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人支气管上皮样细胞中苯并[a]芘代谢物-DNA加合物图谱:基于染色质免疫共沉淀测序技术

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环境与职业医学 2024年第3期41卷 323-329页

作者：冀婷玉曹彬吕懿佟晓敏孙宏宇郑金平山西医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室山西太原030001 长治医学院公共卫生与预防医学系山西长治046000

[背景]苯并[a]芘(BaP)的活性代谢产物7,8-二羟-9,10-环氧苯并[a]芘(BPDE)可与DNA加合,但BPDE-DNA加合物图谱尚不明确。[目的]采用染色质免疫共沉淀测序技术(ChIP-Seq),在全基因组水平上鉴定BPDE加合位点分布及加合基因,为深入研究BaP的... 详细信息

[背景]苯并[a]芘(BaP)的活性代谢产物7,8-二羟-9,10-环氧苯并[a]芘(BPDE)可与DNA加合,但BPDE-DNA加合物图谱尚不明确。[目的]采用染色质免疫共沉淀测序技术(ChIP-Seq),在全基因组水平上鉴定BPDE加合位点分布及加合基因,为深入研究BaP的毒作用机制提供依据。[方法]人支气管上皮样细胞16HBE培养至第四代达对数生长期。收获细胞并加入染色质免疫共沉淀裂解缓冲液,将裂解产物等分为实验组和对照组,实验组添加终浓度20μmol·L^(–1)的BPDE溶液,对照组添加相同体积的二甲基亚砜溶液,在37℃环境下孵育24 h。超声获得100~500 bp的染色质小片段。使用BPDE特异性抗体(anti-BPDE 8E11)富集与BPDE加合的DNA片段,高通量测序检测BPDE加合位点,使用MEME和DREME软件对前1000个峰序列进行模体分析,注释BPDE在全基因组水平的加合靶基因,并通过生物信息学技术对BPDE加合靶基因进行基因本体论(GO)功能分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路分析。[结果]高通量测序共检测出842个BPDE结合位点,在各染色体上均有分布。BPDE可以与基因编码区和非编码区共价结合,73.9%的结合位点分布在基因间区,19.6%分布在内含子区,上游2千碱基区域、外显子区、下游2千碱基区域及5′非翻译区也有少量分布。对前1000个峰序列进行分析,寻找到4条可靠的模体,发现富含鸟嘌呤(G)和腺嘌呤(A)的位点易于结合。对结合位点进行富集,共鉴定出199个BPDE加合靶基因,大多分布在1号、5号、7号、12号、17号和X染色体上。GO分析显示,靶基因主要富集于核酸和蛋白质结合,参与调节催化活性、转运活性、翻译延伸因子活性,在细胞分裂、分化、运动、物质运输和信息传递方面发挥重要作用。KEGG分析显示靶基因主要富集于心血管疾病、癌症、免疫炎症反应等相关通路。[结论]利用ChIP-Seq在全基因组水平上共鉴定出199个BPDE加合靶基因,主要影响细胞分裂、分化、运动、物质运输和信息传递等生物学功能,与心血管疾病、肿瘤及免疫炎症反应密切相关。

关键词： 7 8-二羟-9 10-环氧苯并[a]芘人支气管上皮样细胞染色质免疫共沉淀测序 DNA加合物生物信息学

卡格列净激活cGAS-STING通路抑制肝癌细胞增殖

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中国新药与临床杂志 2024年

作者：崔茜如吴勇冯吉周静卢国栋广西医科大学基础医学院生理学教研室广西医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室复旦大学公共卫生学院

目的探究卡格列净对肝癌细胞的影响及调控机制。方法卡格列净处理人肝癌细胞HepG2、Huh7和HCCM以及人正常肝细胞MIHA细胞后，通过细胞克隆形成实验和CCK-8实验检测细胞增殖能力，流式细胞术检测细胞和线粒体内活性氧（ROS）水平和线... 详细信息

