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组蛋白甲基转移酶EZH2调控脓毒症诱导的T细胞功能障碍的作用及分子机制

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中华危重病急救医学 2022年第4期34卷 357-361页

作者：李哲赵冬旸周晓慧唐伦先同济大学附属东方医院急诊内科上海200120 同济大学医学院上海200120 同济大学附属东方医院转化医学研究中心上海200120

目的探讨组蛋白甲基转移酶果蝇zeste基因增强子同源物2(EZH2)调控脓毒症T淋巴细胞功能失调的作用及机制。方法按随机数字表法将24只雄性C57BL/6小鼠分为假手术组、脓毒症模型组〔盲肠结扎穿孔术(CLP)+二甲基亚砜(DMSO)组〕及EZH2选择性... 详细信息

目的探讨组蛋白甲基转移酶果蝇zeste基因增强子同源物2(EZH2)调控脓毒症T淋巴细胞功能失调的作用及机制。方法按随机数字表法将24只雄性C57BL/6小鼠分为假手术组、脓毒症模型组〔盲肠结扎穿孔术(CLP)+二甲基亚砜(DMSO)组〕及EZH2选择性抑制剂干预组(CLP+GSK126组),每组8只。采用CLP法制备脓毒症小鼠模型;假手术组小鼠不结扎穿刺盲肠,其余操作同CLP+DMSO组。CLP+DMSO组及CLP+GSK126组小鼠术后立即分别腹腔注射DMSO或GSK126(10 mg/kg)。术后24 h处死小鼠取肠系膜淋巴结,采用流式细胞仪检测T淋巴细胞EZH2表达、T淋巴细胞凋亡率、细胞增殖标志物ki-67抗原阳性T淋巴细胞(ki-67^(+))比例、γ-干扰素阳性T淋巴细胞(IFN-γ^(+))比例、程序性死亡受体-1阳性T淋巴细胞(PD-1+)比例及程序性死亡配体-1阳性T淋巴细胞(PD-L1^(+))比例。结果与假手术组相比,CLP+DMSO组小鼠肠系膜淋巴结T淋巴细胞EZH2表达升高。与CLP+DMSO组相比,CLP+GSK126组小鼠肠系膜淋巴结CD3+比例升高(0.70±0.02比0.50±0.07,P细胞数量;同时,CLP+GSK126组淋巴结CD4^(+)及CD8^(+)细胞中ki-67^(+)比例显著上升(CD4^(+):0.74±0.05比0.63±0.04,CD8^(+):0.82±0.06比0.70±0.04,均P细胞比例;另外,CLP+GSK126组小鼠肠系膜淋巴结T淋巴细胞凋亡率与CLP+DMSO组比较差异无统计学意义〔CD4^(+):(21.53±2.87)%比(20.48±3.21)%,CD8^(+):(8.34±1.02)%比(7.71±1.38)%,均P>0.05〕,表明抑制EZH2对脓毒症小鼠淋巴结T淋巴细胞凋亡无明显影响。与CLP+DMSO组相比,CLP+GSK126组小鼠肠系膜淋巴结IFN-γ^(+)CD4^(+)、IFN-γ^(+)CD8^(+)比例也显著增加(IFN-γ^(+)CD4^(+):0.31±0.11比0.14±0.06,IFN-γ^(+)CD8^(+):0.30±0.10比0.13±0.06,均P细胞IFN-γ分泌能力;同时,CLP+GSK126组小鼠肠系膜淋巴结PD-1+CD8^(+)比例较CLP+DMSO组显著下降(0.092±0.006比0.135±0.004,P细胞PD-1的表达量,但对PD-L1^(+)比例无明显影响。结论EZH2参与了脓毒症诱导的T淋巴细胞功能障碍的调控,该作用可能部分通过调节PD-1表达介导。

关键词：脓毒症 T淋巴细胞组蛋白甲基转移酶 EZH2选择性抑制剂GSK126 程序性死亡受体-1

间充质干细胞外泌体在阿尔茨海默病中的研究进展

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中华神经医学杂志 2025年第2期24卷 201-206页

作者：胡诗俊李虞蒙刘涛海南医科大学附属海南医院海南省人民医院神经内科海口570311 海南医科大学附属海南医院海南省人民医院医疗保健中心海口570311

阿尔茨海默病(AD)是神经系统第一大退行性疾病,目前仍缺乏有效治疗药物。保护神经元和突触是逆转AD进展的关键。间充质干细胞外泌体(MSC-Exo)富含包括蛋白质、RNAs、DNAs等在内的多种干细胞成分,因其强大的促进神经修复和抑制神经炎症... 详细信息

