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基于金纳米粒-白蛋白融合蛋白递送系统的非药物靶向溶栓策略

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药学学报 2024年第2期59卷 455-463页

作者：鲁津津刘春孙思荣陈敬华高敏江南大学生命科学与健康工程学院江苏无锡214122

血栓是导致心肌梗塞、脑卒中等心血管疾病的主要因素之一。纤维蛋白溶酶类抗血栓药物虽然已被广泛应用于临床,但依然受到治疗窗口狭窄、半衰期短、易失活和因非靶向性造成的异常出血等不良反应的限制。因此,有效地将溶栓物质靶向输送到... 详细信息

血栓是导致心肌梗塞、脑卒中等心血管疾病的主要因素之一。纤维蛋白溶酶类抗血栓药物虽然已被广泛应用于临床,但依然受到治疗窗口狭窄、半衰期短、易失活和因非靶向性造成的异常出血等不良反应的限制。因此,有效地将溶栓物质靶向输送到血栓部位并将不良反应降至最低至关重要。基于人血清白蛋白(human serum albumin,HSA)在血液中的长循环效果和优异的载药特性,本研究运用基因工程技术在HSA的N末端融合一段能靶向血栓部位的功能肽(P-selectin binding peptide,PBP),经毕赤酵母表达并纯化得到具有血栓靶向功能的白蛋白融合蛋白。该融合蛋白包载金纳米粒子(gold nanoparticles,Au NPs)后能够形成均一稳定的纳米粒(PBP-HSA@Au),粒径为17.7±1.0 nm,zeta电位为-11.3±0.2 mV。细胞毒性和溶血实验证明PBP-HSA@Au生物相容性好,血小板靶向实验表明PBP的引入赋予了PBP-HSA@Au血栓靶向能力,近红外光(near infrared ray,NIR)照射后,PBP-HSA@Au能将光能快速转化为热能进而破坏纤维蛋白,表现出优异的溶栓效果。本研究设计的白蛋白融合蛋白递送系统为血栓治疗提供了一种精准、快速、非药物的治疗策略,该体系设计简单、生物相容性高,具有较强的临床应用性。研究涉及的所有动物实验均按照江南大学动物实验伦理委员会批准的方案执行[***20230915S0301015(423)]。

关键词：血栓光热治疗靶向溶栓融合蛋白人血清白蛋白金纳米粒

肿瘤靶向抑制剂的PROTACs设计及在抗肿瘤新药开发中的应用

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中国生物工程杂志 2024年第2期44卷 94-111页

作者：李婧绮吴定宇谭睿西南交通大学生命科学与工程学院成都610031

蛋白质的非正常表达往往会直接或间接导致癌症的发生。目前,靶向特定蛋白质的小分子抑制剂在肿瘤治疗领域中得到了广泛使用。然而,小分子抑制剂存在易使机体产生耐药性、靶蛋白范围有限及毒性较高等问题,限制了其临床应用。由此,蛋白质... 详细信息

蛋白质的非正常表达往往会直接或间接导致癌症的发生。目前,靶向特定蛋白质的小分子抑制剂在肿瘤治疗领域中得到了广泛使用。然而,小分子抑制剂存在易使机体产生耐药性、靶蛋白范围有限及毒性较高等问题,限制了其临床应用。由此,蛋白质水解靶向嵌合体技术应运而生。蛋白质水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimaeras,PROTACs)是一种人工合成的小分子化合物,由靶蛋白配体、连接体和E3泛素连接酶配体三部分组成。它可以利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)使目标蛋白质泛素化并降解,在一定程度上解决了过度使用小分子抑制剂而产生耐药性的问题,且具有低毒性的优点。因此,综合我国发病率排名前五的癌症,总结在癌症领域利用已有小分子抑制剂开发的PROTACs的设计及应用,以期予以新药研究人员启发,扩展小分子靶向抑制剂的使用,突破难以成药位点的药物选择。

