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间充质干细胞治疗再生障碍性贫血:抑制或激活其病理演变过程中的相关靶点

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中国组织工程研究 2025年第31期29卷 6800-6810页

作者：张溥链刘宝茹杨敏遵义医科大学附属医院血液内科贵州省遵义市563000

背景:目前再生障碍性贫血的主要治疗方法是进行造血干细胞移植和免疫抑制治疗。然而,治疗后的并发症和不良反应严重影响了再生障碍性贫血患者的预后和生活质量。间充质干细胞有着独特的低免疫原性,可抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突细... 详细信息

背景:目前再生障碍性贫血的主要治疗方法是进行造血干细胞移植和免疫抑制治疗。然而,治疗后的并发症和不良反应严重影响了再生障碍性贫血患者的预后和生活质量。间充质干细胞有着独特的低免疫原性,可抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突细胞、自然杀伤细胞的增殖与活化,调节机体免疫,为再生障碍性贫血和移植物抗宿主病带来了良好的细胞治疗前景。目的:综述近几年间充质干细胞在再生障碍性贫血中的应用进展,以及间充质干细胞与再生障碍性贫血发病机制之间的相关性,为再生障碍性贫血患者提供新的治疗理论基础和更有效的治疗方案。方法:检索2003年1月至2024年2月中国知网和PubMed数据库,中文检索词为“再生障碍性贫血,间充质干细胞,造血干细胞,造血,造血微环境,造血干细胞移植,生物学,免疫,移植物抗宿主病”;英文检索词为“aplastic anemia,mesenchymal stem cell,hematopoietic stem cell,hematopoiesis,hematopoietic microenvironment,hematopoietic stem cell transplantation,biology,immuno-modulatory,immune regulation,graft-versus-host disease,chronic graft-versus-host disease,acute graft-versus-host disease”。排除低质量、重复、内容陈旧的文献,最终纳入88篇文献进行综述分析。结果与结论:①间充质干细胞作为一种多能干细胞,可通过细胞间直接接触、分泌多种造血相关因子、参与造血相关通路来重塑造血功能;②与间充质干细胞联合免疫抑制剂输注、单纯间充质干细胞输注相比,间充质干细胞联合造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血患者更能发挥两种干细胞的疗效,显著降低慢性和Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病的发生率,提高患者的总生存期;③使用脐带来源和传代次数<6次的间充质干细胞,并且在造血干细胞移植前输注的方案可能是更有效的治疗选择;④间充质干细胞与再生障碍性贫血发病机制之间存在密切联系,通过抑制或激活再生障碍性贫血病理演变过程中相关的靶点,可能为再生障碍性贫血带来新的治疗方案。

关键词：再生障碍性贫血间充质干细胞造血干细胞移植细胞治疗造血微环境移植物抗宿主病发病机制综述

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衰弱评估及其在老年多发性骨髓瘤中的应用研究进展

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现代肿瘤医学 2025年第1期 122-127页

作者：李玉军成雨达肖娟娟薛华河北大学附属医院血液内科河北大学附属医院心内科

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种好发于中老年患者的血液系统恶性肿瘤，由于衰弱、合并症的存在，导致老年群体高度异质，呈现出不同的耐受性和治疗获益情况，对老年多发性骨髓瘤的治疗造成了极大地挑战，目前认为通过衰弱性... 详细信息

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种好发于中老年患者的血液系统恶性肿瘤，由于衰弱、合并症的存在，导致老年群体高度异质，呈现出不同的耐受性和治疗获益情况，对老年多发性骨髓瘤的治疗造成了极大地挑战，目前认为通过衰弱性评估对老年患者进行风险分层是实现个体化治疗的主要策略，然而国内老年多发性骨髓瘤中衰弱评估模型尚未建立，老年、衰弱患者的定义及通过衰弱评估工具指导治疗的意见尚不统一，该文就全球对老年、衰弱患者的定义，多发性骨髓瘤中衰弱评估工具及其指导治疗的研究进展作一综述。

关键词：多发性骨髓瘤衰弱老年评估

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雷帕霉素对重型再生障碍性贫血模型小鼠脾脏CD4＋CD25＋ T细胞凋亡的影响

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中华血液学杂志 2018年第3期39卷 196-201页

