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冷冻电子显微镜研究RNA结构的进展

中国科学：生命科学 2024年第8期54卷 1424-1438页

作者：潘志凌贾新宇苏昭铭四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室成都610041

关键词： RNA三维结构冷冻电镜单颗粒重构 RNA动态构象变化 RNA结构设计靶向RNA分子

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可切除非小细胞肺癌新辅助免疫治疗研究进展

中国肺癌杂志 2024年第2期27卷 138-146页

作者：齐畅田攀文李为民四川大学华西医院呼吸与危重症医学科呼吸和共病全国重点实验室精准医学四川省重点实验室成都610041 四川大学华西医院呼吸健康研究所疾病分子网络前沿科学中心呼吸和共病研究院四川大学华西医院中国医学科学院创新单元四川大学华西医院肺癌中心

近年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)对晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者预后的改善已成为共识,越来越多的临床研究也逐渐证明了免疫治疗对于可切除NSCLC患者的重要价值。然而,目前关... 详细信息

近年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)对晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者预后的改善已成为共识,越来越多的临床研究也逐渐证明了免疫治疗对于可切除NSCLC患者的重要价值。然而,目前关于新辅助治疗背景下免疫联合策略的探索、治疗相关副作用、预后生物标志物等问题仍存在争议。本文综述了可切除NSCLC患者新辅助免疫治疗的最新进展,引发了新的思考,并讨论了其在临床应用中的优势及挑战。

关键词：肺肿瘤新辅助治疗免疫检查点抑制剂围手术期可切除非小细胞肺癌

中国经内镜消化系统常见恶性肿瘤组织取样及类器官培养专家共识(2024,成都)

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中华消化内镜杂志 2024年第5期41卷 337-350页

作者：中华医学会消化病学分会医工交叉协作组胡兵张宇航叶连松袁湘蕾杨佳晨周诺亚刘岑芹不详四川大学华西医院消化科成都610041

消化系统恶性肿瘤是全球主要的癌症病种,其发病率和死亡率均居前列。部分进展期肿瘤需要接受化学治疗、放射治疗、靶向药物治疗或者免疫治疗。肿瘤对治疗的敏感性是决定患者临床结局的关键因素。肿瘤类器官可较好保留原始肿瘤的遗传学... 详细信息

消化系统恶性肿瘤是全球主要的癌症病种,其发病率和死亡率均居前列。部分进展期肿瘤需要接受化学治疗、放射治疗、靶向药物治疗或者免疫治疗。肿瘤对治疗的敏感性是决定患者临床结局的关键因素。肿瘤类器官可较好保留原始肿瘤的遗传学特征与生物学行为,可用于评价治疗敏感性。消化内镜对消化系统肿瘤取样具有独特的优势,但目前国内尚无关于经内镜消化系统恶性肿瘤组织取样及后续相关类器官培养的共识。2024年,中华医学会消化病学分会医工交叉协作组组织全国领域内权威专家讨论,结合国内外循证与生物实验证据,形成了内镜取样与类器官培养专家共识,以期规范各医疗机构与类器官培养平台操作。本共识包括内镜取样适应证与伦理、内镜取样、样本存储与运输和类器官培养等4个部分,共15条陈述。

关键词：消化系统肿瘤类器官活组织检查培养共识

主动靶向肾脏作用纳米颗粒在非肿瘤性肾脏疾病中的研发现状

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中国组织工程研究 2024年第22期28卷 3603-3608页

作者：刘畅李林华付平四川大学华西医院肾脏内科四川省成都市610041

背景:目前治疗肾脏疾病的药物种类较少,部分系统使用药物存在全身不良反应较大、在体内循环被迅速降解等问题。目前具有主动靶向作用的纳米颗粒相关研究成为药物递送领域的热点,与纳米颗粒主动靶向相关的病理基础探索也在不断深入。目的... 详细信息