关键词：蛋白质水解靶向嵌合体蛋白质降解癌症泛素-蛋白酶体系统

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双酶级联催化L-色氨酸合成靛蓝

生物工程学报 2024年第8期40卷 2444-2456页

作者：罗诗琪魏婉清吴静宋伟胡贵鹏刘立明安徽科技学院食品工程学院江南大学生命科学与健康工程学院江南大学生物工程学院工业生物技术教育部重点实验室

靛蓝(indigo)作为一种水溶性非偶氮类着色剂，广泛应用于纺织、食品、制药等工业领域。目前靛蓝主要采用化学法合成，存在环境污染、安全隐患等问题，亟须寻找更安全、更绿色的合成方法。本研究利用大肠杆菌(Escherichia coli)来源的色... 详细信息

靛蓝(indigo)作为一种水溶性非偶氮类着色剂，广泛应用于纺织、食品、制药等工业领域。目前靛蓝主要采用化学法合成，存在环境污染、安全隐患等问题，亟须寻找更安全、更绿色的合成方法。本研究利用大肠杆菌(Escherichia coli)来源的色氨酸酶(tryptophanase, Ec Tna A)和噬甲基菌(Methylophaga aminisulfidivorans)来源的黄素依赖性单加氧酶(flavin-dependentmonooxygenase,Ma FMO)构建双酶级联路径，以L-色氨酸为底物合成靛蓝，导入E. coli中获得重组菌株EM-IND01。通过对限速酶Ma FMO进行蛋白质工程改造，获得了有益突变体Ma FMOD197E，比酶活和kcat/Km比野生型分别提高了2.36倍和1.34倍；将其引入菌株EM-IND01中获得重组菌株EM-IND02，并进行发酵条件优化，在5 L发酵罐中靛蓝产量为(1 288.59±7.50) mg/L，转化率为0.86 mg/mg L-色氨酸，生产强度为26.85 mg/(L·h)。本研究通过蛋白质工程改造，获得Ma FMO活性提高的突变体，为靛蓝的工业化生产奠定了基础。

关键词：大肠杆菌靛蓝蛋白质工程改造双酶级联 L-色氨酸

基于非天然叔胺辅因子的人工酶创制及催化反应研究

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生物工程学报 2024年

作者：魏亚陈崇文童颖佳周志江南大学生命科学与健康工程学院

生物酶元件作为合成生物学系统的芯片对生物制造产业有着至关重要的作用。发展多样性新功能酶元件可为合成生物学系统提供丰富的工具盒并助力其发展。本研究报道了一种基于非天然辅因子的新型人工酶构建方法，通过非天然氨基酸结合点击... 详细信息

生物酶元件作为合成生物学系统的芯片对生物制造产业有着至关重要的作用。发展多样性新功能酶元件可为合成生物学系统提供丰富的工具盒并助力其发展。本研究报道了一种基于非天然辅因子的新型人工酶构建方法，通过非天然氨基酸结合点击化学策略将4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)辅因子通过共价键引入至优选蛋白骨架中，成功构建了一种以叔胺辅因子为催化中心的新型人工酶。该人工酶成功实现了一例环状烯酮与对硝基苯甲醛之间发生的非天然不对称Morita-Baylis-Hillman (MBH)反应，转化率高达90%、对映选择性(ee)为38%。本项研究不仅为新型人工酶的设计提供了一种有效策略，而且为发展酶催化非天然MBH反应建立了理论基础。

关键词：遗传密码子扩展人工酶 MBH反应生物催化不对称催化

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高黏弹性组织密封胶的制备及其性能

高分子材料科学与工程 2024年

作者：张可王千赫贾础宁纪倩陈曦江南大学生命科学与健康工程学院

本文选用冷水鱼皮明胶（CFG）作为基材，通过定量修饰饱和脂肪链癸醛（C10）以及儿茶酚基团3，4-二羟基苯甲醛（CAT）制备了3种改性明胶，再将改性明胶与四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯（4arm-PEG-NHS）混合交联，构建了具有高黏弹性... 详细信息

