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外周血白细胞SLC45A4和AHSP基因甲基化与乳腺癌关系的病例对照研究

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中华疾病控制杂志 2024年第1期28卷 56-63页

作者：付庆臻李大鹏符金铭刘宇鹏孙鸿儒张磊张显玉庞达赵亚双哈尔滨医科大学公共卫生学院流行病学教研室哈尔滨150081 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺外科哈尔滨150081

目的探究外周血白细胞溶质载体家族45成员4(solute carrier family 45 member 4,SLC45A4)和α血红蛋白稳定蛋白(αhemoglobin stabilizing protein,AHSP)基因甲基化与乳腺癌发病的关系。方法通过差异甲基化分析等方法在GSE51032、GSE104942和GSE89093数据集中筛选与乳腺癌发病潜在相关的基因。采用病例对照研究,纳入545例乳腺癌患者和524例非乳腺癌对照作为研究对象。使用MethylTarget靶向测序检测目标基因甲基化并分析其与乳腺癌的关系。结果本研究共筛选出4个基因,控制混杂因素后,SLC45A4和AHSP高甲基化与乳腺癌关系的ORadj分别为0.218(95%CI:0.158~0.299)和0.535(95%CI:0.384~0.741)。在不同亚组中SLC45A4高甲基化与乳腺癌的关联仍有统计学意义,ORadj最高为0.427(95%CI:0.270~0.679),最低为0.153(95%CI:0.085~0.274),而AHSP高甲基化仅在管腔A型(Luminal A)、管腔B型(Luminal B)、雌激素受体阳性(estrogen receptor+,ER+)和≤60岁年龄组中与乳腺癌的关联有统计学意义。异质核糖核酸蛋白C(heterogeneous nuclear ribonucleoproteins C,HNRNPC)甲基化与乳腺癌的关系与公共数据结果相反,ORadj为0.747(95%CI:0.569~0.980),锌指蛋白425(zinc finger protein 425,ZNF425)甲基化与乳腺癌的关联无统计学意义(P=0.158)。结论外周血白细胞SLC45A4和AHSP基因高甲基化可能是乳腺癌发病的保护因素。

关键词：乳腺癌甲基化溶质载体家族45成员4 α血红蛋白稳定蛋白

多序列MRI影像组学联合KRAS突变列线图模型预测直肠癌患者新辅助放化疗敏感性的价值

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中华放射学杂志 2024年第10期58卷 1069-1074页

作者：胡鸿博张莹赵升姜昊蔺雪姜慧杰哈尔滨医科大学附属第二医院影像科哈尔滨哈尔滨医科大学药学院药理教研室哈尔滨

目的构建多序列MRI影像组学联合KRAS突变列线图模型预测直肠癌患者新辅助放化疗后病理完全缓解(pCR)的效能。方法该研究为病例对照研究, 回顾性收集2020年6月至2023年12月哈尔滨医科大学附属第二医院经新辅助放化疗治疗的126例直肠癌患... 详细信息

