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重组人血白蛋白在食蟹猴体内的免疫原性评价

中国新药杂志 2024年第6期33卷 549-555页

作者：潘东升杨淑涵刘丽于敏王晓霞李芊芊李波周晓冰中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

目的:考察重组人血白蛋白(rHSA)在食蟹猴体内产生的抗药抗体(ADA)特征,并比较rHSA和人血浆来源白蛋白(pHSA)诱导食蟹猴产生ADA特征的差异。方法:单次给药实验共使用24只食蟹猴,设置4组:pHSA组(1 g·kg^(-1))与rHSA低、中、高剂量组(0.3,... 详细信息

目的:考察重组人血白蛋白(rHSA)在食蟹猴体内产生的抗药抗体(ADA)特征,并比较rHSA和人血浆来源白蛋白(pHSA)诱导食蟹猴产生ADA特征的差异。方法:单次给药实验共使用24只食蟹猴,设置4组:pHSA组(1 g·kg^(-1))与rHSA低、中、高剂量组(0.3,1,2 g·kg^(-1)),每组6只动物,共给药1次。重复给药实验使用12只食蟹猴,设置pHSA组与rHSA组,每组6只动物,给药剂量均为1 g·kg^(-1),连续静脉输注给药6 d。实验均在给药前和给药后14,21,28,42,56 d进行ADA检测。结果:2个实验中各组动物均出现ADA阳性反应。单次给药实验中,pHSA组14 d可检测到抗体(阳性率为50%),28 d的ADA阳性率达到峰值(83%),部分动物抗体持续到56 d。rHSA的3个剂量组均在14 d可检测到抗体,28 d时ADA阳性率达到峰值(阳性率最高达100%),随后ADA阳性率开始下降。重复给药实验中,pHSA组和rHSA组均在14 d可检测到抗体(阳性率均为83%)且ADA阳性率达到峰值,至42 d的ADA阳性率开始下降。单次给予等剂量(1 g·kg^(-1))的pHSA和rHSA后,rHSA组ADA阳性率小于pHSA组。重复给予等剂量(1 g·kg^(-1))pHSA和rHSA后,二者的ADA阳性率相同,但rHSA组ADA阳性率降低较快。结论:rHSA与pHSA均可诱导食蟹猴产生体液免疫应答,产生相应抗体,重复给药可诱导更强的免疫反应。

关键词：重组人血白蛋白免疫原性抗药抗体食蟹猴化学发光免疫分析法

马兜铃酸Ⅰ致C57BL/6和C3H/He小鼠急性毒性研究

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药物评价研究 2024年第8期47卷 1827-1837页

作者：霍桂桃秦超王超林志屈哲李双星杨艳伟张頔文海若中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

目的拟通过比较不同品系小鼠对马兜铃酸I(AAI)的耐受性及急性毒性反应,以期为研究AAⅠ提供借鉴和指导。方法采用ig给药方式,单次给予C57BL/6和C3H/He小鼠AAⅠ(5.0、9.3、17.1、31.7、58.6、108.4、200.5 mg·kg^(-1)),每种品系小鼠均设... 详细信息

目的拟通过比较不同品系小鼠对马兜铃酸I(AAI)的耐受性及急性毒性反应,以期为研究AAⅠ提供借鉴和指导。方法采用ig给药方式,单次给予C57BL/6和C3H/He小鼠AAⅠ(5.0、9.3、17.1、31.7、58.6、108.4、200.5 mg·kg^(-1)),每种品系小鼠均设置1个溶媒对照组,并于给药后进行一般症状观察及体质量测定。试验结束进行剖检、脏器称质量、血清生化指标检测及病理学检查。结果单次给予一定剂量AAⅠ可引起2种品系小鼠出现体质量下降、消瘦、弓背及活动减少,甚至死亡,并且C57BL/6小鼠出现上述改变的AAⅠ剂量低于C3H/He小鼠。C57BL/6小鼠的AAⅠ半数致死量(LD50)为38.07 mg·kg^(-1),C3H/He小鼠的AAⅠLD50为59.92 mg·kg^(-1)。C57BL/6小鼠AAⅠ最大耐受剂量(MTD)为17.1 mg·kg^(-1),C3H/He小鼠的AAⅠMTD为31.7 mg·kg^(-1)。给予一定剂量的AAI后,C57BL/6小鼠各项血清生化指标未见改变,而C3H/He小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐(CRE)水平升高。AAI可引起C57BL/6、C3H/He小鼠多个脏器出现急性损伤,如胸腺、脾脏、肾脏、肝脏及前胃,并且引起C3H/He小鼠上述组织器官出现组织病理学改变的AAⅠ剂量均低于C57BL/6小鼠。结论通过对不同剂量AAⅠ所引起C57BL/6和C3H/He小鼠整体毒性、血清生化指标、动物死亡原因以及组织病理学改变分析,认为C3H/He小鼠对AAⅠ的急性毒性比C57BL/6小鼠更加敏感。既验证了AAⅠ致C57BL/6和C3H/He小鼠的急性毒性特点和作用的靶器官,也为研究不同品系小鼠对AAⅠ急性毒性的敏感性和耐受性提供了数据支持。