目的探究卡格列净对肝癌细胞的影响及调控机制。方法卡格列净处理人肝癌细胞HepG2、Huh7和HCCM以及人正常肝细胞MIHA细胞后，通过细胞克隆形成实验和CCK-8实验检测细胞增殖能力，流式细胞术检测细胞和线粒体内活性氧（ROS）水平和线粒体膜电位变化，Westernblot法检测增殖相关蛋白和cGAS-STING通路相关蛋白表达情况，RT-qPCR法检测线粒体DNA（mtDNA）释放水平和炎症因子mRNA表达水平。结果与人正常肝细胞MIHA相比，卡格列净对HepG2细胞增殖的抑制作用更显著(P40μmol·L-1和15μmol·L-1)。与对照组相比，卡格列净组肝癌细胞增殖数目、增殖相关蛋白的表达均降低，呈浓度依赖性，细胞内和线粒体ROS水平升高，线粒体膜电位降低，胞质mtDNA释放水平、cGAS-STING通路相关蛋白表达和炎症因子mRNA水平均升高（均P<0.05）。与卡格列净组相比，N-乙酰基-L-半胱氨酸（NAC）+卡格列净组细胞内和线粒体ROS水平、胞质mtDNA释放水平，cGAS-STING通路相关蛋白的表达和炎症因子的mRNA水平均降低（均P<0.05）。与卡格列净组相比，cGAS抑制剂RU.521+卡格列净组肝癌细胞增殖活力和增殖相关蛋白的表达均显著降低（均P<0.05）。结论卡格列净诱导肝癌细胞氧化应激和线粒体功能受损，导致mtDNA外泄至胞质中，进而激活cGAS-STING通路，引起细胞内炎症因子水平升高，最终抑制肝癌细胞增殖。

关键词：卡格列净肝癌降血糖药 DNA，线粒体 cGAS-STING

大气污染对抑郁症的影响及其潜在作用机制的研究进展

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环境与职业医学 2024年第4期41卷 457-465页

作者：李靖宇杨文慧徐燕意复旦大学公共卫生学院环境卫生学教研室上海200032

大气污染是威胁人类健康的全球性问题。近年来,越来越多的研究发现,大气污染与抑郁症的发生密切相关。抑郁症是一种严重的神经精神疾病,其发病率逐年攀升,已成为威胁人类健康的隐形杀手。目前,大气污染与抑郁症的相关性研究仍十分有限,... 详细信息

大气污染是威胁人类健康的全球性问题。近年来,越来越多的研究发现,大气污染与抑郁症的发生密切相关。抑郁症是一种严重的神经精神疾病,其发病率逐年攀升,已成为威胁人类健康的隐形杀手。目前,大气污染与抑郁症的相关性研究仍十分有限,大气污染影响抑郁发生的分子机制也尚不明确。本文基于国内外现有的流行病学和毒理学研究,针对大气污染与抑郁症的关系及其可能的生物学机制进行综述,重点阐述了大气污染与抑郁结局指标之间的关系以及大气污染物种类、暴露时间、研究对象的年龄及健康状况等影响抑郁的可能因素,并总结归纳了神经炎症、氧化应激、神经发生、细胞凋亡等机制在空气污染导致抑郁过程中可能发挥的潜在作用,以期为大气污染的防控与抑郁症的预防和治疗提供科学依据。

关键词：大气污染细颗粒物抑郁症分子机制

基于胚胎干细胞模型的Cry1Ab蛋白发育毒性

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北京大学学报（医学版） 2024年第2期56卷 213-222页

作者：简远志王菲尹宁周若宇王军波北京大学公共卫生学院营养与食品卫生学系北京100191 食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室北京100191

目的:通过胚胎干细胞发育毒性评价模型研究Cry1Ab蛋白对于细胞增殖和分化能力的影响,以评估其发育毒性。方法:设置Cry1Ab蛋白7个剂量组(31.25、62.50、125.00、250.00、320.00、1 000.00、2 000.00μg/L),以5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, ... 详细信息