阿尔茨海默病(AD)是神经系统第一大退行性疾病,目前仍缺乏有效治疗药物。保护神经元和突触是逆转AD进展的关键。间充质干细胞外泌体(MSC-Exo)富含包括蛋白质、RNAs、DNAs等在内的多种干细胞成分,因其强大的促进神经修复和抑制神经炎症能力而有望成为AD治疗的潜在选择。本文对MSC-Exo的生物学特征及其在AD治疗方面的应用进行综述,以期为MSC-Exo在AD的转化医学研究和临床应用提供参考。

关键词：阿尔茨海默病间充质干细胞外泌体间充质干细胞纳米药物工程化外泌体治疗机制

异基因造血干细胞移植术相关肾损伤4例并文献复习

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临床肾脏病杂志 2025年第1期25卷 83-88页

作者：董泽萱靳冠楠张定宇苏华华中科技大学同济医学院附属武汉金银潭医院(重症医学科) 湖北省传染病临床医学研究中心中国医学科学院武汉传染性疾病诊治研究中心中国科学院武汉病毒研究所&武汉市金银潭医院感染性疾病与健康联合实验室武汉430023 华中科技大学同济医学院附属协和医院肾内科武汉430022 华中科技大学同济医学院附属协和医院麻醉与重症医学研究所武汉430023

移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)是来源于供者的移植物针对受者组织发生的免疫排斥反应,是异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT)后的主要并发症之一。由于其机制复杂... 详细信息

关键词：异基因造血干细胞移植移植物抗宿主病造血干细胞移植相关血栓性微血管病

胆道生态系统:全局视角下的胆道外科关键科学问题

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中华外科杂志 2025年第1期63卷 39-44页

作者：王向付静海军军医大学第三附属医院胆道二科上海200438 海军军医大学国家肝癌科学中心上海201823

随着胆道外科现代诊疗体系的建立与科学研究范式的转变,无论是良性还是恶性胆道疾病,均已进入精准化、个体化、全程化及多学科协作的诊疗和研究阶段。然而胆道外科医师仍面临着两大困境:(1)外科技术在降低良性胆道疾病致残率、提高胆道... 详细信息

随着胆道外科现代诊疗体系的建立与科学研究范式的转变,无论是良性还是恶性胆道疾病,均已进入精准化、个体化、全程化及多学科协作的诊疗和研究阶段。然而胆道外科医师仍面临着两大困境:(1)外科技术在降低良性胆道疾病致残率、提高胆道肿瘤患者生存率方面进入了瓶颈期;(2)对于“切胆保胆”“如何减黄”等临床争议,传统的临床研究似乎难以给出确切答案。借鉴系统生物学的理念,作者提出了“胆道生态系统”的概念框架:胆管是丛林,血管、淋巴管、神经和免疫系统是土壤,干细胞是种子,胆汁是河流,肝细胞是河流的发源地。良恶性疾病具有动态转化的特征;不同部位的胆管构成“大”环境,胆汁形成“小”环境,不同细胞组成“微”环境;细胞亚群具有不同状态及多样性,并受复杂分子信号网络的调控。作者据此进一步凝练了胆道外科的若干关键科学问题,提出了优化研究范式的建议,旨在从全局视角推动学科交叉融合,推动胆道外科临床及转化研究。

关键词：胆道疾病胆道肿瘤胆道生态系统普通外科学范式转变多组学技术

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非特异性眼眶炎症诊疗规范指南(2024)

国际眼科杂志 2025年第2期25卷 171-178页

作者：邵毅马建民杨华胜《非特异性眼眶炎症诊疗规范指南(2024)》专家组中国医师协会眼科分会眼肿瘤专委会国际智能医学会眼科专业委员会国际转化医学会眼科专业委员会上海交通大学医学院附属第一人民医院眼科中心上海市200126 首都医科大学附属北京同仁医院眼科中心北京市100005 中山大学中山眼科中心广东省广州市510060 不详

非特异性眼眶炎症(NSOI)是一种病因不明的眼眶炎症性改变,特征性临床表现包括眼部疼痛、眼球突出、眶周充血、水肿、复视和视觉障碍等。NSOI是一种排他性诊断,没有具体的诊断标准或治疗指南,需要排除所有特异性炎性反应病因(包括感染性... 详细信息

