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SRSF2通过诱导铁死亡抑制蛋白1选择性剪接抑制铁死亡促进胶质母细胞瘤细胞增殖

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中华病理学杂志 2024年第5期53卷 430-438页

作者：华丹周雪霞王虔孙翠云石翠娟罗文君蒋振东于士柱天津医科大学总医院、天津市神经病学研究所神经病理学研究室天津300052

目的探讨富含丝氨酸/精氨酸剪接因子2(serine/arginine-rich splicing factor 2,SRSF2)对胶质母细胞瘤细胞铁死亡的影响及其可能的作用机制。方法结合基因表达谱交互分析版本2(gene expression profiling interactive analysis 2,GEPIA2)与中国脑胶质瘤基因组图谱计划(Chinese Glioma Genome Atlas,CGGA)在线数据库,对收集的天津医科大学总医院胶质母细胞瘤组织和非肿瘤脑组织病理切片进行免疫组织化学染色,分析SRSF2在胶质母细胞瘤组织中的表达情况及其与患者预后的关系;运用小干扰RNA(siRNA)技术靶向沉默胶质母细胞瘤细胞中的SRSF2基因,经蛋白免疫印迹(Western blot)和CCK8法检测其沉默SRSF2的效果及其对细胞增殖能力的影响;利用表达质粒pcDNA3.1(+)-SRSF2进行挽救实验;通过检测胶质母细胞瘤细胞中铁离子和丙二醛的水平,以及谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的比值变化研究铁死亡活性;牛津纳米孔技术(Oxford nanopore technologies,ONT)3代全长转录组测序分析SRSF2沉默后诱导的差异基因表达水平和差异选择性剪接(pre-mRNA alternative splicing,PMAS)变化。结果与非肿瘤脑组织相比,SRSF2在胶质母细胞瘤组织中呈高表达,免疫组织化学结果阳性细胞率达88.48%±4.60%,远超非肿瘤脑组织中的9.97%±4.57%;高表达与患者总生存期和无病生存期呈负相关(P0.05);转录组测序结果显示SRSF2沉默后胶质母细胞瘤细胞中铁死亡抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein 1,FSP1)发生显著的3′端PMAS改变。结论胶质母细胞瘤细胞中SRSF2抑制铁死亡、促进增殖可能是通过调控FSP1 PMAS实现的。

关键词：胶质母细胞瘤选择性剪接铁铁调节蛋白质类

circRTN4通过调节单核细胞源性TNF-α参与狼疮性肾炎肾小球硬化

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中国免疫学杂志 2024年第08期 1634-1639页

作者：苗心妍张诗琪剧一田月新刘金熹封晓娟河北医科大学病理教研室河北医科大学河北工程大学医学院

目的：探讨环状RNA-0054595(circRTN4)是否通过调控单核细胞源性肿瘤坏死因子α(TNF-α)参与狼疮性肾炎（LN）肾小球硬化过程及其作用机制。方法：RT-qPCR和免疫荧光技术检测LN患者单核细胞中TNF-α的表达，荧光原位杂交技术（FISH）检... 详细信息

目的：探讨环状RNA-0054595(circRTN4)是否通过调控单核细胞源性肿瘤坏死因子α(TNF-α)参与狼疮性肾炎（LN）肾小球硬化过程及其作用机制。方法：RT-qPCR和免疫荧光技术检测LN患者单核细胞中TNF-α的表达，荧光原位杂交技术（FISH）检测circRTN4的表达。THP1细胞中分别转染circRTN4-siRNA及阴性对照NC-siRNA,RT-qPCR和Western blot检测THP1细胞中TNF-α的表达，ELISA检测THP1培养上清中TNF-α的表达水平。THP1细胞中分别转染miR-RNA的模拟物，Western blot检测细胞中TNF-α的表达。回复实验及双荧光素酶报告基因实验验证miR-486-3p与TNF-α及circRTN4的直接结合。MRL/lpr狼疮模型小鼠通过尾静脉注射敲低circRTN4重组腺相关病毒，RT-qPCR检测circRTN4在小鼠外周血单核细胞中的表达；ELISA检测小鼠血清中TNF-α表达水平；HE染色、PAS染色观察肾脏组织病理改变，免疫荧光检测纤连蛋白FN表达。结果：LN患者单核细胞中TNF-α及circRTN4表达水平升高（P<0.05）;LN组THP1中TNF-α表达显著升高（P<0.01），敲低circRTN4可抑制TNF-α的合成与分泌（P<0.05），并且该效应是通过结合miR-486-3p实现的（P<0.01）。体内实验中，敲低MRL/lpr小鼠外周血单核细胞circRTN4可减少血清中TNF-α的表达（P<0.05），并改善肾小球细胞过度增殖及细胞外基质蛋白FN的沉积。结论：在LN单核细胞中，高表达的circRTN4通过结合miR-486-3p促进下游靶基因TNF-α的表达，参与肾小球硬化发生和发展。

