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肝癌外泌体在肿瘤微环境细胞间通讯中的作用

四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 6-12页

作者：冯唐杨欣蕊王琦为刘肖珩四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最致命的癌症之一。由于HCC发病隐匿、进展迅速且缺乏有效的治疗方法,预后极差,其5年平均生存率低于10%。肿瘤微环境是HCC发生发展所处的内环境,可调节HCC的起源、发展、侵袭和转移。... 详细信息

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最致命的癌症之一。由于HCC发病隐匿、进展迅速且缺乏有效的治疗方法,预后极差,其5年平均生存率低于10%。肿瘤微环境是HCC发生发展所处的内环境,可调节HCC的起源、发展、侵袭和转移。肝癌细胞在癌症进展过程中可以通过释放含有特异信号的外泌体调控肿瘤微环境中的肿瘤细胞、癌相关成纤维细胞、癌相关免疫细胞等不同细胞的生物学行为,进而促进癌症进展。然而,外泌体在这些过程中对具体细胞调控的确切分子机制和作用仍不清楚。本综述首先介绍了HCC微环境的组成和肿瘤微环境中外泌体的来源和特征以及力学因素对外泌体的影响。其次,本综述重点讨论了HCC外泌体对微环境中不同类型细胞的作用。我们看到,在包括肝癌在内的临床癌症治疗中使用外泌体作为载体仍然有许多必须克服的困难。首先,外泌体的同质性很难得到保证。其次,外泌体主要通过皮下注射给药,虽然这种方法简单易行,但吸收效率并不理想。第三,外泌体提取方法有限且效率低,因此难以大量制备外泌体。特别是对于外泌体介导的肿瘤免疫治疗,确保使用的外泌体数量足以引发有效的肿瘤免疫反应非常重要。随着鉴定、分离和纯化技术的改进,外泌体有望成功运用于早期HCC的临床诊断和肝癌的临床治疗中。

关键词：外泌体肿瘤微环境肝细胞肝癌细胞间通讯综述

细胞外基质硬度通过AMPK调控干细胞线粒体的形态异质性

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 47-52页

作者：段沛言刘艺林心怡任洁何佳刘肖珩谢静四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

目的探讨人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells,hMSCs)中线粒体形态对细胞外基质硬度的力学响应以及腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)对线粒体力学响应的调控作用。方法首先,通过改变丙烯酰和甲叉双丙烯... 详细信息

目的探讨人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells,hMSCs)中线粒体形态对细胞外基质硬度的力学响应以及腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)对线粒体力学响应的调控作用。方法首先,通过改变丙烯酰和甲叉双丙烯酰胺的单体浓度,制备杨氏模量为1 kPa(软)和20 kPa(硬)两种硬度的聚丙烯酰胺水凝胶;随后,将hMSCs培养在不同硬度水凝胶上,通过激光共聚焦显微镜和Western blot检测线粒体的形态变化和线粒体稳态相关蛋白AMPK的激活情况;最后,分别利用AMPK激活剂A-769662和抑制剂Compound C改变软硬基底上细胞AMPK的激活,观察线粒体的形态变化。结果hMSCs中线粒体的形态随水凝胶硬度变化呈现异质性,在1 kPa软基质上,线粒体融合,有74%的线粒体呈现出致密的长纤维网络状结构,而在20 kPa硬基质上高达63.3%线粒体为疏松的短片段化或者点状形貌。Western blot结果显示,硬基质上p-AMPK/AMPK的比例是软基质上的1.6倍,免疫荧光染色结果显示在硬的基质p-AMPK的表达升高,并且呈现出核定位,证明随着细胞外基质硬度的提高,细胞内AMPK的激活程度也不断上升。当在软基质上添加AMPK激活剂A-769662后,线粒体形态由纤维网络状向片段化转变,纤维化程度由74%下降到9.5%,同时AMPK抑制剂Compound C可以促进硬基质上线粒体融合,降低点状线粒体占比。结论细胞外基质硬度通过AMPK的激活调控hMSCs中线粒体的形态。硬基质会促进AMPK激活,导致线粒体分裂,形成大量片段化的短线粒体。这种基质硬度对线粒体形态的影响可以通过改变AMPK的磷酸化水平进行逆转。

关键词：细胞外基质硬度干细胞 AMPK激活线粒体形态分裂和融合

流体剪切力调控血脑屏障的力学生物学机制研究

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 74-80页

作者：杜聆语许博闻程琳岳红燕张怀奕沈阳四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

目的血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)主要由脑微血管内皮细胞组成。本研究以大鼠脑微血管内皮细胞(rat brain microvascular endothelial cells,rBMECs)为模式细胞,探索正常生理、缺血低灌注和术后高灌注条件下的流体剪切力(flow she... 详细信息