非特异性眼眶炎症(NSOI)是一种病因不明的眼眶炎症性改变,特征性临床表现包括眼部疼痛、眼球突出、眶周充血、水肿、复视和视觉障碍等。NSOI是一种排他性诊断,没有具体的诊断标准或治疗指南,需要排除所有特异性炎性反应病因(包括感染性、血管性、肿瘤性、肉芽肿性及IgG4相关性眼病等)及其他症状类似的系统性疾病后方可确诊,也可通过眼眶活检标本中出现炎性细胞浸润、纤维化等病理改变确诊,因此被认为是眼眶活检中最常见的诊断。NSOI不典型的症状和体征,使其诊断和治疗均面临巨大挑战。本指南由中国医师协会眼科分会眼肿瘤专委会、国际智能医学会眼科专业委员会、国际转化医学会眼科专业委员会主持制订,对NSOI的定义、分类、诊断和治疗做了详细的介绍,旨在帮助临床医师提高其诊断效能,更快、更好地为患者制定诊疗计划。

关键词：非特异性眼眶炎临床表现诊断治疗

大麻二酚对转化生长因子β1诱导肝星状细胞活化和肝纤维化的作用

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中国组织工程研究 2025年第23期29卷 4965-4974页

作者：王联谢娜赵珮伶陈浩李芏酉王豫萍贵州医科大学附属医院临床检验中心贵州省贵阳市550003 贵州医科大学医学检验学院临床微生物学及免疫学教研室贵州省贵阳市550004

背景:大麻二酚具有抗炎、抗氧化等药理学作用,并且不具有精神活性,在肝脏疾病中的研究日渐增加,但其对肝星状细胞转化生长因子β1/Smad信号转导通路的作用尚未明确。目的:探讨大麻二酚对肝星状细胞中转化生长因子β1/Smad信号转导通路... 详细信息

背景:大麻二酚具有抗炎、抗氧化等药理学作用,并且不具有精神活性,在肝脏疾病中的研究日渐增加,但其对肝星状细胞转化生长因子β1/Smad信号转导通路的作用尚未明确。目的:探讨大麻二酚对肝星状细胞中转化生长因子β1/Smad信号转导通路的影响,研究其抗肝纤维化的可能机制。方法:(1)体外实验:选取大鼠肝星状细胞株(HSC-T6),分6组培养:对照组常规培养24 h,单纯药物组加入大麻二酚培养24 h,造模组加入转化生长因子β1培养24 h,造模+低剂量药物组、造模+高剂量药物组、造模+阳性对照组均加入转化生长因子β1培养24 h后分别加入1,5μmol/L大麻二酚或水飞蓟素培养24 h。培养结束后,检测各组细胞α-平滑肌肌动蛋白与Ⅰ型胶原mRNA表达、白细胞介素1β与肿瘤坏死因子α水平及Ⅰ型胶原、转化生长因子β1/Smad信号转导通路蛋白表达。(2)动物体内实验:将C57BL/6J小鼠随机分为5组,每组8只:假手术组不造模,造模组、造模+低剂量药物组、造模+高剂量药物组、造模+阳性对照组通过胆管结扎法建立肝纤维化模型,造模3周后分别腹腔注射4,8 mg/kg大麻二酚或水飞蓟素,1次/d,连续给药7 d。给药结束后,检测各组小鼠肝功能、肝脏病理形态及α-平滑肌肌动蛋白、Ⅰ型胶原、转化生长因子β1/Smad信号转导通路相关蛋白表达。结果与结论:(1)体外实验:与对照组比较,造模组HSC-T6细胞α-平滑肌肌动蛋白与Ⅰ型胶原mRNA表达、白细胞介素1β与肿瘤坏死因子α水平以及Ⅰ型胶原、转化生长因子β1、p-Smad2/3蛋白表达均升高(P转化生长因子β1诱导的HSC-T6细胞上述指标的变化,并且以造模+高剂量药物组改善作用更明显;(2)体内实验:与假手术组比较,模型组小鼠血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶活性升高(P细胞浸润及胶原含量增加(P转化生长因子β1/Smad信号转导通路被激活,α-平滑肌肌动蛋白、Ⅰ型胶原蛋白表达升高(P细胞转化生长因子β1/Smad信号传导通路的激活抑制肝纤维化。