关键词：狼疮性肾炎单核细胞环状RNA-0054595 肿瘤坏死因子α

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T1期结直肠癌淋巴结转移风险因素的研究进展

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中国肿瘤临床 2024年第7期51卷 372-376页

作者：李林骏石素钰洁(综述) 杨雅莹(审校) 重庆医科大学附属第一医院病理科重庆市400010 重庆医科大学病理学教研室重庆医科大学分子医学检测中心

随着内镜技术的发展,结直肠癌的早筛得以广泛推广,越来越多的T1期结直肠癌患者接受了肿瘤内镜切除。T1期结直肠癌内镜切除后是否需要进一步追加肠段切除并进行区域淋巴结的清扫,应根据组织病理学结果判断淋巴结转移的风险。根据目前国... 详细信息

随着内镜技术的发展,结直肠癌的早筛得以广泛推广,越来越多的T1期结直肠癌患者接受了肿瘤内镜切除。T1期结直肠癌内镜切除后是否需要进一步追加肠段切除并进行区域淋巴结的清扫,应根据组织病理学结果判断淋巴结转移的风险。根据目前国内外指南中的风险因素进行追加手术后,结果仅约10%的T1型结直肠癌患者发现淋巴结转移,其余患者并未发现存在淋巴结转移,导致了大量的追加手术切除无临床获益。因此,目前亟需一项更为准确的淋巴结转移风险评估体系来解决该问题,本文就T1期结直肠癌淋巴结转移的风险因素评估体系的现状进行综述,并探讨其发展前景。

关键词：早期结直肠癌淋巴结转移临床病理特征

探讨适用于HE染色、免疫组织化学染色和分子检测的最佳脱色素方法

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中华病理学杂志 2024年第6期53卷 570-577页

作者：张文雯邱雅婷吴晨榆柯龙凤朱伟峰陈刚陈燕坪福建医科大学肿瘤临床医学院福建省肿瘤医院病理科福州350014 福建医科大学肿瘤临床医学院福建省肿瘤医院分子病理研究室福州350014

目的探索适用于HE染色、免疫组织化学染色和分子检测的最佳脱色素方法。方法收集2018年1月至2022年3月福建省肿瘤医院病理科38例富含黑色素的黑色素瘤石蜡标本,制成组织芯片,分别采用水浴过氧化氢法、双重氧化脱色素法、改良高锰酸钾法... 详细信息