目的构建多序列MRI影像组学联合KRAS突变列线图模型预测直肠癌患者新辅助放化疗后病理完全缓解(pCR)的效能。方法该研究为病例对照研究, 回顾性收集2020年6月至2023年12月哈尔滨医科大学附属第二医院经新辅助放化疗治疗的126例直肠癌患者, 对术后标本的病理反应进行分级, pCR 64例、非pCR 62例。对新辅助放化疗前病理组织进行KRAS基因检测, 患者中KRAS突变型34例, KRAS野生型92例。采用随机数法将126例患者按8∶2的比例分为训练集和验证集, 例数分别为101、25例。采用χ2检验比较pCR组与非pCR组间KRAS突变状态的差异。对患者基线T2WI、扩散加权成像、表观扩散系数图像提取影像组学特征, 筛选出最优影像组学特征建立影像组学模型, 采用logistic回归构建影像组学-KRAS联合模型, 并绘制列线图。通过受试者操作特征曲线、校准曲线评价模型的应用效能。结果在训练集中pCR组与非pCR组间KRAS突变差异有统计学意义(χ2=4.69, P=0.032)。在MRI图像中筛选出10个影像组学特征建立影像组学模型。在训练集和验证集中, KRAS突变、影像组学模型和影像组学-KRAS列线图模型评估新辅助放化疗后pCR的曲线下面积(AUC)分别是0.665(95%CI 0.592～0.757)、0.746(95%CI 0.651～0.895)和0.818(95%CI 0.742～0.934), 验证集的AUC分别是0.613(95%CI 0.582～0.755)、0.738(95%CI 0.627～0.839)和0.833(95%CI 0.768～0.961)。DeLong检验结果显示影像组学-KRAS列线图模型的AUC高于KRAS突变、影像组学模型的AUC, 差异有统计学意义(训练集:Z=0.58、0.63, P=0.024、0.022;验证集:Z=0.54、0.61, P=0.018、0.035)。校准曲线显示影像组学-KRAS列线图模型的预测概率与实际概率一致性良好。结论多序列MRI影像组学联合KRAS突变的列线图模型预测直肠癌患者新辅助放化疗后pCR的效能最佳, 且实际应用价值良好。

关键词：直肠肿瘤磁共振成像影像组学 KRAS基因

基于增强子调控化疗相关基因的结直肠癌分型研究

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中国卫生统计 2024年第1期41卷 45-48,52页

作者：田伟严光灿张秋菊刘美娜哈尔滨医科大学卫生统计学教研室 150081

目的利用增强子RNA调控的化疗相关基因对结直肠癌患者进行分型,为精准医疗提供依据。方法通过TCGA、 GEO数据库获取结直肠癌患者基因表达数据,筛选增强子调控的化疗相关基因,利用非负矩阵分解方法进行直肠癌患者分型,并在独立数据集... 详细信息

目的利用增强子RNA调控的化疗相关基因对结直肠癌患者进行分型,为精准医疗提供依据。方法通过TCGA、 GEO数据库获取结直肠癌患者基因表达数据,筛选增强子调控的化疗相关基因,利用非负矩阵分解方法进行直肠癌患者分型,并在独立数据集中验证分型结果的稳定性。通过生存分析、 GSVA、 SubMap方法,比较各亚型患者在生存结局、代谢通路活性、免疫浸润细胞浸润等方面的差异。收集结直肠癌新辅助化疗患者血浆,检测血浆蛋白表达量,分析增强子RNA(eRNA)调控基因与结果化疗敏感性的相关性。结果本研究收集了581人的TCGA基因表达数据,筛选50个eRNA调控的化疗相关基因,通过非负矩阵分解获得三个结直肠癌亚型:eRNA1、 eRNA2、 eRNA3, GEO验证集的分型结果与TCGA基因表达数据一致,均分为3个亚型。生存分析、代谢通路分析、免疫浸润分析提示:eRNA2,生存结局最差、 32个代谢相关通路异常激活、免疫浸润程度明显偏低。在蛋白水平上,eRNA调控基因与化疗敏感性存在关联性。结论在缺乏有效结直肠癌临床分型的前提下,本研究通过eRNA调控的化疗相关靶基因可以进行结直肠癌稳定有效的分型;各亚型在生存结局、免疫细胞浸润、代谢相关通路研究中的差异,可为临床个体化治疗提供指导,并为相关机制研究指供线索。

关键词：结直肠癌增强子RNA 化疗代谢通路

GLI1介导的巨噬细胞极化调控缺氧性肺动脉高压的作用及机制

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中国免疫学杂志 2024年第5期40卷 1016-1022页

作者：朱祥瑞梅健王朝思欧琅琳张立新王晓颖和思燏白君娥管晓宇袁昊马翠哈尔滨医科大学大庆校区医学检验与技术学院免疫教研室大庆163319 哈尔滨医科大学药学院哈尔滨150081