关键词：大麻二酚肝星状细胞肝纤维化信号转导通路转化生长因子β1/Smad HSC-T6细胞

整合分析脆性X染色体综合征患者来源的诱导多能干细胞在神经元分化中的转录组变化

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中国科学：生命科学 2016年第12期46卷 1400-1412页

作者：陆平陈啸龙冯云曾桥江赐忠祝献民范国平薛志刚同济大学医学院同济干细胞研究中心上海200092 同济大学生命科学与技术学院上海200092 Department of Human Genetics David Geffen School of MedicineUniversity of California Los Angeles695 Charles Young Drive SouthLos AngelesCA 90095USA 同济医院干细胞转化医学中心同济大学附属医院再生医学上海200065 同济大学苏州研究院苏州215101

脆性X染色体综合征(fragile X syndrome,FXS)患者在FMR1基因的启动子区具有超过200个以上CGG三核苷酸重复片段,导致其编码的脆性X智力低下蛋白(fragile X mental retardation protein,FMRP)的表达减少或缺失.然而目前尚未在单核苷酸分辨... 详细信息

脆性X染色体综合征(fragile X syndrome,FXS)患者在FMR1基因的启动子区具有超过200个以上CGG三核苷酸重复片段,导致其编码的脆性X智力低下蛋白(fragile X mental retardation protein,FMRP)的表达减少或缺失.然而目前尚未在单核苷酸分辨率(即RNA-seq)水平上鉴定FMRP缺失所引起的转录组变化.本文对FXS患者成纤维细胞来源的诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cell,iPS细胞)(FXS-iPSC)进行了体外神经元分化.然后釆用RNA-seq技术检测了FXS-iPSC在体外神经元分化各阶段的转录调控变化情况.通过详尽的分析这些转录组数据并整合其他研究平台的成果,发现在FXS-iPSC分化得到的神经元中许多与神经元分化相关的转录因子(WNT1,BMP4,POU3F4,TFAP2C和PAX3)表达上调,钾离子通道基因(KCNA1,KCNC3,KCNG2,KCNIP4,KCNJ3,KCNK9和KCNT1)表达下调,而SHANK1和NNAT转录调控的时序发生改变,这表明FXS患者神经元的分化和功能受损.综上所述,本研究证明FXS患者中FMRP的缺失显著影响了神经发育过程的基因表达模式,并将有助于发现临床治疗FXS的潜在靶点.

关键词：脆性X染色体综合征智力发育迟滞人类诱导多能干细胞神经元分化

KRAS基因突变与结直肠癌患者临床病理特征及预后的关系

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中华消化外科杂志 2018年第2期17卷 143-147页

作者：彭健陈颖董先龙汤二将李华光林谋斌李阿建同济大学附属杨浦医院普通外科上海200090 同济大学附属杨浦医院转化医学中心上海200090

目的：探讨KRAS基因突变与结直肠癌患者临床病理特征及预后的关系。方法：采用回顾性病例对照研究方法。收集2007年1月至2011年7月同济大学附属杨浦医院收治的315例行结直肠癌手术患者的临床病理资料。采用高通量测序技术检测结直肠癌... 详细信息