目的探索适用于HE染色、免疫组织化学染色和分子检测的最佳脱色素方法。方法收集2018年1月至2022年3月福建省肿瘤医院病理科38例富含黑色素的黑色素瘤石蜡标本,制成组织芯片,分别采用水浴过氧化氢法、双重氧化脱色素法、改良高锰酸钾法、三氯异氰尿酸法脱黑色素后行HE染色。之后将切片分成2个队列,第1个队列分别采用上述4种方法脱色素后再行免疫组织化学染色(SOX10、Ki-67、HMB45和Melan A);第2个队列先行同样指标的免疫组织化学染色后再分别采用上述4种方法脱色素。另收集其中色素含量较高的17例石蜡标本,采用上述4种方法脱黑色素后提取DNA,进行DNA浓度及质量的测定。比较分析不同脱色素方法的脱色素能力,以及对HE和免疫组织化学染色的效果、DNA浓度和质量的影响。结果在脱黑色素能力方面,改良高锰酸钾法和水浴过氧化氢法脱色素效果最好,均仅5.26%(2/38)有少量色素残留;其次是三氯异氰尿酸法,10.53%(4/38)有大量色素残留;最差的是双重氧化脱色素法,15.79%(6/38)有大量色素残留。在HE染色方面,水浴过氧化氢法脱色素后染色好的比例达92.11%,优于其他3种方法。在免疫组织化学染色方面,改良高锰酸钾法、双重氧化脱色素法和三氯异氰尿酸法,先免疫组织化学染色后脱色素的染色评分均值分别为20.84、26.63和35.02,均优于先脱色素后免疫组织化学的染色评分均值(8.70、15.41和21.22);水浴过氧化氢法,先脱色素后免疫组织化学的染色评分均值为33.57,优于先免疫组织化学染后脱色素的染色评分均值(19.96)。HMB45、Melan A和Ki-67这3个指标采用先免疫组织化学染色后三氯异氰尿酸脱色素的染色评分分别为36.45、33.79和36.24,效果最佳;SOX10采用先水浴过氧化氢法脱色素后免疫组织化学染色的评分为34.39,效果最佳。在DNA浓度及质量方面,采用双重氧化脱色素法、改良高锰酸钾法及三氯异氰尿酸法脱色素后,DNA降解严重;而水浴过氧化氢法脱色素后提取的DNA平均浓度为59.59μg/L,显著高于未经脱色素处理的平均DNA浓度(30.3μg/L,P=0.001);DNA的吸光度值A_(260)/A_(280)均在1.8~2.0之间,A_(260)/A_(230)16例在2.0以上,而未经脱色素处理提取的DNA中8例A_(260)/A_(280)<1.8,16例A_(260)/A_(230)<2.0。结论对富含黑色素的黑色素瘤组织进行HE染色和分子检测时,宜选用水浴过氧化氢法脱色素;免疫组织化学染色后采用三氯异氰尿酸法脱色素,色素残留少,染色效果佳,且方便快捷。同一种脱色素方法对不同的抗体染色效果不同,可根据要检测的抗体选择最佳的脱色素方法。

关键词：黑色素瘤分子诊断技术免疫组织化学

CDK8通过JAK2/STAT3/EMT途径促进食管鳞状细胞癌的细胞增殖、迁移和侵袭(英文)

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生物化学与生物物理进展 2024年

作者：屈杭帅田雄潘怡晓鲍佳倩叶璐霞郑敬民温州医科大学附属台州医院公共实验室温州医科大学附属台州医院病理科

目的本研究旨在探究细胞周期蛋白依赖性激酶8（cyclin-dependentkinase8，CDK8）在食管鳞状细胞癌（esophagealsquamouscellcarcinoma，ESCC）中的表达情况及其对ESCC细胞的影响，并探讨潜在的分子机制。方法首先通过UALCAN数据库分析... 详细信息

目的本研究旨在探究细胞周期蛋白依赖性激酶8（cyclin-dependentkinase8，CDK8）在食管鳞状细胞癌（esophagealsquamouscellcarcinoma，ESCC）中的表达情况及其对ESCC细胞的影响，并探讨潜在的分子机制。方法首先通过UALCAN数据库分析了CDK8mRNA的表达水平，然后利用免疫组织化学技术检测了CDK8蛋白在ESCC患者肿瘤组织中的表达水平。利用慢病毒稳定转染食管癌Kyse-30及Kyse-150细胞株以敲低及过表达CDK8，通过EdU增殖实验、细胞集落形成实验、细胞周期实验、细胞划痕实验和侵袭实验等多种方法探究CDK8蛋白的表达水平改变对食管鳞癌细胞表型的影响。随后，通过小鼠皮下成瘤试验观察CDK8对体外食管癌移植瘤生长的影响。最后通过蛋白质印迹法检测增殖和转移相关蛋白质的表达情况。结果与正常食管组织相比，CDK8在ESCC组织中转录和蛋白质表达水平均较高。敲低CDK8的表达能够显著抑制ESCC细胞的增殖、迁移和侵袭；此外，抑制CDK8表达可显著影响JAK2/STAT3通路以及E-cadherin/N-cadherin/Vimentin的表达，过表达CDK8则可以逆转上述结果，抑制STAT3通路逆转了CDK8过表达对ESCC细胞表型的促进作用。结论 CDK8是ESCC的促癌因子，可介导JAK2/STAT3磷酸化水平以及上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）的过程。