本文选用冷水鱼皮明胶（CFG）作为基材，通过定量修饰饱和脂肪链癸醛（C10）以及儿茶酚基团3，4-二羟基苯甲醛（CAT）制备了3种改性明胶，再将改性明胶与四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯（4arm-PEG-NHS）混合交联，构建了具有高黏弹性的组织密封胶。通过伯胺基团的测定和紫外光谱表征，确定了C10及CAT改性基团的取代度。双重改性明胶（CAT-C10-CFG）与4arm-PEG-NHS交联成水凝胶时间短，可在5 s内迅速成胶，具有良好的组织黏附性和伸缩性能。在体外模型评价中，发现CAT-C10-CFG密封胶耐压爆破强度可达87.1 mmHg，远超肺部所承受的局部生理压力，表现出优异的肺组织密封性能。细胞毒性评价中，L-929细胞的存活率达到95%以上，表明密封胶材料具有良好的生物相容性，在胸外科领域具有良好的应用前景，为术后肺漏气的堵漏治疗提供了新思路。

关键词：冷水鱼皮明胶双重改性组织密封胶高黏弹性

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三种常见高度耐药菌糖抗原的合成研究进展

科学通报 2024年第25期69卷 3785-3798页

作者：邹小鹏秦春君田光宗胡静尹健江南大学生物工程学院糖化学与生物技术教育部重点实验室无锡214122 江南大学无锡医学院无锡214122 江南大学生命科学与健康工程学院无锡214122

耐药菌感染每年导致全世界数百万人死亡,严重危及人类生命健康.随着耐药菌抗药性的增强,使用抗生素治疗耐药菌感染效果逐渐减弱,而疫苗接种是预防耐药菌感染的有效手段.细菌表面特异性多糖结构是糖蛋白结合疫苗开发的靶标分子,已上市的... 详细信息

耐药菌感染每年导致全世界数百万人死亡,严重危及人类生命健康.随着耐药菌抗药性的增强,使用抗生素治疗耐药菌感染效果逐渐减弱,而疫苗接种是预防耐药菌感染的有效手段.细菌表面特异性多糖结构是糖蛋白结合疫苗开发的靶标分子,已上市的糖蛋白结合疫苗大幅降低了菌血症、脑膜炎以及肺炎等疾病的发生,保障了人类的生命健康.相比从细菌表面提取天然多糖制备糖蛋白结合疫苗,通过化学法合成结构明确、均一的寡/多糖抗原是新一代糖蛋白结合疫苗的发展方向.本文主要介绍了幽门螺旋杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌三种常见高度耐药菌表面复杂糖类抗原的合成研究进展.针对寡/多糖合成过程中区域选择性、立体选择性、反应活性调控和空间位阻等问题,国内外研究人员通过开发新的糖基化离去基团、正交保护基,优化反应条件,调整糖基化反应序列,高效地实现了一系列高度耐药菌表面复杂糖抗原结构的制备,为耐药菌糖蛋白结合疫苗的开发奠定了基础.

关键词：耐药菌幽门螺旋杆菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌糖抗原化学合成

碳质材料活化过硫酸盐降解有机污染物研究进展

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精细化工 2024年

作者：李顺阳代朝猛张峻博胡佳俊郭冀峰张亚雷同济大学土木工程学院上海大学生命科学学院长安大学水利与环境学院同济大学环境科学与工程学院

过硫酸盐（PS）具有性质稳定、氧化性强等特点。近年来，基于PS的高级氧化技术（PS-AOPs）受到了广泛关注，特别是在有机污染物治理领域中的应用成为研究热点。PS-AOPs通常需借助活化剂才能高效去除有机污染物，而碳质材料凭借绿色高效... 详细信息

过硫酸盐（PS）具有性质稳定、氧化性强等特点。近年来，基于PS的高级氧化技术（PS-AOPs）受到了广泛关注，特别是在有机污染物治理领域中的应用成为研究热点。PS-AOPs通常需借助活化剂才能高效去除有机污染物，而碳质材料凭借绿色高效、成本低廉等特点成为此类活化剂的典型代表。首先，简介了PS降解有机污染物的自由基和非自由基路径，并对比分析两种路径的优缺点；然后，重点综述了碳质材料的类型，包括原始碳质材料和非金属掺杂型、金属及其氧化物负载型、共掺杂型碳质材料，阐述了其制备方法（管式炉热解法、煅烧热解法、溶剂热法、共沉淀法、化学气相沉积法等）和影响因素（pH、温度和水基质等），分析了碳质材料耦合光催化、微波催化、超声波催化、电催化等技术的进展；最后，总结了PS-AOPs技术未来发展需要解决的关键问题，并展望其相关研究发展方向。