目的血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)主要由脑微血管内皮细胞组成。本研究以大鼠脑微血管内皮细胞(rat brain microvascular endothelial cells,rBMECs)为模式细胞,探索正常生理、缺血低灌注和术后高灌注条件下的流体剪切力(flow shear force,FSF)对BBB结构功能的保护、损伤和破坏的力学生物学机制。方法以1×10^(5)细胞/cm^(2)的密度接种rBMECs培养48 h,对rBMECs分别施加0.5、2和20 dyn/cm2的FSF,模拟脑血管狭窄的低灌注、正常生理和搭桥术后高剪切力作用下BBB结构的受力情况;同时设置静态培养组rBMECs作为对照(不施加力)。光学显微镜、扫描电子显微镜(SEM)以及激光共聚焦显微镜(LSCM)观察细胞形态和骨架的变化。透射电子显微镜(TEM)观察细胞紧密连接,免疫荧光染色检测紧密连接相关蛋白(claudin-5、occludin、ZO-1)、黏着连接相关蛋白(VE-cadherin、PECAM-1)分布的变化。Western blot检测不同强度FSF下紧密连接相关蛋白(claudin-5、ZO-1、JAM4),黏着连接相关蛋白(VE-cadherin)和Rho GTPases信号关键蛋白(Rac1、Cdc42、RhoA)的表达。结果镜下观察发现:静态培养和低剪切作用(0.5 dyn/cm2)下细胞骨架排列紊乱,取向无规律;正常生理剪切作用(2 dyn/cm^(2))下,细胞骨架顺应FSF方向重排,胞间观察到有效的紧密连接结构;高剪切作用(20 dyn/cm^(2))下,细胞间间隙增大,未观察到有效的紧密连接结构。免疫荧光染色发现低剪切作用时,细胞间距减小,但胞间连接处紧密连接相关蛋白和黏着连接相关蛋白分布较少;正常生理条件下细胞连接紧密,大部分紧密连接相关蛋白的分布集中在胞间连接处;高剪切作用时,胞间距离显著增大,连接紧密和黏着连接的结构被破坏。Western blot结果发现:低剪切作用下,claudin-5、ZO-1和VE-cadherin与对照组相比均上调(P<0.05);正常生理剪切作用下,claudin-5、ZO-1、JAM4以及VE-cadherin与对照组相比均呈现高表达(P<0.05);高剪切作用下,claudin-5、ZO-1、JAM4以及VEcadherin的表达与正常生理剪切作用组比较下调(P<0.05);生理条件下胞内的Rho GTPases(Rac1、Cdc42、RhoA)表达上调,高于其他实验组(P<0.05),而低剪切和高剪切作用下的Rho GTPases表达均较正常生理剪切作用组下调(P<0.05)。结论正常生理条件下的FSF有助于维持BBB结构的完整性,而低剪切或高剪切均会损伤或破坏血脑屏障的结构,FSF对BBB的调控与紧密连接相关蛋白和黏着连接相关蛋白的表达和分布密切相关。

关键词：血脑屏障流体剪切力大鼠脑微血管内皮细胞紧密连接相关蛋白黏着连接相关蛋白

矩形水凝胶微凹槽的空间约束调控人脐静脉内皮细胞的形态和排列

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 87-94页

作者：江文丽钟健欧阳智沈钧怡邱艳曾烨四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

目的本研究拟构建微米级矩形水凝胶凹槽,探究人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)在三维空间约束条件下的形态和排列规律。方法使用四臂-聚乙二醇-丙烯酸酯水凝胶制备宽度为60μm、100μm、140μm的矩形... 详细信息