背景:目前治疗肾脏疾病的药物种类较少,部分系统使用药物存在全身不良反应较大、在体内循环被迅速降解等问题。目前具有主动靶向作用的纳米颗粒相关研究成为药物递送领域的热点,与纳米颗粒主动靶向相关的病理基础探索也在不断深入。目的:归纳总结目前常见肾脏疾病中已有研究的主动靶向策略。方法:第一作者及第二作者检索中国知网、万方数据库和维普数据库、PubMed数据库,以“Nanoparticles,active targeting,target,kidney,kidney disease”为英文检索词,以“纳米颗粒,纳米粒子,靶向,主动靶向,肾脏疾病,肾脏”为中文检索词,检索2023-07-02前发表的所有相关文献,并对文献进行了筛选、归纳、总结,最后纳入62篇文献进行综述。结果与结论:具有主动靶向作用的纳米粒子在多种常见肾脏疾病中已有研究。主动靶向作用的机制主要是配体受体结合,通过在纳米粒子上修饰配体将其特异性导向肾脏内细胞上的受体,实现主动靶向。在不同肾脏病理条件下,肾脏特定部位的病理变化可能成为主动靶向实现的关键突破点。虽然具有肾靶向作用的纳米颗粒在非肿瘤性肾脏疾病中已有初步研究,但所有研究均处于动物体内实验阶段,距离将这些研究成果应用于医疗工作还要走很远的道路。

关键词：纳米粒子主动靶向药物递送系统纳米医学肾脏疾病特异性

靶向热休克蛋白90的双功能小分子抑制剂的抗肿瘤研究进展

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药学学报 2024年第1期59卷 1-16页

作者：朱红萍谢欣覃蕊黄维刘燕青彭成何谷韩波西南特色中药资源国家重点实验室成都中医药大学药学院四川成都611137 四川大学华西医院四川成都610041

热休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp90)家族是一组高度保守的分子,在维持细胞稳态中发挥重要作用。Hsp90及其共同伴侣可调控多种途径和细胞功能,如细胞生长、细胞周期控制和细胞凋亡等。Hsp90与肿瘤等疾病的发生发展密切相关,是癌... 详细信息

热休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp90)家族是一组高度保守的分子,在维持细胞稳态中发挥重要作用。Hsp90及其共同伴侣可调控多种途径和细胞功能,如细胞生长、细胞周期控制和细胞凋亡等。Hsp90与肿瘤等疾病的发生发展密切相关,是癌症治疗的一个有吸引力的靶点。抑制Hsp90表达可同时影响多种致癌途径。Hsp90小分子抑制剂由于其低疗效、毒性或耐药性等问题,大多数抑制剂都处于临床试验阶段,但其与组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂、微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶II(topoisomerase II,Topo II)抑制剂等联合使用时,具有明显的协同抗肿瘤作用。针对这一问题,设计Hsp90双靶点抑制剂以提高疗效和降低耐药性是一种有效的肿瘤治疗策略。本文简要介绍了Hsp90的结构域及其生物学功能,并讨论了Hsp90双重抑制剂的设计、发现和构效关系,旨在从药物化学的角度为新型Hsp90双重抑制剂的发现和临床药物研究提供参考。

关键词：热休克蛋白90 结构域生物学功能双重抑制剂抗肿瘤活性

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抑制肺鳞癌靶点HMGCS1促进细胞铁死亡

中国肺癌杂志 2024年第5期27卷 330-336页

作者：倪银芸杨瑛张立四川大学华西医院疾病分子网络前沿科学中心呼吸健康研究所成都610000

背景与目的靶向治疗在肺鳞癌中的效果不理想,而免疫治疗较低的应答率阻碍了其在肺鳞癌中的应用,因此,探索肺鳞癌治疗的新策略十分迫切。铁死亡在抑制肿瘤方面发挥了重要作用,本研究旨在探究靶向3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶1(3-hydroxy... 详细信息

