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含膦酸酯肽的蛇床子素衍生物的合成与抗菌活性

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有机化学 2024年

作者：杨家强周绪容陈阳密佘慧娴遵义医科大学药学院遵义医科大学基础药理教育部重点实验室

在前期研究基础上，对具有潜在抗菌活性的蛇床子素衍生物进行结构优化，设计合成了21个含膦酸酯肽的新型衍生物，经1H NMR、13C NMR和元素分析确证其结构。活性测试结果表明，（E）-(2-(4-（7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基）-2-甲基丁-2... 详细信息

在前期研究基础上，对具有潜在抗菌活性的蛇床子素衍生物进行结构优化，设计合成了21个含膦酸酯肽的新型衍生物，经1H NMR、13C NMR和元素分析确证其结构。活性测试结果表明，（E）-(2-(4-（7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基）-2-甲基丁-2-烯酰胺基)乙酰氨基)（3,4,5-三甲氧基苯基）甲基)膦酸二乙酯（5f）对金黄色葡萄球菌（***）、大肠杆菌（***）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐氟喹诺酮大肠杆菌（FREC）的最小抑菌浓度（MIC）分别为0.25、1、1和2μg/mL,（E）-(2-(4-（7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基）-2-甲基丁-2-烯酰胺基)乙酰氨基)（4-甲基噻唑-2-基）甲基)膦酸二乙酯（5u）对S. aureus、E. coli、MRSA和FREC的MIC分别为0.25、2、1和2μg/mL，其抗菌活性优于对照药苯唑西林和诺氟沙星，可作为抗菌候选化合物进行深入研究。膦酸酯肽的结合，能提高其抗革兰氏阳性菌（***和MRSA）活性，并对革兰氏阴性菌（E. coli和FREC）有效。

关键词：蛇床子素衍生物结构优化膦酸酯肽合成抗菌活性

积雪草苷对离体大鼠胸主动脉的舒张作用及其机制

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南方医科大学学报 2024年第3期44卷 523-532页

作者：卢国庆孙红燕孙正宇刘乐强王磊张宁宁王宇航何一鸣纪佳慧李馨月康品方唐碧蚌埠医科大学第一附属医院心血管内科安徽蚌埠233000 蚌埠医科大学心脑血管病研究中心生理学教研室安徽蚌埠233000 蚌埠医科大学临床医学院安徽蚌埠233000

目的研究积雪草苷降血压和对大鼠胸主动脉的舒张作用及机制。方法将SD大鼠分为正常对照组、积雪草苷低剂量组(50 mg/kg)和积雪草苷高剂量组(100 mg/kg),6只/组,治疗组每日予以积雪草苷对应剂量灌胃处理,分别在给药前1 d、给药第8天和给... 详细信息

目的研究积雪草苷降血压和对大鼠胸主动脉的舒张作用及机制。方法将SD大鼠分为正常对照组、积雪草苷低剂量组(50 mg/kg)和积雪草苷高剂量组(100 mg/kg),6只/组,治疗组每日予以积雪草苷对应剂量灌胃处理,分别在给药前1 d、给药第8天和给药第15天测大鼠尾动脉收缩压,HE染色评估大鼠胸主动脉血管组织形态变化。取大鼠胸主动脉血管环,以舒张血管百分比为指标,考察不同浓度积雪草苷对基础状态血管环、去甲肾上腺素(NE,1×10-6 mol/L)及氯化钾(KCl,60 mmol/L)收缩的内皮保留或去内皮胸主动脉血管环的舒张作用;对内皮保留的血管环,分别以左旋硝基精氨酸甲酯(0.1 mmol/L)、吲哚美辛(1×10-5 mol/L)、锌原卟啉Ⅸ(10µmol/L)和6种钾离子通道阻滞剂:四乙基氯化铵(5 mmol/L)、格列苯脲(1×10-5 mol/L)、氯化钡(0.1 mmol/L)、Iberiotoxin(0.1μmol/L)、4-氨基吡啶(0.1 mmol/L)、TASK-1-IN-1(1×10-5 mol/L)预孵育血管环,加NE(1×10-6 mol/L)预收缩,考察不同浓度积雪草苷对血管环的舒张作用;以血管收缩百分率为指标,在无钙条件下,分别以KCl(60 mmol/L)、NE(1×10-6 mol/L)刺激血管,再分别累积加入CaCl2(0.1、0.3、1、3、10 mmol/L),考察积雪草苷对CaCl2导致外钙内流及内钙释放引起的血管收缩的影响。结果与正常对照组相比,积雪草苷50和100 mg/kg组大鼠收缩压降低(P0.05),四乙基铵、Iberiotoxin和左旋硝基精氨酸甲酯均可抑制积雪草苷对NE预收缩血管环的舒张作用(P<0.05)。在无钙条件下,血管环经KCl、NE作用,积雪草苷能抑制CaCl2导致外钙内流、内钙释放引起的收缩(P<0.01)。结论积雪草苷通过介导高电导钙激活性钾离子通道开放、促进内皮细胞一氧化氮释放并调节钙离子内外流诱导大鼠胸主动脉舒张,从而降低大鼠收缩压。