关键词：马兜铃酸I C57BL/6小鼠 C3H/He小鼠急性毒性肾毒性

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杆菌肽在兽医临床的研究进展

中国兽医杂志 2024年第2期60卷 83-88页

作者：王育丹霍美霞刘海燕黄玲利华中农业大学动物医学院国家兽药残留基准实验室湖北武汉430070 国家兽药安全评价实验室湖北武汉430070 农业农村部兽药残留检测重点实验室湖北武汉430070

杆菌肽是一种多肽类抗菌药物,主要成分为杆菌肽A和杆菌肽B,抗菌谱与青霉素相似,主要作用于革兰阳性菌,梭菌对其尤为敏感,该药物在动物体口服几乎不吸收,大部分随粪便排出,毒性低,无残留,具有较高的安全性。近年来,许多研究已经表明,亚... 详细信息

杆菌肽是一种多肽类抗菌药物,主要成分为杆菌肽A和杆菌肽B,抗菌谱与青霉素相似,主要作用于革兰阳性菌,梭菌对其尤为敏感,该药物在动物体口服几乎不吸收,大部分随粪便排出,毒性低,无残留,具有较高的安全性。近年来,许多研究已经表明,亚甲基水杨酸杆菌肽(BMD)可以用于治疗鸡、兔的坏死性肠炎和猪痢疾,美国和欧盟也推荐将该药物用于治疗猪痢疾,其有望从主要发挥促生长作用转为治疗作用。本文主要从杆菌肽的理化性质、作用机制和特点、安全性、残留检测方法和消除特征等几个方面介绍了杆菌肽,并总结了杆菌肽目前在兽医临床上被禁止用作饲料添加剂之后的研究和应用进展,为杆菌肽未来在兽医临床上的应用提供了理论依据。

关键词：杆菌肽作用机制和特点安全性残留检测临床应用

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细胞因子释放综合征的体外试验探索性研究

中国药物警戒 2024年第6期21卷 625-631页

作者：傅盈双李双星姜华屈哲霍桂桃杨艳伟张頔黄瑛李波林志国家药物安全评价监测中心药物非临床安全性评价研究北京市重点实验室中国食品药品检定研究院安全评价研究所北京100176

目的建立细胞因子释放综合征(CRS)的体外评价方法,对试验体系细胞密度、阳性药种类及浓度进行探索。方法分别用CD3抗体(OKT3)(0.1~5μg)、OKT3(0.1~1μg)+CD28抗体(anti-CD28)(1、2μg·mL^(-1))、佛波酯(PMA)(10~100 ng·mL^(-1))、PMA(10~100 ng·mL^(-1))+离子霉素(ION)(1、5μg·mL^(-1))刺激外周血单个核细胞(PBMC)48 h,用CCK-8法检测细胞增殖情况来筛选PBMC的最佳密度及药物的最佳浓度。实验分为7组:对照组、OKT30.1μg+anti-CD281μg·mL^(-1)组、OKT30.5μg+anti-CD281μg·mL^(-1)组、OKT31μg+anti-CD281μg·mL^(-1)组、PMA 10 ng·mL^(-1)+ION 1μg·mL^(-1)组、PMA 25 ng·mL^(-1)+ION 1μg·mL^(-1)组、PMA 50 ng·mL^(-1)+ION 1μg·mL^(-1)组,分别与PBMC细胞暴露48 h,收集细胞上清,通过酶联免疫吸附试验(ELISA)检测药物作用下PBMC释放细胞因子白介素-6(IL-6)、干扰素γ(IFN-γ)情况。结果与对照组相比,OKT3和PMA均引起中密度、高密度PBMC显著增殖,各剂量OKT3和PMA均引起细胞增殖。与阳性药单独使用相比,药物联合使用产生更强的细胞活化效应。与对照组相比,在OKT3(0.1~1μg)+anti-CD28(1μg·mL^(-1))作用下,PBMC释放IL-6、IFN-γ显著增加;在PMA(10~50 ng·mL^(-1))+ION(1μg·mL^(-1))作用下,PBMC分泌IFN-γ与对照组相比显著增加,在PMA(25~50 ng·mL^(-1))+ION(1μg·mL^(-1))作用下,PBMC分泌IL-6与对照组相比显著增加。结论确定了PBMC体外CRS风险评价方法的细胞密度、阳性药物种类及浓度、药物联合使用浓度。