作者：林赠华刘红朱丽杨熙张亚平钱娟刘海燕苏州大学附属第一医院血液内科 215006 南通大学附属医院血液内科 226001 南通大学附属医院血液内科

目的探讨雷帕霉素（Rapamycin, RAPA）对重型再生障碍性贫血（SAA）模型小鼠CD4＋CD25＋ Treg细胞凋亡情况的影响及可能的机制。方法以近交系雌性BALB/c小鼠作为对照（对照组），应用IFN-γ腹腔注射联合白消安灌胃的方法建立SAA小鼠模型... 详细信息

目的探讨雷帕霉素（Rapamycin, RAPA）对重型再生障碍性贫血（SAA）模型小鼠CD4＋CD25＋ Treg细胞凋亡情况的影响及可能的机制。方法以近交系雌性BALB/c小鼠作为对照（对照组），应用IFN-γ腹腔注射联合白消安灌胃的方法建立SAA小鼠模型（SAA组），并使用RAPA腹腔注射5 d治疗SAA小鼠（RAPA组）。骨髓活检病理学检查观察各组小鼠的骨髓造血组织变化；免疫磁珠分选出各组小鼠脾脏Treg细胞，用流式细胞术检测其凋亡率；Western blot法检测各组小鼠脾脏Treg细胞的Akt、磷酸化（p）-Akt、Stat3、p-Stat3的表达水平；收集各组小鼠外周血和脾脏中单个核细胞，用流式细胞术检测CD4＋CD25＋Foxp3＋ Treg细胞的比例变化。结果与对照组相比，SAA组造血细胞明显减少，且造血细胞被大量的脂肪组织所代替，RAPA组造血细胞亦明显减少，可见大量脂肪细胞；对照组、SAA组、RAPA组小鼠胫骨骨髓造血组织面积分别为（94.25±4.20）%、（7.00±2.00）%、（9.75±1.83）%，差异有统计学意义（Welch F=1 441.822，P〈0.001）；RAPA组略高于SAA组[Δx=2.15%（95%CI 0.15%~5.35%），P=0.037]。对照组、SAA组、RAPA组脾脏Treg细胞凋亡率分别为（19.84±1.39）%、（29.85±2.72）%、（22.39±3.71）%，差异有统计学意义（F=18.338，P〈0.001）；RAPA组Treg细胞凋亡率明显低于SAA组。RAPA组脾脏Treg细胞中Akt、Stat3的表达水平高于SAA组，而p-Akt和p-Stat3表达水平低于SAA组（P值均〈0.05）。SAA组、RAPA组的脾脏CD4＋CD25＋Foxp3＋/CD4＋CD25＋、CD4＋CD25＋Foxp3＋/CD4＋细胞比例均低于对照组，且RAPA组明显高于SAA组（P值均〈0.017）。结论IFN-γ联合白消安诱导的SAA模型小鼠脾脏Treg细胞存在过度凋亡现象，而RAPA可能通过抑制Treg细胞内Akt及Stat3的磷酸化上调Foxp3的表达，从而抑制Treg细胞的凋亡。

关键词：再生障碍性贫血调节性T细胞雷帕霉素细胞凋亡叉状头转录因子3

卡维地洛干预对转染p53基因家兔颈动脉粥样硬化斑块稳定性影响的研究

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中华心血管病杂志 2007年第1期35卷 63-68页

作者：管耘园叶炳华卢辉和盛臻强张莉华守明陶国华杨其昌南通大学第二附属医院心内科 226001 南通大学第二附属医院心检验科 226001 南通大学第二附属医院病理科 226001

目的探讨卡维地洛(CAR)稳定动脉粥样斑块的作用。方法 45只雄性日本大耳白兔随机分成5组,各9只。1组给予普通饲料作为正常对照组,其他4组给予球囊损伤颈总动脉加高脂喂养。8周后,其中3组给予野生 p53基因转染颈总动脉,2组分别加喂CAR(3... 详细信息