目的：探讨KRAS基因突变与结直肠癌患者临床病理特征及预后的关系。方法：采用回顾性病例对照研究方法。收集2007年1月至2011年7月同济大学附属杨浦医院收治的315例行结直肠癌手术患者的临床病理资料。采用高通量测序技术检测结直肠癌手术切除标本石蜡切片KRAS基因突变情况。分析指标：（1）KRAS基因检测情况。（2）KRAS基因突变状态与结直肠癌患者临床病理因素的关系。（3）随访和生存情况。（4）结直肠癌患者预后的KRAS基因突变情况多因素分析。采用门诊和电话方式进行随访，了解患者术后总体生存情况。随访时间截至2016年8月。计数资料比较采用X2检验。偏态分布的计量资料采用M（四分位距）表示，两者比较采用非参数检验。采用Kaplan-Meier法计算患者生存率，采用Logrank检验比较患者生存情况。多因素分析采用COX比例风险回归模型。结果：（1）KRAS基因检测情况：315例患者手术切除标本均成功完成检测，其中KRAS基因野生型172例，KRAS基因突变型143例（第2号外显子12号密码子突变患者80例、第2号外显子13号密码子突变患者24例、其余位点突变患者40例，其中第2号外显子12号和13号密码子同时突变患者1例；错义突变141例、无义突变2例）。KRAS基因突变位点中，点突变以p.G12D和p.G13D为主。（2）KRAS基因突变状态与结直肠癌患者临床病理因素的关系：KRAS基因野生型结直肠癌患者肿瘤部位分别为：近端结肠34例、远端结肠48例、直肠90例，KRAS基因突变型结直肠癌患者肿瘤部位分别为：近端结肠44例、远端结肠27例、直肠72例，两者上述指标比较，差异有统计学意义（χ^2=0.038，P〈0.05）。（3）随访和生存情况：315例结直肠癌患者均获得术后随访，随访时间为3～115个月，中位随访时间为78个月。172例KRAS基因野生型、80例KRAS基因第2号外显子12号密码子突变、24例KRAS基因第2号外显子13号密码子突变、40例KRAS基因其余位点突变患者术后总体生存率分别为41.0%、27.4%、26.3%、48.2%，4者总体生存情况比较，差异有统计学意义（χ^2=0.040，P〈0.05）。（4）结直肠癌患者预后的KRAS基因突变情况多因素分析结果显示：KRAS基因第2号外显子12号密码子突变是结直肠癌患者预后不良的独立影响因素（风险比＝1.543，95%可信区间：1.050～2.265，P〈0.05）。结论：我国结直肠癌患者KRAS基因突变位点主要在第2号外显子12号和13号密码子，其中点突变以p.G12D和p.G13D为主；KRAS基因突变情况可能与肿瘤部位有关；KRAS基因第2号外显子12号密码子突变是结直肠癌患者预后不良的独立影响因素。

关键词：结肠肿瘤直肠肿瘤 KRAS基因基因突变外科手术预后

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中医药调控肾间质纤维化相关通路研究进展

中国实验方剂学杂志 2025年

作者：魏丹丹李闪闪王永杰王红玲吴宗耀王庆波河南中医药大学第一附属医院河南中医药大学第一临床医学院河南省第三人民医院河南省职工医院西藏藏医药大学

肾间质纤维化（renalinterstitial fibrosis，RIF）是多种慢性肾病发展到终末期的共同病理变化过程，也是肾脏功能衰退的重要组织学表现。目前，临床尚未发现抗纤维化的有效药物。近年来随着中药药理学、分子生物学、系统生物学和网络... 详细信息

肾间质纤维化（renalinterstitial fibrosis，RIF）是多种慢性肾病发展到终末期的共同病理变化过程，也是肾脏功能衰退的重要组织学表现。目前，临床尚未发现抗纤维化的有效药物。近年来随着中药药理学、分子生物学、系统生物学和网络药理学的不断发展，中药单体、单味中药、中药复方、中成药、中药注射液等调控RIF的研究日趋深入。其中以补益脾肾为主的健脾益肾方、参地补肾胶囊、建中补肾消癥汤、六味地黄汤、枸杞多糖等能调控转化生长因子-β/Smads（transforming growth factor-β/small mother against decapentaplegic，TGF-β1/Smads）、分泌型糖蛋白/β-链蛋白(Wnt/β-catenin)和神经源性位点缺口同源蛋白（neurogenic locus notch homolog protein，Notch）等信号通路；以利水为主的五苓散、真武汤以及茯苓中茯苓酸ZA、茯苓酸ZC和茯苓酸ZD等的多种有效成分均可调控Wnt/β-catenin信号通路；以活血化瘀为主的水蛭素、姜黄素和扶正化瘀方能抑制核转录因子-κB（p-nuclear transcription factor-κB，NF-κB）、Toll样受体4/核转录因子-κB（Toll-like receptor 4/p-nuclear transcription factor-κB，TLR-4/NF-κB）和酪氨酸激酶/转录激活因子(Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3)等炎症相关通路，达到抗炎、抗氧化，缓解RIF进展；以补气化瘀泄浊为主的肾衰泄浊汤、肾康注射液、肾衰方等能通过血管内皮生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor ，VEGFR)信号通路，抑制周细胞-肌成纤维细胞转分化。目前，关于中药调控RIF信号通路的研究众多，但缺乏系统总结。本研究通过梳理中医药治疗RIF的信号通路，筛选中药治疗的有效靶点，寻找其可能的作用机制，为临床治疗和新药研发提供新思路。

关键词：肾间质纤维化中医药信号通路作用机制研究进展