关键词：细胞因子释放综合征 CD3单克隆抗体 CD28抗体佛波酯离子霉素外周血单个核细胞细胞密度

基于网络药理学和实验验证研究丹参饮治疗心衰的作用机制

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中国药理学通报 2024年第9期40卷 1773-1780页

作者：王晶李莉刘冰周昆于英莉天津中医药大学药物安全评价中心天津301617 省部共建组分中药国家重点实验室天津301617

目的用网络药理学方法及体外实验验证,研究丹参饮(Danshenyin,DSY)治疗心衰的药理作用并探讨治疗机制。方法使用中药系统药理学分析平台(TCMSP),UniProt等数据库筛选丹参饮的有效成分及作用靶点,以“heart failure”为关键词检索Gene Ca... 详细信息

目的用网络药理学方法及体外实验验证,研究丹参饮(Danshenyin,DSY)治疗心衰的药理作用并探讨治疗机制。方法使用中药系统药理学分析平台(TCMSP),UniProt等数据库筛选丹参饮的有效成分及作用靶点,以“heart failure”为关键词检索Gene Cards等数据库得到疾病靶点,二者交集得到核心靶点。用STRING数据库构建核心靶点蛋白质-蛋白质相互作用网络,利用DAVID数据库进行生物功能和信号通路富集分析。构建“药材-成分-靶点-疾病”网络,将活性成分与靶点分子对接验证。手术结扎小鼠心脏冠状动脉左前降支建立心衰模型,丹参饮干预,超声检测、蛋白免疫印记对预测结果进行实验验证。结果网络药理学分析显示,丹参饮通过丹参醛、丹参酮ⅡA、miltiononeⅡ等成分发挥对心衰的治疗作用,其作用机制可能与参与MAPK信号级联的生物调控过程以及调控MAPK等信号通路相关;动物实验对这一发现进行了初步验证:实验发现丹参饮治疗后小鼠左心室心功能、流出道血流等超声指标得到改善;心肌组织中MAPK信号通路蛋白ERK、JNK、p38磷酸化水平降低(P<0.05)。结论丹参饮能够保护心肌,影响MAPK通路从而发挥对慢性心衰的治疗作用。

关键词：丹参饮心力衰竭网络药理学超声作用机制分子对接

嵌合抗原受体-T细胞治疗产品临床前评价模型研究进展

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药物评价研究 2024年第8期47卷 1669-1677页

作者：李双星霍桂桃屈哲杨艳伟张頔林志中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

癌症的治疗一直被视为医学上最大的挑战,近年来,随着多种嵌合抗原受体-T细胞(CAR-T)治疗产品的获批上市,为攻克癌症带来了新的希望。然而,在临床应用中,CAR-T细胞治疗产品均存在一定的不良反应,这提示CAR-T细胞治疗产品的临床前评价模... 详细信息

癌症的治疗一直被视为医学上最大的挑战,近年来,随着多种嵌合抗原受体-T细胞(CAR-T)治疗产品的获批上市,为攻克癌症带来了新的希望。然而,在临床应用中,CAR-T细胞治疗产品均存在一定的不良反应,这提示CAR-T细胞治疗产品的临床前评价模型十分重要。目前,CAR-T细胞治疗产品的临床前评价模型主要包括体内评价模型和体外评价模型,其中体内评价模型包括同源移植小鼠模型、基因工程小鼠模型、人源化小鼠模型、人源肿瘤异体移植模型及非人灵长类动物模型;体外评价模型包括肿瘤类器官模型、器官芯片模型与人工智能预测模型。对各种评价模型的进展及优缺点进行综述,以期为CAR-T细胞治疗产品的临床前评价提供参考。

关键词：嵌合抗原受体T细胞临床前评价体内评价模型体外评价模型癌症

J55钢在模拟CO_(2)注入井环空环境中的关键性腐蚀因素

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材料研究学报 2024年第4期38卷 308-320页

作者：崔怀云刘智勇卢琳北京科技大学新材料技术研究院北京100083 国家市场监管重点实验室(钢制管子及管件安全评价) 石家庄050000 海洋装备用金属材料及其应用国家重点实验室鞍山114000

基于实际CO_(2)驱注井环空环境计算环空参数、测试电化学和进行相关性分析,研究了环境总压、CO_(2)分压、pH值以及温度对J55钢腐蚀电化学行为的影响。结果表明,CO_(2)分压和温度是影响J55钢腐蚀速度的关键因素。CO_(2)分压与电荷转移电... 详细信息