目的:探讨神经胶质瘤相关癌基因家族锌指1(GLI1)对缺氧诱导大鼠肺泡巨噬细胞(NR8383)发生M1表型转化的作用机制及对肺动脉高压(PH)进展的影响。方法:将15只成年雄性Wistar大鼠随机分为对照组、缺氧PH模型组和缺氧PH加GANT61给药处理组,... 详细信息

目的:探讨神经胶质瘤相关癌基因家族锌指1(GLI1)对缺氧诱导大鼠肺泡巨噬细胞(NR8383)发生M1表型转化的作用机制及对肺动脉高压(PH)进展的影响。方法:将15只成年雄性Wistar大鼠随机分为对照组、缺氧PH模型组和缺氧PH加GANT61给药处理组,每组5只。小动物超声、右心导管实验检测大鼠PH相关指标,确定GLI1特异性抑制剂GANT61对PH进程的影响。HE染色检测肺动脉壁厚度。免疫组化检测α-SMA及M1型极化标志物TNF-α和IL-1β蛋白表达。免疫荧光检测M1型极化标志物CD86及TNF-α表达。Western blot检测GLI1及NF-κB蛋白表达。qRT-PCR检测M1型极化标志物iNOS、CD86、TNF-α、IL-1β及IL-12 mRNA表达。CHIP-PCR验证GLI1调控NF-κB启动子活性。ELISA检测IL-12含量。CCK-8检测大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖。结果:GLI1抑制剂GANT61可缓解缺氧大鼠PH(P<0.05)。与缺氧组相比,抑制GLI1可降低大鼠肺组织TNF-α和IL-1β表达(P<0.05)。细胞实验中,缺氧通过上调GLI1激活NF-κB通路诱导NR8383 M1型极化,GLI1过表达促进M1型巨噬细胞相关标志物iNOS、CD86、TNF-α、IL-1β及IL-12表达(P<0.05)。NR8383培养上清可刺激肺动脉平滑肌细胞增殖(P<0.05),参与PH。结论:缺氧通过上调GLI1激活NF-κB通路诱导巨噬细胞发生M1型极化参与PH发生。

关键词：神经胶质瘤相关癌基因家族锌指1 缺氧巨噬细胞 M1型极化肺动脉高压

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LncRNA-CCRR通过调控UBA6影响钠通道泛素化进而调控心梗后心律失常

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中国药理学通报 2024年第8期40卷 1437-1446,F0001页

作者：孙飞涵李聃宁杨华王圣洁罗惠珊郭建军宣立娜孙丽华哈尔滨医科大学药学院药理学教研室黑龙江哈尔滨150081

目的探讨心梗后心律失常钠通道泛素化的调节机制,深入研究lncRNA-CCRR在心肌梗死后调控心脏电生理重构的机制,对心梗后心律失常的防治具有重要意义。方法应用lncRNA-CCRR转基因鼠,C57BL/6小鼠在体注射lncRNA-CCRR过表达腺相关病毒,感染... 详细信息