关键词：积雪草苷降压舒张血管钾通道钙通道

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多序列MRI影像组学联合KRAS突变列线图模型预测直肠癌患者新辅助放化疗敏感性的价值

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中华放射学杂志 2024年第10期58卷 1069-1074页

作者：胡鸿博张莹赵升姜昊蔺雪姜慧杰哈尔滨医科大学附属第二医院影像科哈尔滨哈尔滨医科大学药学院药理教研室哈尔滨

目的构建多序列MRI影像组学联合KRAS突变列线图模型预测直肠癌患者新辅助放化疗后病理完全缓解(pCR)的效能。方法该研究为病例对照研究, 回顾性收集2020年6月至2023年12月哈尔滨医科大学附属第二医院经新辅助放化疗治疗的126例直肠癌患... 详细信息

目的构建多序列MRI影像组学联合KRAS突变列线图模型预测直肠癌患者新辅助放化疗后病理完全缓解(pCR)的效能。方法该研究为病例对照研究, 回顾性收集2020年6月至2023年12月哈尔滨医科大学附属第二医院经新辅助放化疗治疗的126例直肠癌患者, 对术后标本的病理反应进行分级, pCR 64例、非pCR 62例。对新辅助放化疗前病理组织进行KRAS基因检测, 患者中KRAS突变型34例, KRAS野生型92例。采用随机数法将126例患者按8∶2的比例分为训练集和验证集, 例数分别为101、25例。采用χ2检验比较pCR组与非pCR组间KRAS突变状态的差异。对患者基线T2WI、扩散加权成像、表观扩散系数图像提取影像组学特征, 筛选出最优影像组学特征建立影像组学模型, 采用logistic回归构建影像组学-KRAS联合模型, 并绘制列线图。通过受试者操作特征曲线、校准曲线评价模型的应用效能。结果在训练集中pCR组与非pCR组间KRAS突变差异有统计学意义(χ2=4.69, P=0.032)。在MRI图像中筛选出10个影像组学特征建立影像组学模型。在训练集和验证集中, KRAS突变、影像组学模型和影像组学-KRAS列线图模型评估新辅助放化疗后pCR的曲线下面积(AUC)分别是0.665(95%CI 0.592～0.757)、0.746(95%CI 0.651～0.895)和0.818(95%CI 0.742～0.934), 验证集的AUC分别是0.613(95%CI 0.582～0.755)、0.738(95%CI 0.627～0.839)和0.833(95%CI 0.768～0.961)。DeLong检验结果显示影像组学-KRAS列线图模型的AUC高于KRAS突变、影像组学模型的AUC, 差异有统计学意义(训练集:Z=0.58、0.63, P=0.024、0.022;验证集:Z=0.54、0.61, P=0.018、0.035)。校准曲线显示影像组学-KRAS列线图模型的预测概率与实际概率一致性良好。结论多序列MRI影像组学联合KRAS突变的列线图模型预测直肠癌患者新辅助放化疗后pCR的效能最佳, 且实际应用价值良好。

关键词：直肠肿瘤磁共振成像影像组学 KRAS基因

丹酚酸B抑制HuH-7细胞的Hippo/YAP通路机制研究

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中国药理学通报 2024年第1期40卷 106-113页

作者：余新梅李利利张傲邓洁杨雁安徽医科大学基础医学院安徽合肥230032 安徽医科大学第一临床医学院安徽合肥230032 安徽医科大学第二临床医学院安徽合肥230032

