鉴定重叠性、蛋白质整体亲/疏水性、蛋白质理论等电点以及蛋白质分子质量4方面对本研究所建立的样本前处理流程进行评估。以100,1000和10 000 3种数量级小鼠原代脾和肝细胞样本对样本前处理流程的样本适用性进行评估。基于该样本前处理流程，结合timsTOF Pro 2超灵敏质谱仪，绘制青年(2月龄)、中年(12月龄)和老年(22月龄)小鼠的单个窦卵泡的蛋白质组图谱。通过差异表达蛋白质分析与蛋白质表达时间序列分析，寻找与年龄因素显著相关的蛋白质，解析窦卵泡的衰老图谱。结果本研究建立了一套针对1×104数量级细胞样本的蛋白质组学前处理流程，该流程仅需一步操作完成裂解和还原烷基化，酶切过程无需超声。即对于1×104数量级细胞样本，将裂解液中的脱氧胆酸钠浓度由1%提升至10%，可以使蛋白质平均鉴定种类从4089种增加到4389种，具有更佳的裂解效果(P蛋白质平均鉴定种类从2579种显著提升至4389种(P蛋白酶与混合酶具有相似的酶切效果，均能鉴定到约3950种蛋白质；将酶切时间由过夜缩短至0.5 h，蛋白质平均鉴定量由4299种提升至4632种(P蛋白质鉴定量。与商业化试剂盒相比，本流程鉴定的蛋白质中约92.3%能被iST试剂盒或Ex极微量试剂盒鉴定，且在亲/疏水性、理论等电点和分子量等理化性质上无明显偏向，显示出良好稳健性。随着样本中细胞数量增加，鉴定的蛋白质种类显著增加(100、1000和10000个细胞样本中，小鼠脾原代细胞分别鉴定到蛋白质525、1650和3210种，小鼠肝原代细胞分别鉴定到蛋白质366、1160和3590种，P蛋白质组鉴定，每个卵泡均可鉴定超过7500种蛋白质。基于该数据，本研究通过主成分分析发现，不同年龄阶段的窦卵泡在蛋白质表达状态上表现出明显差异，证实了年龄是影响卵泡生理状态的关键因素。此外，在衰老小鼠的卵泡中，发现与染色体分离相关的蛋白显著下调(P蛋白质，其中378种正相关，361种负相关。结论本研究为微量样本提供了一种低成本、易操作、高通量、高灵敏度的蛋白质组样本前处理流程；构建了不同年龄阶段小鼠单个窦卵泡的蛋白质组动态变化图谱，为卵泡衰老基础研究提供了高质量的数据资源，为探索卵巢衰老的潜在治疗靶标和促进生殖力提升的药物开发提供了新的研究思路。

关键词：蛋白质组学样本前处理流程卵巢衰老窦卵泡

基于蛋白质沉淀的药物靶点筛选方法的研究进展

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色谱 2024年第7期42卷 613-622页

作者：刘彤秦伟捷杨洪军中国中医科学院医学实验中心中医药防治重大疾病基础研究北京市重点实验室北京100700 医学蛋白质组全国重点实验室国家蛋白质科学中心(北京)北京蛋白质组研究中心军事科学院军事医学研究院北京102206

药物靶点是体内与药物分子结合的生物大分子。因此药物靶点的系统鉴定对于充分认识药物作用机制、疗效以及可能的副作用至关重要;同时全面的靶点识别可以加速药物发现及候选药物筛选的进程。生物质谱具有采集速度快、分辨率和灵敏度高... 详细信息

药物靶点是体内与药物分子结合的生物大分子。因此药物靶点的系统鉴定对于充分认识药物作用机制、疗效以及可能的副作用至关重要;同时全面的靶点识别可以加速药物发现及候选药物筛选的进程。生物质谱具有采集速度快、分辨率和灵敏度高等特点,是蛋白质组深度鉴定和准确定量的关键工具;基于质谱的蛋白质组学技术有助于系统性鉴定与小分子药物结合的蛋白质,阐述蛋白质-药物相互作用,在药物靶点筛选领域大显身手。常用的先进行标记再结合亲和富集的药物靶点表征方法需要对药物分子化学衍生,这既耗时也可能会改变药物的亲和力,同时衍生基团产生的空间效应可能会阻断药物和靶点相互作用,加大了靶点鉴定的难度。因此,无需衍生的药物靶点鉴定方法受到广泛关注。蛋白质受到温度、pH、变性剂以及机械力等条件的影响会发生变性、展开和沉淀。小分子药物与蛋白质结合可能改变蛋白质折叠平衡,稳定靶蛋白的构象,与游离蛋白相比,更能抵抗不同条件诱导的蛋白质沉淀。基于以上原理,联合蛋白质组学和生物质谱技术,目前已经发展了多种基于蛋白质沉淀的药物靶点规模化鉴定方法,包括热蛋白质组分析方法、溶剂诱导蛋白质沉淀方法、机械应力诱导蛋白质沉淀方法、pH依赖性蛋白质沉淀方法等,用于蛋白质组范围内的药物靶点筛选。本综述介绍了该领域近十年报道的药物靶点发现和药物-蛋白质相互作用研究方法,总结了这些方法的特点及其在药物疗效评价、药物发现等方面的发展前景。

