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肝细胞癌预后风险模型构建与免疫治疗疗效预测

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中国免疫学杂志 2024年第7期40卷 1422-1430页

作者：李俊庆任亮亮林巍然冯祎婷李朝英姜颖安徽医科大学基础医学院合肥230032 蛋白质组国家重点实验室北京蛋白质组研究中心国家蛋白质科学中心(北京)北京生命组学研究所北京102206

目的:构建肝细胞癌(HCC)预后风险模型,阐明不同预后分层患者的免疫特征及免疫治疗响应。方法:下载肝细胞癌TCGA-LIHC、ICGC(LIRI-JP)的RNA-seq数据和GSE14520、GSE54236的基因芯片数据,以及对应样本的临床信息。首先筛选TCGA-LIHC、GSE1... 详细信息

目的:构建肝细胞癌(HCC)预后风险模型,阐明不同预后分层患者的免疫特征及免疫治疗响应。方法:下载肝细胞癌TCGA-LIHC、ICGC(LIRI-JP)的RNA-seq数据和GSE14520、GSE54236的基因芯片数据,以及对应样本的临床信息。首先筛选TCGA-LIHC、GSE14520、GSE54236中癌组织和癌旁组织样本的差异表达基因。对共有差异基因,利用TCGA-LIHC数据进行单因素cox回归分析得到HCC预后相关基因。随机选取5个基因为一组,采用Lasso-cox回归分析结合五折交叉验证方法在10 000个组合中筛选最优预后标志物组合。使用TCGA-LIHC数据作为训练集构建预后风险模型,ICGC数据作为验证集验证模型性能。肿瘤免疫功能障碍和排斥(TIDE)算法以及免疫表型评分(IPS)用于预测不同预后分层患者免疫治疗疗效。结果:与高风险组相比,低风险组HCC患者总生存期显著延长。高风险患者肿瘤增殖率、Treg和Th2细胞趋化、基质重构、促肿瘤细胞因子显著升高,而NK细胞、Th1细胞、效应细胞、内皮细胞在低风险患者中显著升高。免疫检查点分析表明,PDCD1、CTLA4和CD276在高风险患者中表达上调,PDCD1LG2在低风险患者中表达上调。TIDE评分和IPS结果预测低风险组患者免疫治疗疗效更优。结论:本研究构建了包含DNASE1L3、RDH16、DLGAP5 3个基因的预后风险模型,可有效预测HCC患者预后,辅助临床制定个体化免疫治疗决策。

关键词：肝细胞癌生物信息学预后风险评分

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患者来源肾盂癌类器官模型的构建及其在化疗药敏反应中的应用

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生物工程学报 2024年第7期40卷 2211-2222页

作者：刘晓青李学超马洁张继泉朱云平河北大学生命科学学院河北保定071002 军事医学研究院生命组学研究所国家蛋白质科学中心(北京)北京蛋白质组研究中心医学蛋白质组全国重点实验室北京102206 解放军总医院第五医学中心北京100700

肾盂癌是一种较为常见的上尿路上皮癌,由于缺乏理想的体外模型,严重阻碍了该类疾病治疗策略研究的进展。本研究基于肾盂癌患者来源肿瘤组织样本,建立肾盂癌类器官培养方法,并基于肾盂癌类器官构建肿瘤化疗药物反应模型。通过免疫组化和... 详细信息

肾盂癌是一种较为常见的上尿路上皮癌,由于缺乏理想的体外模型,严重阻碍了该类疾病治疗策略研究的进展。本研究基于肾盂癌患者来源肿瘤组织样本,建立肾盂癌类器官培养方法,并基于肾盂癌类器官构建肿瘤化疗药物反应模型。通过免疫组化和荧光实验证实,培养获得的肾盂癌类器官核异型性明显,与亲本肾盂癌组织一致;肾盂癌类器官中肿瘤标志分子CD44和细胞增殖标志分子Ki67均呈强阳性,表明类器官富集肿瘤干细胞,具有较强增殖能力。药物反应实验显示肾盂癌类器官对吡柔比星高度敏感,杀伤作用明显。本研究成功建立了肾盂癌类器官体外培养体系,并进行了初步体外药敏试验,为以肾盂癌为代表的上尿路上皮癌的个体化诊疗提供了新的体外实验模型。

关键词：肾盂癌类器官肿瘤干细胞药物测试

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肺纤维化微环境中肺泡巨噬细胞的蛋白质组学分析

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生物化学与生物物理进展 2024年

作者：伍霞艳柳迪刘禹辰汲淑慧付斌刘莹唐丽安徽医科大学基础医学院免疫学教研室军事医学研究院生命组学研究所国家蛋白质科学中心(北京)北京蛋白质组研究中心医学蛋白质组全国重点实验室