目的本研究拟构建微米级矩形水凝胶凹槽,探究人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)在三维空间约束条件下的形态和排列规律。方法使用四臂-聚乙二醇-丙烯酸酯水凝胶制备宽度为60μm、100μm、140μm的矩形微凹槽,检测其尺寸和纤连蛋白(fibronectin,FN)黏附情况;在FN包被的微凹槽中接种HUVECs,培养48 h后检测细胞的形态和取向,利用鬼笔环肽标记细胞骨架和激光共聚焦显微镜观察水凝胶微凹槽中HUVECs细胞骨架取向,以无微图案平面为对照。结果构建的水凝胶微凹槽形态均一、结构完整,边缘清晰,宽度误差<3.5%,不同宽度水凝胶微凹槽的深度差异较小,FN黏附均匀,为细胞提供了微图案化的生长界面。对照组中细胞排列杂乱,取向随机,细胞取向角为(46.9±1.8)°,而水凝胶微凹槽中细胞取向角显著减小(P<0.001),但随着水凝胶微凹槽宽度增加而增大,60μm、100μm、140μm水凝胶微凹槽中细胞取向角分别为(16.4±2.8)°、(24.5±3.2)°、(30.3±3.5)°;与对照组相比较(35.7%),不同宽度水凝胶微凹槽中取向角<30°的细胞数量增多(P<0.001),但随着水凝胶微凹槽宽度增加,取向角<30°的细胞数量逐渐减少(79.9%、62.3%、54.7%),而取向角60°~90°的细胞数量逐渐增加(P<0.001)。微凹槽中细胞胞体变小、变圆,细胞沿微凹槽方向排列,细胞骨架排列发生相应改变,对照组中细胞骨架纤维丝排列方向随机,取向角为(45.5±3.7)°,各取向角内骨架纤维数量分布均匀,但60μm、100μm、140μm的水凝胶微凹槽中的细胞骨架蛋白纤维取向角显著降低,分别为(14.4±3.1)°、(24.7±3.5)°、(31.9±3.3)°,不同宽度水凝胶微凹槽中取向角<30°的骨架纤维数量明显增加(P<0.001),但随着水凝胶微凹槽宽度增加,取向角<30°的骨架纤维数量逐渐减少,而取向角60°~90°的骨架纤维数量逐渐增加(P<0.001)。结论水凝胶微凹槽可调控HUVECs形态与取向,在一定程度上可模拟血管内皮细胞的在体微环境,为研究血管内皮细胞的独特生理功能提供了更符合生理条件的实验模型,但三维空间约束影响血管内皮细胞形态和组装的分子机制有待进一步研究。

关键词：微图案血管内皮细胞细胞形态细胞取向细胞骨架

基于机器学习和颅缝CT-MPR技术的北方成人年龄推断

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法医学杂志 2024年第2期40卷 128-134,142页

作者：魏璇陈雨珊丁杰宋长兴王俊静彭钊邓振华伊旭范飞四川大学华西基础医学与法医学院四川成都610041 秦皇岛市北戴河医院影像科河北秦皇岛066100 四川大学华西医院放射科四川成都610041

目的运用CT和多平面重组(multiplanar reformation,MPR)技术获取颅缝断层图像,建立中国北方汉族成人年龄推断模型,探讨颅缝闭合规律在中国北方汉族人群年龄推断中的适用性。方法回顾性收集29~80岁健康北方汉族成人头部CT样本132例。对... 详细信息

目的运用CT和多平面重组(multiplanar reformation,MPR)技术获取颅缝断层图像,建立中国北方汉族成人年龄推断模型,探讨颅缝闭合规律在中国北方汉族人群年龄推断中的适用性。方法回顾性收集29~80岁健康北方汉族成人头部CT样本132例。对颅骨进行容积重组(volume reconstruction,VR)和MPR,每例样本生成160张颅缝断层图像。根据颅缝闭合分级标准对颅缝MPR图像进行评分,分别计算矢状缝、左右侧冠状缝和左右侧人字缝的平均闭合等级。以上述等级为自变量,建立北方汉族成人年龄推断的线性回归模型和梯度提升回归、支持向量回归、决策树回归和贝叶斯岭回归4种机器学习模型,并评估各模型推断年龄的准确性。结果各颅缝闭合等级均与年龄呈正相关,其中矢状缝相关性最高。4种机器学习模型年龄推断的准确性均高于线性回归模型,其中支持向量回归模型的准确性最高,平均绝对误差为9.542岁。结论机器学习模型和颅骨CT-MPR技术可联合用于中国北方汉族成人的年龄推断,但在法医学实践中仍需与其他成人年龄推断指标联合使用。

关键词：法医人类学年龄推断机器学习颅缝计算机体层成像多平面重组汉族

淋病奈瑟菌药敏试验刃天青微量稀释法的建立与评价

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 198-203页

作者：李梦欢杨桂琴王有为雍刚王红仁别明江王国庆四川大学华西公共卫生学院/四川大学华西第四医院成都610041 四川省医学科学院·四川省人民医院临床医学检验中心成都610072 四川大学华西基础医学与法医学院病原生物学系成都610041 《四川大学学报(医学版)》编辑部成都610041