关键词：过硫酸盐高级氧化技术碳质材料活化剂有机污染物

植源性和乳源性胞外囊泡对慢性炎症的调控机制

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中国食品学报 2024年第7期24卷 364-376页

作者：曹桂芳李丹伊高阳杨永利姚晓琳陕西科技大学食品与生物工程学院西安710021 西安交通大学生命科学与技术学院西安710049

胞外囊泡(EVs)是由动、植物细胞所分泌的一种囊泡复合体,富含不同种类脂质、蛋白质和RNA等活性组分,使其具有多种生理活性。炎症是机体在外界刺激下所表现出的一种免疫反应,当促炎因子和抗炎因子比例失衡时,机体会表现为慢性炎症。研究... 详细信息

胞外囊泡(EVs)是由动、植物细胞所分泌的一种囊泡复合体,富含不同种类脂质、蛋白质和RNA等活性组分,使其具有多种生理活性。炎症是机体在外界刺激下所表现出的一种免疫反应,当促炎因子和抗炎因子比例失衡时,机体会表现为慢性炎症。研究表明,植源性EVs中的外泌体样纳米囊泡(ELNs)和乳源性EVs因内含不同种类活性组分,故可通过抑制促炎细胞因子的分泌,上调抗炎因子及免疫细胞因子的表达,延缓机体慢性炎症反应及相关炎症性疾病的发生。基于此,本文归纳多种植源性ELNs和乳源性EVs的提取及表征方法,重点探讨植源性ELNs和乳源性EVs对机体炎症的调控作用,即从抑制核因子-κB(NF-κB)、氧化应激及相关丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路传导,调节肠道微生物组成及促进肠道干细胞生长,调控巨噬细胞相关通路的传导等方面进行综述,为植源性ELNs和乳源性EVs生物活性相关研究提供借鉴。

关键词：植源性外泌体样纳米囊泡乳源性胞外囊泡分离纯化抗炎机制发展趋势

基于量子力学分析β-内酰胺合成酶合成吡拉西坦中间体的机制

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化工学报 2024年

作者：马文哲宋伟魏婉清吴静刘立明江南大学生物工程学院工业生物技术教育部重点实验室江南大学生命科学与健康工程学院

2-(氧代吡咯烷-1基)-乙酸(2-OAA)是合成吡拉西坦的重要前体，在医药合成领域起着关键作用。然而，目前尚未对2-OAA的生物合成方法和机制进行研究。为了填补这一研究空白，首先根据相似反应原则对β-内酰胺合成酶进行筛选，得到了一种来... 详细信息

2-(氧代吡咯烷-1基)-乙酸(2-OAA)是合成吡拉西坦的重要前体，在医药合成领域起着关键作用。然而，目前尚未对2-OAA的生物合成方法和机制进行研究。为了填补这一研究空白，首先根据相似反应原则对β-内酰胺合成酶进行筛选，得到了一种来自于Streptomyces fulvorobeus的酶(SfAsnA)，该酶可以在水相中合成2-OAA，其酶活达到109.8 U/g，总转化数(TTN)可达79.02。随后，对SfAsnA进行蛋白模型构建与底物对接分析，以确定底物在酶活性中心的结合方式。然后，对合成2-OAA的本底反应机制进行详细分析，确定了目标反应的化学合成机制和势能面。最后，对酶促反应机制进行研究，并通过对催化双联体(Y254和E288)进行突变验证，进一步确定了SfAsnA催化2-OAA合成的机制以及该双联体在目标反应中的关键作用，为酶法合成2-OAA提供了坚实的理论基础。

关键词： 2-(氧代吡咯烷-1基)-乙酸生物催化内酰胺化分子模拟反应能垒计算化学