目的肺泡巨噬细胞（alveolarmacrophages，AMs）能够处理表面活性物质来维持肺泡膨胀开放，并充当防御病原体入侵的第一道免疫防线，对肺部微环境稳态的维持至关重要。已有研究表明，肺纤维化过程中，单核来源的AMs持续释放促炎因子和... 详细信息

目的肺泡巨噬细胞（alveolarmacrophages，AMs）能够处理表面活性物质来维持肺泡膨胀开放，并充当防御病原体入侵的第一道免疫防线，对肺部微环境稳态的维持至关重要。已有研究表明，肺纤维化过程中，单核来源的AMs持续释放促炎因子和趋化因子，招募更多免疫细胞到受损区域，维持并加剧炎症，从而发挥负面作用。目前，大多数研究聚焦于肺纤维化微环境AMs的基因表达水平，而在蛋白质功能和调控方面的报道较少。本研究旨在探讨正常生理条件下与肺纤维化后AMs的差异表达蛋白（differentiallyexpressedproteins，DEPs），以便更全面地理解AMs在肺纤维化发展过程中的作用。方法本研究建立博来霉素诱导肺纤维化小鼠模型，利用流式细胞分选技术收集来自生理盐水对照组和肺纤维化模型的AMs(每个样本2.5×105个细胞)，通过无标记蛋白质组学方法获得蛋白质表达谱。结果通过将生理盐水组与已公开的生理AMs蛋白质组数据比对，发现本研究产出的蛋白质组数据质量较高，能够满足研究需求。综合分析结果显示，与对照组相比，博来霉素组AMs有778种蛋白质表达上调。此外，上调的DEPs中富集通路包括I-κB/NF-κB通路、炎症反应调节通路、吞噬调节通路、TGF-β通路和HIF-1通路，表明肺纤维化微环境中的AMs具有促炎和促纤维化功能。对DEPs的蛋白质-蛋白质相互作用网络分析表明，Tlr2和Pycard之间的相互作用是AMs促炎表型的控制节点，从而导致肺纤维化进展。结论本研究探讨了AMs在肺纤维化微环境中蛋白质表达谱的变化。结果发现，AMs显著上调多条与炎症和纤维化关联的通路蛋白，并提示Tlr2和Pycard的相互作用是AMs表现出高度促炎活性的控制节点。

关键词：蛋白质组学肺泡巨噬细胞博来霉素诱导肺纤维化

微量样本泛素化蛋白质组学研究前处理方法优化

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海南医学院学报 2024年

作者：梁明秀邢美宁黄东莹梁石芳应万涛高晓霞军事科学院军事医学研究院生命组学研究所医学蛋白质组全国重点实验室北京蛋白质组研究中心国家蛋白质科学中心(北京) 广东药科大学药学院

目的：对影响泛素化肽段富集的因素进行系统评估，以提升基于串联质谱的蛋白质组学方法检测微量样本泛素化修饰位点的能力，增加泛素化修饰鉴定覆盖度，进而为微量临床样本的泛素组学研究提供参考方法。方法：本研究中，我们运用100 μg... 详细信息

目的：对影响泛素化肽段富集的因素进行系统评估，以提升基于串联质谱的蛋白质组学方法检测微量样本泛素化修饰位点的能力，增加泛素化修饰鉴定覆盖度，进而为微量临床样本的泛素组学研究提供参考方法。方法：本研究中，我们运用100 μg HeLa全蛋白酶解肽段系统评估了在泛素化富集过程中不同抗体用量（9.375 μg、15.625 μg、31.25 μg）、不同富集体积（300 μL、600 μL、1000 μL）中鉴定泛素化肽段和位点的能力，以及对比冻干前加入二甲亚砜能否提升泛素化肽段鉴定能力。结果：不同富集条件对泛素化肽段的富集和鉴定效率有所不同。在不同的抗体输入量的评估中，使用15.625 μg抗体珠能使富集效率达到57%且获得较理想的泛素化肽和位点鉴定量；在不同体积的对比中，使用600 μL富集缓冲液能使单针检测出的泛素化肽段和位点超过10，000且两次重复实验泛素化位点的定量相关系数达到0.95；冻干前加入二甲亚砜提高了疏水肽段的鉴定能力，使泛素化位点增加4.59%。结论：通过系统优化，对于100 μg肽段的富集推荐使用15.625 μg抗体量以及600 μL富集体积，在样本冻干前加入二甲亚砜可以有效增加疏水性肽段的鉴定。