目的:通过胚胎干细胞发育毒性评价模型研究Cry1Ab蛋白对于细胞增殖和分化能力的影响,以评估其发育毒性。方法:设置Cry1Ab蛋白7个剂量组(31.25、62.50、125.00、250.00、320.00、1 000.00、2 000.00μg/L),以5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)为阳性对照,以磷酸缓冲盐溶液(phosphate buffer saline, PBS)为溶剂对照,分别处理小鼠胚胎干细胞D3(embryonic stem cell line D3,ES-D3)和小鼠成纤维细胞3T3。通过CCK-8法检测细胞活性,计算受试物对于不同细胞的增殖半抑制浓度(50%inhibition concentration of growth and viability, IC_(50))。设置Cry1Ab蛋白5个剂量组(125.00、250.00、320.00、1 000.00、2 000.00μg/L),设置溶剂对照(PBS),同时以5-FU为受试物进行模型验证,分别处理细胞后,通过拟胚胎体(embryonic bodies, EBs)培养法诱导ES-D3分化出心肌细胞;镜下观察EBs生长情况并测量其第3天和第5天的直径,观察并记录同批次EBs分化出搏动心肌细胞的比例,计算受试物的心肌分化半抑制浓度(50%inhibition concentration of differentiation, ID50),根据发育毒性判别函数对受试物的胚胎发育毒性进行分类;收集培养终点的EBs样本,进行实时定量聚合酶链式反应(real-time quantitative po-lymerase chain reaction, qPCR),检测心肌分化相关标志物(Oct3/4、GATA-4、Nkx2.5和β-MHC)的mRNA表达情况。结果:5-FU的IC_(50,3T3)为46.37μg/L,IC_(50,ES)为32.67μg/L,ID_(50,ES)为21.28μg/L,根据判别函数结果将5-FU分类为强胚胎毒性物质。不同浓度的Cry1Ab蛋白处理组的3T3细胞和ES-D3细胞活性与对照组相比差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,Cry1Ab蛋白处理组分化第3天和第5天的EBs直径差异无统计学意义(P>0.05),EBs形态也未见明显差异;不同浓度Cry1Ab蛋白处理组的心肌分化率与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。5-FU使β-MHC、Nkx2.5和GATA-4的mRNA表达水平降低(P0.05)。结论:本实验模型中未观察到31.25~2 000.00μg/L的Cry1Ab蛋白具有发育毒性。

关键词： Cry1Ab蛋白发育毒性心肌细胞细胞分化胚胎干细胞

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槲皮素改善动脉粥样硬化作用机制研究进展

中国药理学通报 2024年第6期40卷 1007-1013页

作者：向露杨丽娜肖琳中南大学湘雅公共卫生学院营养与食品卫生学教研室湖南长沙410013

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种多因素参与、发病机制尚不明确的慢性炎症性疾病,是心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的主要致病原因。槲皮素是一种广泛存在于各种蔬菜、水果中的天然多酚类植物化合物,通过其抗炎、抗氧... 详细信息

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种多因素参与、发病机制尚不明确的慢性炎症性疾病,是心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的主要致病原因。槲皮素是一种广泛存在于各种蔬菜、水果中的天然多酚类植物化合物,通过其抗炎、抗氧化、调节脂质代谢、抗衰老等生物学活性对AS具有良好的保护作用。鉴于国内外相关研究较多,该文就近年来槲皮素对AS防治中的研究进展和作用机制作一综述,以进一步启发后续研究方向。

关键词：动脉粥样硬化槲皮素炎症反应氧化应激脂质代谢研究进展

空气负离子对原发性高血压大鼠血压、氧化应激和炎症水平的影响及机制

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卫生研究 2024年第2期53卷 300-309页

作者：李娜魏天静肖明扬龙文芳张静周静刘莲花许琼军逯晓波肖莎海南医学院公共卫生与全健康国际学院 Heinz Mehlhorn院士工作站海口571199 中国医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室沈阳110122

目的探究空气负离子(negative air ions,NAIs)对原发性高血压大鼠(spontaneous hypertension rat,SHR)血压、氧化应激及炎症状态的影响及可能机制。方法选择60只SHR(雌雄各半),根据干预时间随机分为1个月组和3个月组,每组30只;各组大鼠... 详细信息