关键词：生物质谱药靶鉴定蛋白质沉淀蛋白质组学

肺纤维化微环境中肺泡巨噬细胞的蛋白质组学分析

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生物化学与生物物理进展 2024年

作者：伍霞艳柳迪刘禹辰汲淑慧付斌刘莹唐丽安徽医科大学基础医学院免疫学教研室军事医学研究院生命组学研究所国家蛋白质科学中心(北京)北京蛋白质组研究中心医学蛋白质组全国重点实验室

目的肺泡巨噬细胞（alveolarmacrophages，AMs）能够处理表面活性物质来维持肺泡膨胀开放，并充当防御病原体入侵的第一道免疫防线，对肺部微环境稳态的维持至关重要。已有研究表明，肺纤维化过程中，单核来源的AMs持续释放促炎因子和... 详细信息

目的肺泡巨噬细胞（alveolarmacrophages，AMs）能够处理表面活性物质来维持肺泡膨胀开放，并充当防御病原体入侵的第一道免疫防线，对肺部微环境稳态的维持至关重要。已有研究表明，肺纤维化过程中，单核来源的AMs持续释放促炎因子和趋化因子，招募更多免疫细胞到受损区域，维持并加剧炎症，从而发挥负面作用。目前，大多数研究聚焦于肺纤维化微环境AMs的基因表达水平，而在蛋白质功能和调控方面的报道较少。本研究旨在探讨正常生理条件下与肺纤维化后AMs的差异表达蛋白（differentiallyexpressedproteins，DEPs），以便更全面地理解AMs在肺纤维化发展过程中的作用。方法本研究建立博来霉素诱导肺纤维化小鼠模型，利用流式细胞分选技术收集来自生理盐水对照组和肺纤维化模型的AMs(每个样本2.5×105个细胞)，通过无标记蛋白质组学方法获得蛋白质表达谱。结果通过将生理盐水组与已公开的生理AMs蛋白质组数据比对，发现本研究产出的蛋白质组数据质量较高，能够满足研究需求。综合分析结果显示，与对照组相比，博来霉素组AMs有778种蛋白质表达上调。此外，上调的DEPs中富集通路包括I-κB/NF-κB通路、炎症反应调节通路、吞噬调节通路、TGF-β通路和HIF-1通路，表明肺纤维化微环境中的AMs具有促炎和促纤维化功能。对DEPs的蛋白质-蛋白质相互作用网络分析表明，Tlr2和Pycard之间的相互作用是AMs促炎表型的控制节点，从而导致肺纤维化进展。结论本研究探讨了AMs在肺纤维化微环境中蛋白质表达谱的变化。结果发现，AMs显著上调多条与炎症和纤维化关联的通路蛋白，并提示Tlr2和Pycard的相互作用是AMs表现出高度促炎活性的控制节点。

关键词：蛋白质组学肺泡巨噬细胞博来霉素诱导肺纤维化

谈生命科学等领域原创性基础研究成果的获得与评价

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科技导报 2024年第10期42卷 65-73页

作者：昌增益北京大学生命科学学院北京大学蛋白质科学中心北京大学科学史与科学哲学中心蛋白质研究和植物基因研究国家重点实验室北京100871

通过生命科学领域的多个案例,阐述了基础研究是以认识自然本质并获得全新知识为宗旨、由人类好奇心而非社会需求所驱动;获得和评价原创性科学成果一直以来是科学家个体和科学共同体所关注的重要内容;但是,鉴于科学探究过程的混乱性和非... 详细信息

通过生命科学领域的多个案例,阐述了基础研究是以认识自然本质并获得全新知识为宗旨、由人类好奇心而非社会需求所驱动;获得和评价原创性科学成果一直以来是科学家个体和科学共同体所关注的重要内容;但是,鉴于科学探究过程的混乱性和非线性本质,使获得与评价原创性研究成果皆非易事。特别强调了科学家的跨学科视野和高深理论修养对获得原创成果、辨别可能被忽略的意外发现的重要性;同时,也强调了原创成果需在或短或长的时间内被检验和确认。历史一再证明,任何一项科学发现都不能仅根据其发表的刊物水平而不经批判性评估就简单被定论。伟大的科学发现是具备新颖性且经得起同行评审,被不断批判和反复推敲而最终获得认可。这也是其常产生自处于良好学术氛围中的学者的原因。

关键词：原始创新成果意外发现跨学科视野同行评审