关键词：泛素化富集 DMSO LC-MS/MS

稳定表达PSMB9-eGFP-His蛋白的THP-1细胞系建立及免疫蛋白酶体活性检测

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生物工程学报 2024年第7期40卷 2282-2293页

作者：王佳豪冯利杰张瑶徐平安徽医科大学基础医学院安徽合肥230032 军事科学院军事医学研究院生命组学研究所、中国医学科学院蛋白质组学与药物研发新技术创新单元、北京蛋白质组研究中心医学蛋白质组全国重点实验室北京102206

泛素/蛋白酶体系统(ubiquitin/proteasome system,UPS)在调控细胞内蛋白质稳态过程中发挥重要功能,UPS中蛋白酶体的催化活性受β1(PSMB6)、β2(PSMB7)和β5(PSMB5)亚基调控,在干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、炎症反应、氧化应激等条件诱导下,β1、β2和β5可被相应的β1i(PSMB9)、β2i(PSMB10)和β5i(PSMB8)替换,组装形成免疫蛋白酶体(immunoproteasome)。与标准蛋白酶体相比,免疫蛋白酶体具有更强的免疫调节作用,如加工递呈MHCⅠ抗原、调节促炎细胞因子的产生及T细胞分化、增殖等。免疫蛋白酶体的异常聚集会导致帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病的发生。为探究PSMB9在细菌感染后发挥的功能,本研究通过构建过表达PSMB9-eGFP-His的慢病毒质粒,利用三质粒系统转染HEK293T包装慢病毒,嘌呤霉素筛选,获得稳定表达PSMB9融合蛋白的人髓系白血病单核细胞THP-1细胞系,利用蛋白免疫印迹(Western blotting,WB)及荧光显微镜验证了PSMB9融合蛋白的表达,通过实时荧光定量PCR(quantitative PCR,q PCR)计算了稳转细胞系中PSMB9-eGFP基因的拷贝数。免疫荧光结果发现eGFP-His不会影响PSMB9的亚细胞定位,镍柱亲和纯化实验证实PSMB9融合蛋白可组装至20S免疫蛋白酶体中,且具有底物切割活性。上述结果证明PSMB9-eGFP基因成功整合入THP-1细胞基因组并稳定表达,可用于探究PSMB9亚基在活细胞模型中不同感染条件及疾病进程中的细胞定位、动态表达和活性的变化,并为其他2个免疫蛋白酶体亚基PSMB8和PSMB10的稳转细胞系构建提供了参考。

关键词：免疫蛋白酶体慢病毒稳转细胞系 PSMB9 THP-1

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磷酸化蛋白质组学在三阴性乳腺癌诊治研究中的进展

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生物工程学报 2024年第2期40卷 321-336页

作者：史云蔚左涛徐平中国医科大学公共卫生学院环境毒理学研究室辽宁沈阳110122 军事科学院军事医学研究院生命组学研究所国家蛋白质科学中心(北京)北京蛋白质组研究中心蛋白质组学国家重点实验室北京102206 中国医学科学院蛋白组学与新药研发创新单元北京102206

三阴性乳腺癌是乳腺癌中恶性程度最高的亚型,其治疗仍以化疗为主,但容易出现耐药,且患者预后较差。随着蛋白质组学技术的发展,磷酸化蛋白质组学研究取得了长足的进步,并在肿瘤发生发展机制和诊治研究中得到了广泛的应用。同样,磷酸化蛋... 详细信息

三阴性乳腺癌是乳腺癌中恶性程度最高的亚型,其治疗仍以化疗为主,但容易出现耐药,且患者预后较差。随着蛋白质组学技术的发展,磷酸化蛋白质组学研究取得了长足的进步,并在肿瘤发生发展机制和诊治研究中得到了广泛的应用。同样,磷酸化蛋白质组学在三阴性乳腺癌的发生发展、靶向治疗和耐药机制研究等方面也发挥着重要作用。本文主要对目前磷酸化蛋白质组学在三阴性乳腺癌中的研究进展进行综述,旨在为基于磷酸化蛋白质组学的三阴性乳腺癌发生发展机制和诊治研究提供指导和帮助。

关键词：蛋白质组学磷酸化蛋白质组学三阴性乳腺癌

质子交换膜燃料电池服役环境对TA1腐蚀行为的影响

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高等学校化学学报 2024年第2期45卷 88-96页

作者：贾林瀚杨代军明平文闵峻英冷宇同济大学汽车学院上海201804 同济大学机械与能源工程学院上海201804 常州大学联合化学反应工程研究所常州大学分所常州213164

选用纯钛(钛金属牌号TA1)为实验基材,通过动电位、恒电位、电化学阻抗谱(EIS)和模拟工况测试等方法研究了运行环境(温度、pH值、气体氛围)和运行工况(电位和模拟工况时长)对其腐蚀行为的影响,并利用光学显微镜(OM)、能量色散X射线能谱(E... 详细信息