目的建立一种基于刃天青显色的淋病奈瑟菌药敏试验方法并对其进行评价。方法在肉汤微量稀释法的基础上,添加刃天青作为活细菌指示剂,采用参考株WHO G进行试验以优化加入刃天青后细菌的培养时间,肉眼观察颜色变化以读取结果。用琼脂稀释... 详细信息

目的建立一种基于刃天青显色的淋病奈瑟菌药敏试验方法并对其进行评价。方法在肉汤微量稀释法的基础上,添加刃天青作为活细菌指示剂,采用参考株WHO G进行试验以优化加入刃天青后细菌的培养时间,肉眼观察颜色变化以读取结果。用琼脂稀释法(金标准)和刃天青微量稀释法对3株淋球菌参考株和32株分离株分别进行阿奇霉素、头孢曲松和大观霉素最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)的测定,从基本一致性(essential agreement,EA)(反映对MIC值的一致性)、分类一致性(category agreement,CA)(反映对耐药、中介和敏感判定的一致性)、极重大误差(very major error,VME)(反映假敏感性)和重大误差(major error,ME)(反映假耐药性)等指标进行分析,评价刃天青微量稀释法用于淋球菌药敏试验的准确性。CA率和EA率≥90%,VME率和ME率≤3%被认为是可接受的标准。结果加入刃天青后反应6 h读取的结果与琼脂稀释法一致,以此参数建立刃天青微量稀释法。刃天青微量稀释法测量阿奇霉素、头孢曲松和大观霉素MIC结果的EA率分别为97.1%、91.5%和94.3%,CA率分别为88.6%、94.3%和94.3%,VME率均为0%,ME率分别为11.4%、5.7%和5.7%。结论本研究建立的刃天青微量稀释法用于测量抗生素对淋病奈瑟菌MIC时,与琼脂稀释法具有良好的一致性,敏感结果可信度极高,仅通过肉眼观察即可方便读取结果。但应慎重对待耐药结果,需要继续进行参数的优化。

关键词：淋病奈瑟菌药敏试验刃天青微量稀释法

新型冠状病毒奥密克戎变异株感染住院患者疫苗接种情况与危重型的相关性分析

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中国循证医学杂志 2024年第3期24卷 258-264页

作者：胡粤霞夏鑫田欣王艳艳四川大学华西医院科技部/四川大学华西护理学院成都610041 四川大学华西医院老年医学中心/四川大学华西医院国家老年疾病临床医学研究中心成都610041

目的分析奥密克戎变异株感染住院患者的疫苗接种情况与奥密克戎危重型发生风险的相关性。方法回顾性分析2022年12月1日—2023年1月31日成都市某三甲医院收治的奥密克戎感染患者的临床资料,根据病情及《新型冠状病毒诊疗方案(试行第十版... 详细信息

目的分析奥密克戎变异株感染住院患者的疫苗接种情况与奥密克戎危重型发生风险的相关性。方法回顾性分析2022年12月1日—2023年1月31日成都市某三甲医院收治的奥密克戎感染患者的临床资料,根据病情及《新型冠状病毒诊疗方案(试行第十版)》把患者分为危重组和非危重组;根据疫苗接种情况,把患者分为未完成接种组、完成接种组、加强接种组。采用多因素Logistic回归分析疫苗接种、入院时的症状体征与危重型发生风险之间的关联。结果最终纳入3603例奥密克戎感染住院患者,危重组730例(20.3%),非危重组2873例(79.7%)。未完成接种组2399人(66.6%)、完成接种组433人(12.0%)、加强接种组771(21.4%)。与未完成接种组相比,完成接种组和加强接种组出现危重型的比例降低,随着年龄增加危重占比增高(P基础疾病后,多因素Logistic分析结果显示完全接种[OR=0.67,95%CI(0.50,0.89)]与增强接种[OR=0.76,95%CI(0.61,0.94)]均与危重型发生风险降低有关。结论按次数接种疫苗、接种加强针均可有效降低奥密克戎感染后危重型发生风险。

关键词：新型冠状病毒感染奥密克戎变异株危重症患者疫苗

市售天然橡胶胶乳和人工合成聚氨酯材质避孕套的生物安全性研究

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四川大学学报（医学版） 2024年第4期55卷 958-963页

作者：殷漫邓曌曦苗娅莉张晓梅成都上锦南府医院/四川大学华西医院上锦医院麻醉手术中心成都611730 四川大学华西基础医学与法医学院实验动物中心成都610041 四川大学华西第二医院妇产科成都610041