关键词： CDK8 食管鳞状细胞癌 JAK2/STAT3 上皮-间充质转化

CAFs分泌的PDGFC通过PI3K-mTOR信号通路促进乳腺癌细胞对阿霉素耐药

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中国药理学通报 2024年第5期40卷 833-839页

作者：董浩王雪洁段万理盛智梅史立宏张宝刚山东第二医科大学临床病理系山东潍坊261042 山东第二医科大学附属医院病理科山东潍坊261041 山东第二医科大学康复医学院山东潍坊261053

目的探讨肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)来源的血小板衍生生长因子C(platelet derived growth factor C,PDGFC)是否促进乳腺癌细胞对阿霉素(doxorubicin,DOX)耐药并探讨其机制。方法原代提取CAFs和正常成纤维细胞(normal fibroblasts,NFs)并获取CAFs和NFs的条件培养基(conditional medium,CM),观察CAFs-CM是否影响乳腺癌细胞对DOX的敏感性;检测CAFs及其条件培养基中PDGFC的表达;Western blot检测乳腺癌细胞凋亡相关蛋白BAX/BCL2、耐药蛋白ABCG2、线粒体膜蛋白TOM20与COXⅣ及信号蛋白(p-)PI3K与(p-)mTOR的表达;DCFH-DA荧光染色、JC-1试剂盒分别检测乳腺癌细胞内ROS水平与线粒体膜电位。结果CAFs-CM减少乳腺癌细胞中DOX的含量,诱导对DOX耐药,同时乳腺癌细胞中BAX减少,Bcl2增加,ROS减少,线粒体膜电位升高及线粒体膜蛋白TOM20与COXⅣ表达增加。进一步研究发现,CAFs及CAFs-CM中PDGFC均高表达,重组人PDGFC产生了与CAFs-CM相似的促进乳腺癌细胞对DOX耐药的作用,PDGFRα的特异性抑制剂则显著抑制了CAF-CM诱导的耐药;进一步机制研究表明,CAFs分泌的PDGFC通过激活PI3K-mTOR信号通路诱导了乳腺癌细胞耐药。结论CAFs分泌的PDGFC通过PI3K-mTOR通路促进乳腺癌细胞对DOX耐药,这一发现为开发靶向CAFs的抗癌药物提供了新的思路。

关键词：肿瘤相关成纤维细胞血小板衍生生长因子C 乳腺癌耐药线粒体 PI3K-mTOR

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miR-669a-5p通过AMPK/PGC1α信号通路改善心力衰竭小鼠心肌细胞能量代谢

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陆军军医大学学报 2024年第1期46卷 84-90页

作者：蔡明茗周双珊刘源石毓君苏立重庆医科大学附属第二医院心血管内科重庆400014 四川大学华西医院病理研究室成都610041

目的探讨主动脉弓缩窄(transverse aortic constriction,TAC)诱导的小鼠衰竭心肌中miR-669a-5p的表达变化,并进一步研究miR-669a-5p对心力衰竭小鼠的作用及可能机制。方法将24只小鼠按随机数字表法分为假手术组(Sham组,n=8)和手术组(n=... 详细信息

目的探讨主动脉弓缩窄(transverse aortic constriction,TAC)诱导的小鼠衰竭心肌中miR-669a-5p的表达变化,并进一步研究miR-669a-5p对心力衰竭小鼠的作用及可能机制。方法将24只小鼠按随机数字表法分为假手术组(Sham组,n=8)和手术组(n=16,建立TAC心力衰竭模型)。TAC术后第4周将手术组随机分为模型组(TAC组,n=8)及miR-669a-5p agomir组(Agomir组,n=8),Sham组、TAC组及Agomir组连续4周尾静脉分别注射生理盐水、agomir阴性对照试剂及agomir试剂,2次/周。第8周行超声心动图评估各组小鼠心功能;HE、天狼星红及WGA免疫荧光染色观察小鼠心肌组织病理学变化。RT-qPCR检测小鼠心肌组织miR-669a-5p及氧化磷酸化相关基因(ND1、ND2、NDUFA4、ATP5O)的表达。ATP检测试剂盒检测各组心肌组织ATP浓度。Western blot检测心肌组织p-AMPK、AMPK、PGC-1α蛋白表达水平变化。结果与Sham组比较,TAC组小鼠心肌miR-669a-5p表达显著减少(P室重构,其机制可能是通过调控AMPK/PGC1α信号通路进而改善小鼠心肌细胞能量代谢。