目的探讨丹酚酸B(salvianolic acid B,Sal B)对人肝癌HuH-7细胞是否具有抑制作用,并探讨其是否通过Hippo/YAP信号通路发挥作用。方法采用TGF-β1 (9 pmol·L^(-1))或MST1/2抑制剂XMU-MP-1 (5、10μmol·L^(-1))刺激HuH-7细胞,用Sal B(50μmol·L^(-1))处理HuH-7细胞。用CCK-8和EdU检测细胞增殖情况,用细胞划痕实验检测细胞迁移情况,用免疫荧光染色法检测YAP和TAZ的表达和分布,用Western blot检测p-MST1、MST1、p-YAP、YAP、p-TAZ、TAZ和CTGF的蛋白表达水平。结果 Sal B抑制了TGF-β1或XMU-MP-1刺激的HuH-7细胞的增殖。同时,Sal B抑制了TGF-β1刺激的HuH-7细胞的迁移。值得注意的是,与XMU-MP-1对HepG2细胞迁移能力的促进作用不同,XMU-MP-1在本实验中不能明显促进HuH-7细胞的迁移。此外,Sal B可上调p-MST1、MST1、p-YAP、p-TAZ的蛋白表达,降低YAP、TAZ、CTGF的表达。结论 Sal B抑制HuH-7细胞的作用可能与激活Hippo/YAP信号通路有关。

关键词：丹酚酸B HuH-7 肝癌 Hippo/YAP TGF-β1 XMU-MP-1

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CXCL8通过增加M2型巨噬细胞浸润及抑制CD8T细胞浸润促进结直肠癌免疫抑制微环境的形成

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细胞与分子免疫学杂志 2024年

作者：邵莹兰燕宋冰孙嘉颖杨涛山西医科大学基础医学院病理生理学教研室山西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室山西医科大学基础医学院药理学教研室

目的探讨CXC趋化因子配体8（CXCL8）对结直肠癌（CRC）微环境的免疫调节作用。方法使用过表达CXCL8的鼠源CRC细胞株CT26建立BALB/c小鼠皮下移植瘤模型，监测肿瘤生长情况，成瘤三周后剥离肿瘤组织并取出小鼠脾脏，一方面制备肿瘤单细... 详细信息

目的探讨CXC趋化因子配体8（CXCL8）对结直肠癌（CRC）微环境的免疫调节作用。方法使用过表达CXCL8的鼠源CRC细胞株CT26建立BALB/c小鼠皮下移植瘤模型，监测肿瘤生长情况，成瘤三周后剥离肿瘤组织并取出小鼠脾脏，一方面制备肿瘤单细胞悬液，流式细胞术检测肿瘤微环境中M2型巨噬细胞及CD8+T细胞的浸润情况；另一方面制备脾脏单细胞悬液，分选脾脏CD8+T细胞，在体外将T细胞与过表达CXCL8的CT26细胞共培养，细胞毒性实验检测T细胞杀伤能力。结果过表达CXCL8促进小鼠CRC移植瘤生长；过表达CXCL8的CRC组织中M2型巨噬细胞浸润增加、CD8+T细胞浸润减少；过表达CXCL8的小鼠CRC细胞并不影响CD8+T细胞体外杀伤能力。结论 CXCL8过表达CRC细胞通过增加M2型巨噬细胞浸润及抑制CD8+T细胞浸润促进CRC免疫抑制微环境的形成。

关键词： CXC趋化因子配体8(CXCL8) M2型巨噬细胞 CD8 T细胞结直肠癌(CRC)

大豆异黄酮通过抑制Wnt/Ca2+信号通路减轻大鼠脑缺血再灌注引起的钙超载

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南方医科大学学报 2024年第6期44卷 1048-1058页

作者：李丽汪梦哲刘赛赛张小楠陈洁陶伟婷李晒秦志文陶泉坊刘奕黄丽赵士弟蚌埠医科大学病理生理学教研室安徽蚌埠233000 蚌埠医科大学心脑血管疾病基础与临床重点实验室安徽蚌埠233000 蚌埠医科大学临床医学院安徽蚌埠233000 南京市第一医院神经内科江苏南京210000