背景与目的靶向治疗在肺鳞癌中的效果不理想,而免疫治疗较低的应答率阻碍了其在肺鳞癌中的应用,因此,探索肺鳞癌治疗的新策略十分迫切。铁死亡在抑制肿瘤方面发挥了重要作用,本研究旨在探究靶向3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶1(3-hydroxy-3-methylglutaryl-Co A synthase 1,HMGCS1)对肺鳞癌细胞铁死亡的调控和作用机制,为肺鳞癌治疗提供新的研究思路和方向。方法通过肿瘤基因组图谱(e Cancer Genome Atlas,TCGA)和临床蛋白质组肿瘤分析联盟(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium,CPTAC)在线蛋白数据库分析HMGCS1在肺鳞癌中的表达情况;通过Kaplan-Meier Plotter在线生存数据库分析HMGCS1与肺癌生存时间的关系;通过免疫组化验证HMGCS1在肺鳞癌组织的表达水平;在肺鳞癌细胞系SKMES细胞通过小干扰RNA(small interfering RNA,si RNA)干扰HMGCS1表达后,通过CCK8和Transwell检测细胞活性和细胞迁移能力;通过流式细胞术检测干扰HMGCS1后或用HMGCS1抑制剂hymeglusin处理后细胞凋亡水平;通过流式和高内涵共聚焦荧光成像系统分别检测抑制HMGCS1后SKMES细胞中Fe~(2+)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)和脂质过氧化水平;通过Western blot检测抑制HMGCS1后铁死亡通路标志蛋白ACSL4、GPX4和SLC7A11表达。结果HMGCS1 m RNA和蛋白水平在肺鳞癌均显著高表达;si RNA干扰HMGCS1表达抑制了肺鳞癌细胞增殖活性和迁移能力,但对细胞凋亡没有显著影响。干扰HMGCS1后或用HMGCS1抑制剂hymeglusin处理后显著促进了SKMES细胞内Fe~(2+)、ROS和脂质过氧化水平,促进肺鳞癌细胞铁死亡;Western blot检测显示抑制HMGCS1显著促进了ACSL4的表达。结论抑制肺鳞癌靶点HMGCS1可促进肺癌细胞铁死亡,为肺鳞癌筛选新的治疗靶点提供了研究基础。

关键词：肺肿瘤 HMGCS1 铁死亡 Hymeglusin

循环组蛋白诱导内皮功能障碍致脓毒症急性呼吸窘迫综合征的机制研究

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四川大学学报（医学版） 2024年第4期55卷 902-910页

作者：杨汀航李育霈苏白海四川大学华西医院肾脏内科/肾脏病研究所成都610041

目的揭示组蛋白引起内皮功能障碍致脓毒症急性呼吸窘迫综合征的机制,为靶向组蛋白治疗脓毒症急性呼吸窘迫综合征提供实验依据。方法体外实验首先采用梯度浓度组蛋白刺激人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells, HUV... 详细信息

目的揭示组蛋白引起内皮功能障碍致脓毒症急性呼吸窘迫综合征的机制,为靶向组蛋白治疗脓毒症急性呼吸窘迫综合征提供实验依据。方法体外实验首先采用梯度浓度组蛋白刺激人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVEC),探索体外最佳刺激浓度。进而采用组蛋白刺激HUVEC 24 h进行造模,将细胞分为:(1)空白对照组、(2)空白对照+瑞沙托维(Toll样受体4抑制剂)干预组、(3)组蛋白刺激组、(4)组蛋白+瑞沙托维干预组。使用流式细胞术测定HUVEC凋亡情况,Western blot法测定内皮细胞VE-cadherin表达情况,共聚焦荧光显微镜拍摄评估内皮细胞间黏着连接的完整性。体内实验采用6~8周22~25 g雄性C57BL/6小鼠,分别通过盲肠结扎穿孔及尾静脉注射50 mg/kg组蛋白构造脓毒症模型。实验动物分为:(1)空白对照、(2)空白对照+瑞沙托维干预组、(3)盲肠结扎穿孔模型组、(4)盲肠结扎穿孔+瑞沙托维干预组、(5)组蛋白模型组、(6)组蛋白+瑞沙托维干预组。24 h后,采用ELISA法检测各组小鼠血清中白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)质量浓度;使用Western blot法检测肺脏组织VE-cadherin表达情况;HE染色观察各组小鼠肺脏组织病理变化。在小鼠处死前30 min,于尾静脉注射伊文思蓝。处死小鼠后,取肺脏组织评估各组小鼠每单位质量肺脏中伊文思蓝染料浓度,计算肺脏内皮漏出率,评估肺脏内皮屏障完整性。结果体外实验结果提示,与对照组相比,组蛋白刺激下HUVEC凋亡增加(P实验中,瑞沙托维可有效缓解盲肠结扎穿孔及组蛋白诱导的脓毒症小鼠血清中IL-6及TNF-α质量浓度增高,减轻小鼠肺脏组织VE-cadherin表达的下调(P<0.05),降低小鼠肺脏血管内皮通透性,改善小鼠肺脏组织病理损伤。结论组蛋白通过与Toll样受体4结合导致血管内皮细胞表面VE-cadherin表达下降,破坏细胞间黏着连接完整性,引起肺脏组织病理损伤;使用Toll样受体4抑制剂可阻断组蛋白诱导的脓毒症急性呼吸窘迫综合征。