目的探讨心梗后心律失常钠通道泛素化的调节机制,深入研究lncRNA-CCRR在心肌梗死后调控心脏电生理重构的机制,对心梗后心律失常的防治具有重要意义。方法应用lncRNA-CCRR转基因鼠,C57BL/6小鼠在体注射lncRNA-CCRR过表达腺相关病毒,感染4周后结扎冠状动脉左前降支12 h构建小鼠急性心肌梗死模型,程序性电刺激检测心律失常发生率。将lncRNA-CCRR过表达/敲减腺相关病毒、阴性对照转染至原代乳鼠心肌细胞中,缺氧12 h。FISH检测lncRNA-CCRR表达,Western blot和实时荧光定量PCR检测Na_(v)1.5和UBA6蛋白以及Na_(v)1.5的mRNA表达,免疫荧光检测Na_(v)1.5和UBA6表达,RIP检测lncRNA-CCRR与UBA6作用关系,全细胞膜片钳检测细胞CCRR过表达及敲减后I_(Na)电流密度。结果心梗小鼠心肌梗死边缘区lncRNA-CCRR表达降低,心律失常发生率升高,CCRR和Na_(v)1.5 mRNA表达下调,Na_(v)1.5蛋白表达下调,UBA6蛋白表达上调;过表达CCRR可逆转上述变化。转染AAV-CCRR可逆转缺氧后下调的CCRR和Na_(v)1.5 mRNA水平,改善Na_(v)1.5和UBA6蛋白表达,且lncRNA-CCRR与UBA6蛋白具有相互结合作用;转染AAV-CCRR后I_(Na)密度增加;转染AAV-si-CCRR后I_(Na)密度降低。结论心梗后lncRNA-CCRR表达降低;lncRNA-CCRR可通过抑制UBA6,增加Na_(v)1.5蛋白表达和I_(Na)电流密度改善心梗后心律失常。

关键词：心肌梗死 lncRNA-CCRR UBA6 钠通道泛素化心律失常

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系统性红斑狼疮的B细胞靶向治疗现状

中国新药杂志 2024年第8期33卷 785-791页

作者：强丹孙铀哈尔滨医科大学附属第二医院哈尔滨150000

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种高度异质性自身免疫性疾病,其发病机制复杂、临床表现多样化,目前仍然难以实现达标治疗及长期改善预后。近些年随着对SLE发病机制的不断探索,针对T细胞、B细胞、Ⅰ型干扰素和细... 详细信息

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种高度异质性自身免疫性疾病,其发病机制复杂、临床表现多样化,目前仍然难以实现达标治疗及长期改善预后。近些年随着对SLE发病机制的不断探索,针对T细胞、B细胞、Ⅰ型干扰素和细胞内信号分子等不同靶点的新药物层出不穷,其中B细胞及其相关分子作为SLE治疗的重要靶点一直备受关注。本文重点阐述B细胞靶向治疗在SLE中的最新研究结果和应用现状,以期为临床治疗提供参考。

关键词：系统性红斑狼疮 B细胞靶向治疗临床研究生物制剂

膜转运体Megalin、Cubilin在C57小鼠肾发生发育中的时空表达研究

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陆军军医大学学报 2024年第5期46卷 434-441页

作者：罗美翟效月马云胜锦州医科大学生科院电镜室辽宁锦州121001 中国医科大学组织学与胚胎学教研室沈阳110001 锦州医科大学医疗学院形态学教研室辽宁锦州121001

目的观察膜转运体Megalin、Cubilin在发生发育小鼠肾内的分布,从而揭示它们在肾发生发育中相应功能分化的时空规律。方法C57BL/6小鼠按雌雄1∶1合笼饲养,并于胚(胎)龄(Ed)E10、12、14、16、18 d,及生后日龄(Pd)P1、3、7、14、28、42 d,... 详细信息

目的观察膜转运体Megalin、Cubilin在发生发育小鼠肾内的分布,从而揭示它们在肾发生发育中相应功能分化的时空规律。方法C57BL/6小鼠按雌雄1∶1合笼饲养,并于胚(胎)龄(Ed)E10、12、14、16、18 d,及生后日龄(Pd)P1、3、7、14、28、42 d,分离胎鼠、仔鼠或成鼠的肾脏。应用改良的块染技术对不同发育阶段的肾脏组织进行整体固定及染色,分别进行常规石蜡包埋,制成连续的石蜡切片(5μm)。选取连续切片中目标切片,采用免疫组织化学技术和免疫荧光技术对不同发育阶段的小鼠肾脏膜转运体Megalin和Cubilin进行定位,观察其在不同发育阶段的表达情况。结果Megalin和Cubilin在E10 d的中肾管上皮细胞开始有表达,E12 d时表达于肾脏输尿管芽上皮细胞的近腔面游离缘,二者主要以共表达模式存在。E14 d以后在发生发育小鼠肾脏的“逗号”小体、“S”型小体上皮细胞的游离缘呈弱表达,于肾脏近端小管的上皮细胞游离缘表达明显,偶尔可见在未发育成熟的血管球有弱表达。Megalin和Cubilin在细段、远端小管、集合管系统以及间质部分都未见表达。结论膜转运体Megalin和Cubilin在中肾管、输尿管芽、“逗号”小体、“S”型小体,以及近端小管的依次表达规律提示小鼠肾脏在中肾形成时期就开始有蛋白或多肽的转运功能。此外,二者稳定地出现在较为成熟的近端小管,较弱地出现在未成熟近端小管,表明其重吸收蛋白质的功能与近端小管结构的成熟度有关。