目的探讨大豆异黄酮(SI)减轻脑缺血再灌注(I/R)引起钙超载的作用机制。方法将48只SD大鼠采用随机数法分为4组:假手术组(Sham组)、脑缺血再灌注模型组(I/R组)、病毒空载组(NC组)、Frizzled-2敲低组(Knock down组),12只/组。采用线栓法... 详细信息

目的探讨大豆异黄酮(SI)减轻脑缺血再灌注(I/R)引起钙超载的作用机制。方法将48只SD大鼠采用随机数法分为4组:假手术组(Sham组)、脑缺血再灌注模型组(I/R组)、病毒空载组(NC组)、Frizzled-2敲低组(Knock down组),12只/组。采用线栓法堵塞大脑中动脉2 h,再灌注24 h构建I/R模型。采用Western blot验证病毒敲低效率并检测Wnt/Ca2+信号通路相关蛋白Wnt5a、Frizzled-2和P-CaMKⅡ的变化。采用钙含量显色法检测各组缺血半暗带(IP)区钙离子浓度变化,HE检测各组IP区组织结构变化。另将72只SD大鼠采用随机数法分为3组:Sham组、I/R组、大豆异黄酮预处理组(SI组),24只/组。采用多普勒血流仪检测局部脑血流变化,TTC染色检测脑梗死体积,HE和尼氏染色检测IP区组织变化、免疫荧光检测ROS、Ca2+和细胞凋亡水平、流式检测细胞钙离子浓度,试剂盒检测血清MDA和SOD水平,Western blotting和免疫组化检测IP区Wnt5a、Frizzled-2和P-CaMKⅡ蛋白表达。结果与I/R组比较,Knock down组钙离子浓度(P<0.001)、Wnt5a(P<0.05)、Frizzled-2(P<0.05)和P-CaMKⅡ(P<0.001)表达水平均降低;与I/R组比较,SI组钙离子浓度(P<0.05)、ROS和MDA水平(P<0.001)、细胞凋亡程度(P<0.001)、脑梗死体积(P<0.001)、Wnt5a、Frizzled-2和P-CaMKⅡ表达水平(P<0.05)均降低,SOD水平升高(P<0.001)。结论大豆异黄酮可能通过抑制Wnt/Ca2+信号通路减轻大鼠脑缺血再灌注引起的钙超载。

关键词：大豆异黄酮脑缺血再灌注钙超载 Wnt/Ca2+

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基于四面体DNA框架的循环信号放大策略用于microRNA的电化学检测

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分析试验室 2024年第2期43卷 274-281页

作者：黄静戴志龙陈观宇饶盼详杨宁许丽兰陈敬华章溪福建医科大学药学院临床药学与药事管理学系福州350108 福建医科大学药学院药物分析学系福州350108

基于四面体DNA框架和G-四链体(G4)结构,利用靶标介导的无酶链置换循环信号放大策略,构建了一种电化学传感策略,用于microRNA-21的高灵敏检测。根据靶标(microRNA-21)序列设计四面体DNA框架发夹探针,当靶标存在时,其与四面体DNA框架上的... 详细信息

基于四面体DNA框架和G-四链体(G4)结构,利用靶标介导的无酶链置换循环信号放大策略,构建了一种电化学传感策略,用于microRNA-21的高灵敏检测。根据靶标(microRNA-21)序列设计四面体DNA框架发夹探针,当靶标存在时,其与四面体DNA框架上的发夹探针互补配对杂交,进而启动3条发夹DNA的链置换循环反应,在电极表面形成大量的“Y”型DNA。每个“Y”型DNA结构中的2个末端均有G4结构,可与血红素(hemin)形成一种具有类辣根过氧化物酶特性的G4/hemin DNAzyme,催化3,3',5,5'-四甲基联苯胺和过氧化氢的反应并产生较强的电流信号,从而用于microRNA-21的检测。当靶标不存在时,链置换反应无法启动,因而电化学信号较弱。结果显示,在1.00 fmol/L~1.00 nmol/L浓度范围内,峰电流差值(各浓度电流值-空白组电流值)与microRNA-21浓度的对数值具有良好的线性关系,线性方程为ΔI=45.04lgc+756.1,线性相关系数R^(2)=0.9987,检测限为17.92 amol/L。该方法有望用于与miRNA-21相关的肿瘤早期诊断的临床应用。