基于实际CO_(2)驱注井环空环境计算环空参数、测试电化学和进行相关性分析,研究了环境总压、CO_(2)分压、pH值以及温度对J55钢腐蚀电化学行为的影响。结果表明,CO_(2)分压和温度是影响J55钢腐蚀速度的关键因素。CO_(2)分压与电荷转移电阻(Rct)显著相关,Spearman相关系数为-0.623;CO_(2)分压的升高使溶液的pH值降低从而促进析氢反应,使腐蚀速率提高。温度与Rct的相关行显著,Spearman相关系数为-0.692;温度的降低抑制材料的电化学反应活性且阻碍腐蚀产物膜的形成,减缓了J55钢的腐蚀。溶液初始pH值的降低能促进J55钢的腐蚀,但是温度和CO_(2)分压的影响可将其覆盖。

关键词：材料失效与保护 CO_(2)腐蚀电化学 J55 钢环空环境

临床前毒理学研究中恒河猴眼球一致性制片方法的建立

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药物评价研究 2024年第9期47卷 2026-2031页

作者：杨艳伟林志屈哲张頔李双星陈旭林高苏涛张勇柳风丽耿兴超霍桂桃中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

目的建立临床前毒理学研究中能充分涵盖正常恒河猴眼球解剖组织学结构和恒河猴眼球实施异种角膜内皮植片移植后包含角膜及异种角膜内皮植片的一致性组织制片方法。方法成年恒河猴10只为对照组,10只为模型组,模型组右眼实施异种角膜内皮... 详细信息

目的建立临床前毒理学研究中能充分涵盖正常恒河猴眼球解剖组织学结构和恒河猴眼球实施异种角膜内皮植片移植后包含角膜及异种角膜内皮植片的一致性组织制片方法。方法成年恒河猴10只为对照组,10只为模型组,模型组右眼实施异种角膜内皮植片移植手术。动物剖检时,摘取眼球,采用Davidson's液固定。左侧正常眼球:在平行于颞侧睫状后长动脉及视神经上方1 mm处,使用取材刀片沿视神经、黄斑(中心凹)与角膜作一切面,切片经常规脱水、包埋、切片、染色后进行镜检。右侧眼球:从睫状体后方切取角膜及虹膜,摘除晶状体,然后使角膜面向上,间隔2.5 mm切取角膜及虹膜,将切取的组织以切面向下按顺序放入分格包埋盒中,剩余眼球组织再切3个横切面并放入包埋盒,然后组织经脱水、包埋、切片和HE染色及Masson染色,最后对正常眼球、角膜及异种角膜内皮植片的解剖及组织学结构特点进行确认。结果所制备的正常眼球切片可清晰显示眼球所有组织结构,染色鲜艳,眼球形态真实。实施异种角膜内皮植片移植后,眼球角膜及异种角膜内皮植片结构清晰,且能良好地展示异种角膜内皮植片与角膜的贴合状态。所制备的组织切片表面平整,未见人工假象。结论通过自主建立的制片方法,可获得包含所有眼球组织结构特征的正常眼球切片,以及包含完整角膜、异种角膜内皮植片及眼球其他组织的良好切片。所建立的眼球制片方法简单易行,并且一致性较高,可用于临床前毒理学研究中眼部用药及实施异种角膜内皮植片移植后眼部的病理学评价。

关键词：恒河猴眼球一致性制片异种角膜内皮植片角膜临床前毒理学

基于高阶应变梯度塑性理论的受限薄层剪切问题研究

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力学学报 2024年第2期56卷 399-408页

作者：华奋飞罗彤雷剑刘大彪华中科技大学航空航天学院武汉430074 湖北省工程结构分析与安全评价重点实验室武汉430074

针对受限金属薄层在剪切塑性变形时出现明显尺度效应这一问题,现有理论分析多采用纯剪切假设和传统钝化边界条件,其理论预测与实验结果不符.文章采用黏弹塑性本构模型,对Gudmundson高阶应变梯度塑性理论进行了有限元实现,深入研究了金... 详细信息

针对受限金属薄层在剪切塑性变形时出现明显尺度效应这一问题,现有理论分析多采用纯剪切假设和传统钝化边界条件,其理论预测与实验结果不符.文章采用黏弹塑性本构模型,对Gudmundson高阶应变梯度塑性理论进行了有限元实现,深入研究了金属薄层受限剪切的塑性变形机理.考虑因界面倾斜引起的附加压应力,采用自定义平面单元对材料的压缩-剪切组合变形进行了有限元模拟.根据表面解锁的物理机制,引入“软-硬”中间态的边界条件.结果表明,在压缩-剪切组合变形条件下,受限薄层的剪切流动应力明显低于纯剪切条件下的流动应力,而压应力的存在降低了剪切屈服强度.利用周期性钝化边界条件,能够定量描述界面处几何必需位错饱和引起的边界条件变化,理论预测与实验结果吻合.相关研究揭示了加载方式和高阶边界条件在受限薄层剪切尺度效应问题中的重要作用.

关键词：应变梯度塑性剪切变形尺度效应钝化效应高阶边界条件