关键词：肾脏发生发育 Megalin Cubilin 膜转运体

基于COSMIN指南对癌症患者心理弹性评估工具的系统评价

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中国全科医学 2024年第29期27卷 3664-3671页

作者：张雅思张静徐晨孙玉静白银洁哈尔滨医科大学附属第四医院哈尔滨医科大学护理学院

背景心理弹性的评估能协助了解患者面临逆境、创伤等生活重大压力及疾病治疗等问题时，运用内外资源调试适应的过程。国内外目前可用来评估癌症心理弹性的量表多为自我报告形式且类别繁多，但暂无测量癌症心理弹性的金标准，且缺乏量... 详细信息

背景心理弹性的评估能协助了解患者面临逆境、创伤等生活重大压力及疾病治疗等问题时，运用内外资源调试适应的过程。国内外目前可用来评估癌症心理弹性的量表多为自我报告形式且类别繁多，但暂无测量癌症心理弹性的金标准，且缺乏量表测量属性的整合及标准化评价，评估工具的选择缺乏循证依据。目的系统评价癌症患者心理弹性评估工具的测量学属性及研究的方法学质量，为医护人员选择高质量的评估工具提供参考。方法系统检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CINAHL、中国知网、维普网、中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台中与癌症心理弹性量表测量学属性评价有关的中英文文献，检索时限从建库至2023-02-14。2名研究者分别独立筛选文献、提取资料。依据健康测量工具选择的共识标准（COSMIN）系统评价指南，采用偏倚风险清单及质量标准评定量表评价测量学特性并形成最终的推荐意见。结果共纳入13项研究，包含9个癌症心理弹性工具，分别为10项Connor-Davidson心理弹性量表（CD-RISC-10）、癌症心理弹性量表（RS-SC）、10项简短癌症心理弹性量表（RS-SC-10）、14项心理弹性量表（RS-14）、简明弹性应对量表（BRCS）、SV-RES心理弹性量表（SV-RES）、修订自我复原力量表（ER89-R12）、疼痛心理韧性量表（PRS）、转变和坚持问卷（SPQ），研究均未报告评估工具的反应度及测量误差。由于内容效度皆为不确定，证据质量等级为高等或以下，8个量表均为B级推荐；因跨文化效度为不充分且证据质量为高等，RS-SC-10为C级推荐。结论本研究纳入的心理弹性评估工具的测量学特性均不完善，与其他8个量表相比，RS-SC的测量学属性评价较为全面，信效度较好，可暂时被推荐使用，但有待进一步深入验证。

关键词：癌症心理弹性测量学属性评估工具系统评价 COSMIN指南

来源：博看期刊

不同暴露窗口空气污染对体外受精妊娠结局的影响

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中华生殖与避孕杂志 2024年第1期44卷 51-58页

作者：张洪秀杜慧迪王明磊李夏男赵艳刘彬哈尔滨医科大学附属第一医院生殖医学科哈尔滨150001 哈尔滨医科大学公共卫生学院哈尔滨150081

目的探讨不同窗口期空气污染物暴露水平与体外受精(in vitro fertilization,IVF)/卵胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)患者妊娠结局之间的关系,并探索对空气污染物暴露敏感的时间窗。方法对2014年1月至2021年12... 详细信息