选用纯钛(钛金属牌号TA1)为实验基材,通过动电位、恒电位、电化学阻抗谱(EIS)和模拟工况测试等方法研究了运行环境(温度、pH值、气体氛围)和运行工况(电位和模拟工况时长)对其腐蚀行为的影响,并利用光学显微镜(OM)、能量色散X射线能谱(EDX)、X射线光电子能谱(XPS)、界面接触电阻(ICR)、接触角和表面粗糙度等测试方法,对不同时长模拟工况测试后TA1基材的表面形貌和性能进行了分析.结果表明,运行环境和运行工况对TA1耐蚀性均有影响,在10 h模拟工况测试后,TA1基材表面氧化层的堆积提高了其耐蚀性,腐蚀电流密度从2.62μA/cm^(2)降至0.94μA/cm^(2);其导电性和疏水性显著降低,与商用碳纸之间的ICR值从31.75 mΩ·cm^(2)增加至333.17 mΩ·cm^(2),接触角从86.28°减小至68.04°.

关键词：质子交换膜燃料电池钛金属金属双极板腐蚀

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三重战略逻辑视域下的德国国家安全战略

国际展望 2024年第2期16卷 24-46,161,162页

作者：郑春荣林卓然同济大学德国问题研究所/欧盟研究所上海200092 同济大学外国语学院上海200092

德国出台的首份《国家安全战略》报告引起了国际社会的广泛关注。以大战略、机会主义、风险管理三种制定战略的政治逻辑为视角,系统检视德国的首份《国家安全战略》报告,可以发现,德国国家安全战略目前仍属于一种较为模糊的原则性规划,... 详细信息

德国出台的首份《国家安全战略》报告引起了国际社会的广泛关注。以大战略、机会主义、风险管理三种制定战略的政治逻辑为视角,系统检视德国的首份《国家安全战略》报告,可以发现,德国国家安全战略目前仍属于一种较为模糊的原则性规划,其详细行动计划还有待观察。同时,从长期的历史角度看,德国国家安全战略还存在有限的机会主义特征。此外,德国的国家安全政策以防范风险为主,重点是对军事、经济和制度的风险管理。在这种混合性质的国家安全战略引导下,未来德国外交中克制文化的约束力将进一步弱化,跨大西洋伙伴关系会进一步巩固,欧洲战略自主也将在北约框架下艰难推进,但德国国家安全战略的实施将受到其失稳的内政和美国大战略变动等因素的多重影响。

关键词：德国国家安全战略大战略风险管理机会主义

分枝菌酸小杆菌不同生长周期磷酸化蛋白质定量表达比较研究

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生物工程学报 2024年

作者：徐丹洋高媛施佳辉姜松昊薛宇张瑶华中科技大学生命科学与技术学院南京农业大学园艺学院中心实验室军事科学院军事医学研究院中国医学科学院蛋白质组学与药物研发新技术创新单元国家蛋白质科学中心(北京)北京蛋白质组研究中心医学蛋白质组全国重点实验室

蛋白质磷酸化修饰在结核病致病菌—结核分枝杆菌中扮演重要角色，有望成为抗结核药的新靶点。本研究以结核分枝杆菌近源菌—分枝菌酸小杆菌为研究对象，分析其在不同生长时期的磷酸化蛋白质。从分枝菌酸小杆菌对数期和平台期样品中共鉴... 详细信息

蛋白质磷酸化修饰在结核病致病菌—结核分枝杆菌中扮演重要角色，有望成为抗结核药的新靶点。本研究以结核分枝杆菌近源菌—分枝菌酸小杆菌为研究对象，分析其在不同生长时期的磷酸化蛋白质。从分枝菌酸小杆菌对数期和平台期样品中共鉴定并定量来自385个蛋白质的573磷酸化肽段和816个磷酸化位点，构建了分枝菌酸小杆菌不同生长期的磷酸化蛋白质组数据集。之后定量比较了该菌在对数期和平台期显著差异表达的磷酸化蛋白质，经选择性离子检测（selected ion monitor， SIM）验证了68个上调磷酸化蛋白质，主要参与细胞增殖和蛋白质翻译等通路；69个下调磷酸化蛋白质，主要参与三羧酸循环的通路。差异磷酸化蛋白质在细菌生长、增殖等重要生命活动过程显著富集，为分枝菌酸小杆菌和结核分枝杆菌蛋白质磷酸化功能的揭示提供了蛋白质组学数据支撑。

关键词：分枝菌酸小杆菌定量磷酸化蛋白质组细胞延长细胞分裂