目的调查研究市售天然橡胶胶乳和人工合成聚氨酯材质避孕套的生物安全性。方法天然橡胶胶乳避孕套品牌A1、品牌A2,聚氨酯避孕套品牌B1、品牌B2,购自成都大型连锁药店,每个品牌避孕套随机选3个包装。参照国家标准检测避孕套浸提液对小... 详细信息

目的调查研究市售天然橡胶胶乳和人工合成聚氨酯材质避孕套的生物安全性。方法天然橡胶胶乳避孕套品牌A1、品牌A2,聚氨酯避孕套品牌B1、品牌B2,购自成都大型连锁药店,每个品牌避孕套随机选3个包装。参照国家标准检测避孕套浸提液对小鼠成纤维细胞L-929的毒性反应,对避孕套对兔阴道和阴茎的刺激反应进行大体观察和组织病理学(HE染色)评价(每个品牌用3只兔),以及评价避孕套对豚鼠皮肤的致敏作用;制备避孕套浸提液,并连续灌注SD大鼠阴道30 d(每个品牌用5只大鼠),观察浸提液对大鼠生殖系统(子宫)的影响。结果品牌A1、品牌A2的浸提液体积分数为100%、50%时,具有明显的细胞毒性,其光密度(optical density, OD)值低于空白对照组和品牌B1、品牌B2浸提液组(P0.05)。品牌A1组兔阴道有3例、品牌A2组兔阴道有1例出现充血;品牌A1组有2例、品牌A2组有1例兔阴茎在实验过程出现短暂极轻微红斑;组织病理学检查发现,品牌A1有3例、品牌A2有2例兔阴道组织有炎细胞散在浸润,固有层内血管轻微充血,品牌A1有1例兔阴茎真皮内见毛细血管周围小灶性淋巴细胞,品牌A2组兔阴茎组织未见明显病理改变。3例品牌A1组和2例品牌A2组大鼠子宫有充血。聚氨酯品牌组兔阴道均未见明显充血和明显病理改变,兔阴茎未见红斑和明显病理改变,大鼠子宫均未见明显充血。4组浸提液对豚鼠皮肤均未产生明显致敏现象。结论不同材质、不同品牌避孕套的生物安全性存在明显差异,避孕套上市后的产品质量需要得到监管部门更多的关注。

关键词：避孕套天然橡胶胶乳人工合成聚氨酯生物安全性评价

2022年12月-2023年1月四川省境外输入病例新型冠状病毒全基因组特征分析

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第7期44卷 601-607页

作者：杨慧萍潘颜田绿波邝玉张磊王利辉周琳琳潘明四川省疾病预防控制中心微生物检验所成都610041 四川大学华西基础医学与法医学院病原生物学系成都610041 四川国际旅行卫生保健中心(成都海关口岸门诊部) 成都610000 四川大学华西医学基础国家级实验教学示范中心成都610041 西南医科大学公共卫生学院泸州646000

目的分析2022年12月—2023年1月四川省境外输入新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)变异株分布情况和全基因组特征。方法选取2022年12月—2023年1月核酸检测荧光阈值(Ct)≤32的四川省境外输入SAR... 详细信息

目的分析2022年12月—2023年1月四川省境外输入新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)变异株分布情况和全基因组特征。方法选取2022年12月—2023年1月核酸检测荧光阈值(Ct)≤32的四川省境外输入SARS-CoV-2阳性病例鼻、咽拭子样本108份。采用全基因组靶向扩增结合Illumina NextSeq™2000测序系统进行病毒全基因组测序;Nextclade和Pangolin平台判定病毒谱系及型别,分析病毒基因组变异特征;应用最大似然法构建系统进化树。结果本研究共获得55株覆盖度>95%的SARS-CoV-2全基因组序列,均为Omicron变异株,与Wuhan-Hu-1参考株基因组序列相比较,21L、22B、22D、22E和22F基因型的核苷酸突变和氨基酸突变中位数分别为93、75、92、78、92个和68、53、68、69、65个。2022年12月—2023年1月,四川省境外输入SARS-CoV-2的主要流行株为BA.5.2(10.91%,6/55)、XBB.1.1(9.09%,5/55)、BF.7.14(7.27%,4/55)和BQ.1.1(7.27%,4/55)。结论变异株分布情况在一定程度上能够反映全球流行趋势,但跟国内本土流行变异株分布存在较大差异,具有流行优势的XBB变异株在成为全国范围内(不包括中国港澳台地区)主要流行株之前,即在入境旅客中大量检出。

关键词：新型冠状病毒境外输入病例全基因组