目的探讨不同窗口期空气污染物暴露水平与体外受精(in vitro fertilization,IVF)/卵胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)患者妊娠结局之间的关系,并探索对空气污染物暴露敏感的时间窗。方法对2014年1月至2021年12月期间在哈尔滨医科大学附属第一医院生殖医学科接受首次新鲜卵裂期胚胎移植的2071例40岁以下不孕症患者的资料进行回顾性队列研究。按促性腺激素(gonadotropin,Gn)启动日是否供暖将患者分为供暖季组和非供暖季组,比较两组的基线资料和妊娠结局。按IVF/ICSI治疗时间线划分为4个离散的暴露时间窗:暴露窗1,即Gn启动前75 d到Gn启动日;暴露窗2,即Gn启动日到取卵前一天;暴露窗3,即取卵日到第3天胚胎移植日;暴露窗4,即胚胎移植日到血清人绒毛膜促性腺激素检测日。分别计算每个患者在各个暴露窗口期6种空气污染物[细颗粒物(fine particulate matter,PM_(2.5))、可吸入颗粒物(inhalable particulate matter,PM_(10))、二氧化氮(nitrogen dioxide,NO_(2))、二氧化硫(sulfur dioxide,SO_(2))、一氧化碳(carbon monoxide,CO)和臭氧(ozone,O_(3))]的日平均水平。主要结局指标是持续妊娠率。采用多因素逻辑回归模型研究不同暴露窗口期的空气污染物暴露水平与妊娠结局之间的关联,并针对重要的混杂因素进行调整。结果供暖季组的生化妊娠率[51.7%(465/900)]、临床妊娠率[45.2%(407/900)]、持续妊娠率[38.2%(344/900)]和活产率[36.1%(325/900)]均显著低于非供暖季组[56.3%(659/1171),P=0.037;51.2%(599/1171),P=0.007;44.3%(519/1171),P=0.005;41.3%(484/1171),P=0.016]。在4个时间窗都可以观察到SO_(2)和NO_(2)暴露与持续妊娠呈显著负相关,SO_(2)每增加一个四分位间距(interquartile range,IQR),对应aOR和95%CI分别为0.92(0.85~0.99)、0.92(0.87~0.99)、0.93(0.87~0.99)和0.93(0.87~0.99)。对于NO_(2),每个IQR增量的aOR和95%CI分别为0.83(0.72~0.95)、0.87(0.77~0.97)、0.90(0.81~1.00)和0.85(0.77~0.95)。在暴露窗1和4,PM10暴露与持续妊娠可能性降低显著相关(aOR=0.86,95%CI:0.75~0.98;aOR=0.89,95%CI:0.80~1.00)。在暴露窗1,PM2.5暴露与持续妊娠呈显著负关联(aOR=0.86,95%CI:0.75~0.99)。此外,在除暴露窗3之外的所有暴露窗口中都观察到NO_(2)暴露与临床妊娠失败显著相关(暴露窗1:aOR=0.85,95%CI:0.74~0.97;暴露窗2:aOR=0.88,95%CI:0.79~0.99;暴露窗4:aOR=0.89,95%CI:0.81~0.99)。没有显示CO和O_(3)对妊娠结局的影响。结论空气污染物暴露会降低IVF/ICSI鲜胚移植周期持续妊娠的可能性,并且在IVF助孕之前的窦前卵泡到窦卵泡阶段,这种影响同样存在。在几乎所有暴露窗口中都观察到,NO_(2)暴露与临床妊娠和持续妊娠失败显著相关,提示NO_(2)可能是与IVF妊娠结局相关的主要空气污染物。

关键词：受精,体外空气污染二氧化氮持续妊娠