目的探究空气负离子(negative air ions,NAIs)对原发性高血压大鼠(spontaneous hypertension rat,SHR)血压、氧化应激及炎症状态的影响及可能机制。方法选择60只SHR(雌雄各半),根据干预时间随机分为1个月组和3个月组,每组30只;各组大鼠根据每日干预时间再进一步随机分为SHR对照组、2 h NAIs-SHR组和6 h NAIs-SHR组,每组10只。另将20只SHR同系正常血压成年大鼠(Wistar-Kyoto,WKY)作为正常血压对照组,根据干预时间随机分为1个月WKY组和3个月WKY组,每组10只。2 h NAIs-SHR组和6 h NAIs-SHR组每天分别置于NAIs浓度为4.5×10^(4)~5×10^(4)个/cm^(3)的环境中2 h和6 h,WKY组和SHR对照组每天置于正常空气环境。各组大鼠每3天测一次血压,每周测一次体重,于饲养第1个月和第3个月后处死,称量脏器湿重;采用酶联免疫吸附法检测血清8-羟脱氧鸟苷(8-hydroxylated deoxyguanosine,8-OHdG)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、一氧化氮(nitric oxide,NO)和内皮素-1(endothelin-1,ET-1)水平;活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)检测试剂盒测定血清ROS水平;比色法检测血清丙二醛(malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)和氧化型谷胱甘肽(glutathione disulfide,GSSG)水平。HE染色观察各组大鼠胸主动脉组织病理形态,Western blot检测各组大鼠胸主动脉p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)、细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases,ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、c-fos、c-jun蛋白及其磷酸化蛋白的表达水平。结果同周龄雄鼠WKY组体重较SHR对照组高,其他各组间体重差异无统计学意义。SHR组心脏脏器系数(4.66±0.48)较WKY组(3.73±0.15)高(P<0.05),其余大脑、肾脏、肝脏和脾脏脏器系数各组间差异无统计学意义。同周龄WKY组血压均较SHR对照组低,第2~5、8~11周SHR对照组血压均较2 h NAIs-SHR组和6 h NAIs-SHR组高(P<0.05)。HE染色发现2 h NAIs-SHR组和6 h NAIs-SHR组大鼠胸主动脉均较SHR对照组内膜结构紊乱、中膜增厚、外膜破裂等病理改变有不同程度的改善。氧化还原水平方面,与SHR对照组相比,6 h NAIs-SHR组ROS[0.66%±0.17%、0.49%±0.32%]、8-OHdG[(48.29±8.00)ng/mL、(33.13±14.67)ng/mL]水平均较低(P<0.05),1个月6 h NAIs-SHR组GSH/GSSG(10.08±4.93)较高;与2 h NAIs-SHR组相比,6 h NAIs-SHR组ROS水平[0.99%±0.19%]较低(P<0.05)。炎性因子水平方面,与SHR对照组相比,6 h NAIs-SHR组IL-8水平[(160.44±56.54)ng/L、(145.77±38.39)ng/L]均较低(P<0.05),1个月WKY组ET-1[(249.55±16.98)ng/L]较高,各组间NO水平差异无统计学意义。1个月SHR对照组大鼠胸主动脉p-p38蛋白相对表达量较WKY组低(P<0.05),3个月SHR对照组大鼠胸主动脉p-p38和p-c-fos蛋白相对表达量均较2 h NAIs-SHR组和6 h NAIs-SHR组高(P<0.05)。结论4.5×10^(4)~5×10^(4)个/cm^(3)浓度的NAIs干预可能通过ROS/MAPK/AP1信号通路调节SHR大鼠部分氧化及炎症状态,进而降低其血压水平。

关键词：空气负离子原发性高血压大鼠活性氧自由基丝裂原活化蛋白激酶转录因子激活蛋白1

N-丁基-9 H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺通过NLRP3/Caspase-1抑制巨噬细胞泡沫化及焦亡作用

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中国药理学通报 2024年第6期40卷 1035-1041页

作者：舒志云呼延子旭张文晴谢世顺成鸿源徐国兴李相军吉林大学药学院实验药理与毒理学教研室吉林长春130021 吉林大学药学院药物化学教研室吉林长春130021

目的设计并合成了嘧啶并吲哚类衍生物N-丁基-9 H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺(BFPI),探讨其是否通过NLRP3/Caspase-1通路抑制巨噬细胞焦亡和泡沫化作用。方法以2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪和2-氨基吲哚为起始原料合成BFPI,并通过1H NMR... 详细信息