关键词：脓毒症急性呼吸窘迫综合征内皮功能障碍循环组蛋白 Toll样受体4

RNA三维结构的测定:基于冷冻电子显微镜技术的新视角

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中国科学：生命科学 2024年第4期54卷 637-650页

作者：李珊珊安林凤苏昭铭张凯铭中国科学技术大学生命科学与医学部合肥230027 四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室成都610044

RNA在人类生物学和疾病功能障碍中发挥重要作用.对于绝大多数RNA分子而言,复杂的高级结构是其发挥功能的先决条件.了解RNA的三维结构对于研究非编码RNA功能、致病机理以及开发靶向药物至关重要.然而,由于RNA的固有灵活性,实验测定其三... 详细信息

RNA在人类生物学和疾病功能障碍中发挥重要作用.对于绝大多数RNA分子而言,复杂的高级结构是其发挥功能的先决条件.了解RNA的三维结构对于研究非编码RNA功能、致病机理以及开发靶向药物至关重要.然而,由于RNA的固有灵活性,实验测定其三维结构的难度较大.冷冻电子显微镜技术(冷冻电镜,cryo-EM)得益于探测器技术和软件算法的快速发展,且不受核磁共振对小分子量及X射线晶体学对结晶的要求所制约,近年来在其他结构分析方法中脱颖而出.本文概述近年来以冷冻电子显微镜技术为核心联用其他技术(如核磁共振、晶体学和理论建模等)解析RNA三维结构的研究进展,以促进RNA结构研究和RNA靶向药物设计的发展.

关键词：非编码RNA 冷冻电镜 RNA靶向药物 RNA三维结构药物设计

槲皮素通过雌激素受体下调长非编码RNA MALAT-1并发挥抗乳腺癌的作用机制

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中国药理学通报 2024年第3期40卷 499-505页

作者：赵梓亦熊小明谢雨鹏张义文张翠薇成都中医药大学附属医院中医药调节代谢性疾病四川省重点实验室四川成都610000 西南医科大学附属医院病理科四川泸州646000 重大疾病精准病理诊断泸州市重点实验室四川泸州646000 西南医科大学临床医学院四川泸州646000 四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室四川成都610041

目的探索槲皮素抑制乳腺癌细胞恶性生物学行为的分子机制。方法以乳腺癌细胞系MCF-7和MB231作为研究对象,用慢病毒LV-ERα、LV-MALAT-1转染乳腺癌MB231细胞和MCF7细胞,RT-qPCR检测MALAT-1表达,Western blot检测肿瘤细胞中ERα蛋白表达,C... 详细信息

目的探索槲皮素抑制乳腺癌细胞恶性生物学行为的分子机制。方法以乳腺癌细胞系MCF-7和MB231作为研究对象,用慢病毒LV-ERα、LV-MALAT-1转染乳腺癌MB231细胞和MCF7细胞,RT-qPCR检测MALAT-1表达,Western blot检测肿瘤细胞中ERα蛋白表达,CCK-8细胞实验、平板克隆形成实验检测细胞增殖能力,PI染色法检测细胞周期,通过mRFP-GFP-LC3荧光双标腺病毒转染检测自噬水平,观察槲皮素和雌二醇对乳腺癌细胞增殖能力的影响。结果17β-雌二醇(E2)可以促进乳腺癌细胞MCF-7的增殖,而5μmol·L^(-1)槲皮素可以明显逆转E2对增殖的促进作用(P<0.05)。槲皮素对不表达雌激素受体α(estrogen receptor-α,ERα)的乳腺癌细胞MB231不表现抑制作用;而过表达ERα后,槲皮素则抑制了E2对MB231-ERα的促进作用。同时槲皮素可以抑制E2激活的MALAT-1表达;并且其抑制作用被过表达MALAT-1所逆转,包括细胞增殖,细胞周期进展以及克隆形成能力。结论槲皮素依赖于ERα的表达对乳腺癌的增殖等恶性行为起抑制作用,并且很可能是通过抑制MALAT-1的表达来发挥作用。

关键词：乳腺癌槲皮素 17β-雌二醇雌激素受体 MALAT-1 细胞增殖