关键词：微小RNA 四面体DNA框架循环信号放大 DNAzyme 电化学传感

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新型R型噬菌体尾样细菌素对MRSA的抗菌活性研究

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中国药理学通报 2024年第9期40卷 1760-1765页

作者：唐伟刘颖唐震海唐颖李昕姚杰李维祖徐元宏周强安徽医科大学第二附属医院检验科安徽合肥230601 中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心安徽合肥230031 安徽医科大学科研实验中心安徽合肥230032 皖南医学院临床医学院安徽芜湖241002 安徽医科大学基础医学院药理学教研室安徽合肥230032 安徽医科大学第一附属医院检验科安徽合肥230022

目的探索阴沟肠杆菌SHAMU191747所分泌的新型R型噬菌体尾样细菌素(phage tail-like bacteriocin,PTLB)对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)的抗菌活性。方法琼脂平板拮抗试验和肉汤微量发酵试验,检测阴沟肠杆菌SHAMU191747对MRSA的拮抗活性。超高速离心法和密度梯度离心法,制备阴沟肠杆菌SHAMU191747发酵上清液粗提物。使用透射电镜检测粗提物中有无新型R型PTLB。琼脂平板点种法,验证粗提物对MRSA的抗菌活性。采用SDS-PAGE电泳检测新型R型PTLB的分子量。结果阴沟肠杆菌SHAMU191747分泌新型R型PTLB,对MRSA具有强拮抗效应。新型R型PTLB的分子量约35 ku,能够高效杀伤MRSA;尾鞘未收缩的功能性分子的物理尺寸为(142.7±4.3)×(13.8±0.6)nm,尾鞘收缩的非功能性分子的物理尺寸为(57.7±1.2)×(20.8±1.5)nm。结论阴沟肠杆菌SHAMU191747产生的新型R型PTLB能够高效杀伤MRSA,具有开发成新型抗菌药物的潜力,临床应用前景很大。

关键词：阴沟肠杆菌细菌素噬菌体尾样细菌素金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抗菌活性

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丙酸钠缓解鼠柠檬酸杆菌诱导的小鼠结肠炎效果优于混合短链脂肪酸

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中国药科大学学报 2024年

作者：李莹莹王柳怡王思瑾杨一文辛菲李俐纪巧荣徐州医科大学滕州市中心人民医院徐州医科大学基础医学院病理生理学教研室徐州医科大学基础医学院临床与实验病理学实验室

对比探究丙酸钠与混合短链脂肪酸对鼠柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium， C.r.）感染引起的结肠炎的干预效果及作用机制。小鼠灌胃C.r.诱导结肠炎模型，通过C.r.生长监测、组织病理学分析、qPCR分析、肠道通透性检测、流式细胞术等研... 详细信息

对比探究丙酸钠与混合短链脂肪酸对鼠柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium， C.r.）感染引起的结肠炎的干预效果及作用机制。小鼠灌胃C.r.诱导结肠炎模型，通过C.r.生长监测、组织病理学分析、qPCR分析、肠道通透性检测、流式细胞术等研究丙酸钠和混合短链脂肪酸对小鼠肠道感染的不同影响。结果显示，丙酸钠较混合短链脂肪酸更能有效抑制C.r.的生长。动物实验结果发现，丙酸钠较混合短链脂肪酸明显减少了小鼠感染后的体重下降及肠道细菌排出量。同时，丙酸钠较混合短链脂肪酸有效缓解了C.r.感染所致的结肠炎性浸润、上皮细胞结构破坏和杯状细胞数量减少等病理表现，且丙酸钠明显增加了抗菌肽白介素-17（interleukin-17， IL-17）、再生胰岛衍生蛋白3γ（regenerating islet derived protein 3 gamma， Reg3γ）水平。此外，丙酸钠降低肠道通透性表现优于混合短链脂肪酸，并明显诱导感染后T辅助细胞17（T helper cell 17， Th17）、调节性T细胞（regulatory T cell， Treg）分化。研究结果表明，丙酸钠较混合短链脂肪酸明显缓解C.r.感染诱导的结肠炎症反应，机制可能与其抑制C.r.生长并增强肠道抗感染功能有关。预期结果可为结肠炎提供更安全有益的治疗策略及科学依据。

关键词：丙酸钠短链脂肪酸鼠柠檬酸杆菌结肠炎