目的设计并合成了嘧啶并吲哚类衍生物N-丁基-9 H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺(BFPI),探讨其是否通过NLRP3/Caspase-1通路抑制巨噬细胞焦亡和泡沫化作用。方法以2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪和2-氨基吲哚为起始原料合成BFPI,并通过1H NMR、13 C NMR、ESI-MS对其结构进行表征。将体外培养的小鼠单核巨噬细胞株RAW264.7分为空白组、模型组(PA)组和治疗组(BFPI)组,各组细胞用对应培养液处理24 h后,用MTT法检测其增殖活力,油红O染色检测细胞内脂滴形成情况,并用Western blot和RT-qPCR检测NLRP3、Caspase-1和MCP-1 mRNA和蛋白表达水平。结果与空白组比较,模型组细胞增殖活力明显下降,脂滴形成量明显增加,与模型组比较,治疗组细胞增殖活力明显增加,脂滴形成量明显降低,差异均有统计学意义(P<0.01);与空白组比较,模型组细胞NLRP3、Caspase-1和MCP-1的mRNA和蛋白表达水平均明显增加,与模型组比较,治疗组细胞上述指标表达水平均明显下降,差异有统计学意义(P<0.01)。结论BFPI可通过抑制巨噬细胞NLRP3、Caspase-1和MCP-1的表达进而促进其增殖并抑制脂质吞噬能力,有助于延缓动脉粥化时巨噬细胞来源的泡沫细胞形成。

关键词： N-丁基-9 H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺 NLRP3 动脉粥样硬化巨噬细胞细胞泡沫化细胞焦亡

7天24小时饮水调查问卷的研制、验证及应用

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营养学报 2024年第2期46卷 177-182+191页

作者：张娜张建芬马冠生北京大学公共卫生学院食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室

水是膳食的重要组成部分，具有多种生理功能，调查和分析居民饮水行为，指导和促进居民足量饮水，对于维持健康有重要意义。调查居民饮水行为包括饮水量、饮水类型等相关信息，需要准确、可靠的调查方法和工具。经过文献检索、专家意见... 详细信息

水是膳食的重要组成部分，具有多种生理功能，调查和分析居民饮水行为，指导和促进居民足量饮水，对于维持健康有重要意义。调查居民饮水行为包括饮水量、饮水类型等相关信息，需要准确、可靠的调查方法和工具。经过文献检索、专家意见咨询研制出“7 d 24 h饮水调查问卷”。对该问卷进行的检验表明，问卷具有很好的信效度。该问卷是开放式问题和封闭式问题相结合的半结构式问卷，包括标题、前言、填表说明、调查对象的背景资料、问卷主体内容、检查督导和审查签字栏和结尾致谢等结构。其中，问卷的主体内容包括饮水量、饮水类型、饮水时间、饮水地点、饮水渴觉、饮水温度六大维度和相应的子维度，问卷中还规定了操作性定义。问卷的使用采用自填的方式进行，在填写过程中可以结合量具、《常见饮料量表》的方法调查连续7 d内饮水和饮料摄入量。目前，国际上通用的，是回顾性饮水问卷法、1～7 d 24 h饮水记录法等；但一直以来，我国没有形成标准化、准确、可靠的调查问卷方法，而制定标准、规范且准确的饮水调查问卷与方法至关重要。为此，本文就7d 24 h饮水调查问卷的研制、验证及应用进行了介绍，以期为今后的推广使用提供技术支持。[营养学报，2024,46(2):177-182,191]

关键词：饮水调查问卷结构维度

基于SD模型的医疗机构间医疗数据共享影响因素研究

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现代情报 2024年

作者：张萌牟冬梅邓君吉林大学公共卫生学院吉林大学第一医院吉林大学商学与管理学院

[目的/意义]本文通过揭示医疗机构间医疗数据共享系统的动态过程及其影响因素的动态演化趋势，以期提升医疗数据共享的研究深度，为医疗数据共享提供重要依据和建议。[方法/过程]依据计划行为、社会资本等理论挖掘影响医疗数据共享的关... 详细信息

[目的/意义]本文通过揭示医疗机构间医疗数据共享系统的动态过程及其影响因素的动态演化趋势，以期提升医疗数据共享的研究深度，为医疗数据共享提供重要依据和建议。[方法/过程]依据计划行为、社会资本等理论挖掘影响医疗数据共享的关键因素，并构建医疗机构间医疗数据共享的系统动力学模型，对医疗数据共享进行仿真预测。[结果/结论]仿真周期的前14个月，医疗数据共享各因素影响程度排序为：组织共享环境>共享平台=数据资源>制度保障>个人共享意愿，个人共享意愿在整个仿真周期内增速最快。仿真周期的前18个月，医疗数据共享受到预期收益的影响程度高于共享成本，而18.5个月后情况相反。仿真周期的27.5个月后，数据资源和共享平台的不足严重拉低了医疗数据共享水平。法律对医疗数据共享的影响程度始终高于政策和资金。

关键词：医疗数据医疗机构共享影响因素系统动力学