关键词： miR-669a-5p 心力衰竭能量代谢氧化磷酸化 AMPK/PGC1α

miR-208b-3p通过抑制线粒体基因表达加重心力衰竭小鼠能量代谢障碍

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陆军军医大学学报 2024年第16期46卷 1857-1866页

作者：周双珊刘源银萍石毓君苏立重庆医科大学附属第二医院心血管内科重庆400014 四川大学华西医院病理研究室成都610041

目的探究miR-208b-3p对主动脉弓缩窄(transverse aortic constriction,TAC)诱导的心力衰竭小鼠能量代谢的作用及机制。方法将24只小鼠按照随机数字表法分为假手术组(Sham组,n=6)和手术组(n=18)。手术组采用TAC建立心力衰竭模型;假手术... 详细信息

目的探究miR-208b-3p对主动脉弓缩窄(transverse aortic constriction,TAC)诱导的心力衰竭小鼠能量代谢的作用及机制。方法将24只小鼠按照随机数字表法分为假手术组(Sham组,n=6)和手术组(n=18)。手术组采用TAC建立心力衰竭模型;假手术组采用TAC相同手术方式,但不结扎主动脉弓。于TAC术后第2周再随机分为Antagomir组(n=6)、Antagomir-NC组(n=6)及TAC组(n=6),Antagomir组、Antagomir-NC组尾静脉分别注射miR-208b-3p antagomir(800μg)及miR-208b-3p antagomir阴性对照(800μg)试剂,每周2次,连续4周。术后第6周行超声心动图评估各组小鼠心功能。HE染色及天狼星红染色观察小鼠心肌组织病理学形态。ATP检测试剂盒检测各组小鼠心肌组织ATP水平。RT-qPCR检测小鼠心肌组织miR-208b-3p、线粒体基因(ND1、ND2、ND3、ND4、ND4L、ND5、ND6、CO1、CO2、CO3、CYTB、ATP6、ATP8)及POLRMT、12SrRNA的表达。双荧光素酶报告基因实验检测miR-208b-3p与潜在靶基因POLRMT的相互结合作用。Western blot检测心肌组织POLRMT及ND1、CO2、CYTB、ATP8蛋白表达水平。结果与Sham组相比,TAC组小鼠心肌miR-208b-3p表达显著增加(P室重塑。

关键词： miR-208b 心力衰竭能量代谢线粒体基因 POLRMT

难治性癫痫相关皮质发育畸形的病理研究及分类进展

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中华病理学杂志 2024年第5期53卷 419-424页

作者：付永娟朴月善首都医科大学宣武医院病理科、国家神经疾病医学中心、首都医科大学癫痫临床诊疗与研究中心北京100053

随着基因检测技术、神经影像学及神经电生理技术的迅猛发展,我们对皮质发育畸形的认识不断深入和更新,尤其是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路相关的基因突变在局灶性皮质发育不良(FCD)中被陆续发现。同时,2011年国际抗癫痫联盟(IL... 详细信息

随着基因检测技术、神经影像学及神经电生理技术的迅猛发展,我们对皮质发育畸形的认识不断深入和更新,尤其是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路相关的基因突变在局灶性皮质发育不良(FCD)中被陆续发现。同时,2011年国际抗癫痫联盟(ILAE)发布的有关FCD的分类共识在诊断实践中遇到了问题和挑战。因此,2022年ILAE根据分子遗传学10年来的进展,提出了FCD分类的更新版,主要在分类体系中增加了"白质病变",还建议综合病理组织学、影像学及分子检测结果,进行多层次整合诊断,来实现可靠的、临床相关的和治疗性靶向的组织诊断。

关键词：癫痫皮质发育畸形局灶性皮质发育不良病理分类