目的探讨卡维地洛(CAR)稳定动脉粥样斑块的作用。方法 45只雄性日本大耳白兔随机分成5组,各9只。1组给予普通饲料作为正常对照组,其他4组给予球囊损伤颈总动脉加高脂喂养。8周后,其中3组给予野生 p53基因转染颈总动脉,2组分别加喂CAR(3 mg·kg^(-1)·d^(-1))和美托洛尔(MET,6 mg·kg^(-1)·d^(-1)),继续高脂饲料喂养4周。实验前和实验后8、12周,分别测定血脂、血清超敏 C-反应蛋白、氧化型低密度脂蛋白、超氧化物歧化酶、丙二醛、谷胱甘肽过氧化物酶。实验结束后检测血管内膜平滑肌细胞凋亡率及p53、bcl-2、bax、α-平滑肌肌动蛋白的局部表达情况,并分析血管病理形态。结果球囊损伤组均出现典型颈动脉粥样斑块。与未转染组相比,基因转染组 p53表达明显增加(P二醛明显低,超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶高(P<0.05或0.01),但对血脂均无明显影响。CAR 组内膜平滑肌细胞凋亡率、bax 及 bax/bcl-2比值下降,α-平滑肌肌动蛋白和 bcl-2阳性表达上调(P<0.01)。结论 CAR 和 MET 均能促进斑块稳定,但以 CAR 为优,其机制可能在于 CAR 除β受体阻断作用外还具有抗炎、抗氧化、抑制血管内膜平滑肌细胞凋亡作用。

关键词：动脉硬化肾上腺素能β受体拮抗剂氧化性应激细胞凋亡

PAFAH1B3表达水平与多发性骨髓瘤患者自体造血干细胞移植后疾病进展风险的相关性

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中国实验血液学杂志 2023年第2期31卷 448-454页

作者：顾喆赟陶健蔡奕峰王铃南通大学第二附属医院血液内科南通大学附属医院血液内科江苏南通226000

目的:探讨接受自体造血干细胞移植(AHSCT)治疗的多发性骨髓瘤(MM)患者骨髓CD138^(+)细胞中血小板激活因子乙酰水解酶1B3(platelet-activating factor acetylhydrolase 1B3,PAFAH1B3)基因表达水平与2年内预后之间的相关性。方法:选取2014... 详细信息

目的:探讨接受自体造血干细胞移植(AHSCT)治疗的多发性骨髓瘤(MM)患者骨髓CD138^(+)细胞中血小板激活因子乙酰水解酶1B3(platelet-activating factor acetylhydrolase 1B3,PAFAH1B3)基因表达水平与2年内预后之间的相关性。方法:选取2014年5月至2019年5月间于南通大学第一、第二附属医院就诊的147例行AHSCT治疗的MM患者作为研究对象,检测患者骨髓CD138^(+)细胞中PAFAH1B3 mRNA的表达水平,并将随访2年间疾病进展或死亡者纳入进展组,其余纳入预后良好组。比较两组患者的临床资料和PAFAH1B3 mRNA表达水平,以入组患者PAFAH1B3 mRNA表达水平中位数为界将患者分为PAFAH1B3高表达组和低表达组,采用Kaplan-Meier法比较两组患者的无进展生存率(PFSR)。应用单因素分析和多因素COX回归分析法分析患者2年内预后的相关因素。结果:随访结束时共有13/147例患者失访,最终进展组纳入44例,预后良好组纳入90例。进展组年龄高于预后良好组,移植后达CR^(+)VGPR患者比例低于预后良好组,两组ISS分期例数分布差异有统计学意义(均P250 U/L患者比例均高于预后良好组,PLT值低于预后良好组(均P250 U/L(HR=3.389,P=0.010)、PAFAH1B3 mRNA表达水平(HR=50.561,P=0.001)和ISSⅢ期(HR=1.000,P=0.003)为患者预后的独立危险因素,ISSⅠ期(HR=0.133,P=0.001)为患者预后的独立保护因素。结论:接受AHSCT治疗的MM患者骨髓CD138^(+)细胞中PAFAH1B3 mRNA表达水平与预后相关,检测PAFAH1B3 mRNA表达水平对预测患者的PFSR和预后分层具有一定意义。

关键词：多发性骨髓瘤无进展生存血小板激活因子乙酰水解酶1B3 预后

原发骨间变淋巴瘤激酶阴性间变性大细胞淋巴瘤1例

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温州医科大学学报 2025年

作者：徐金印杨艳杨斐台州医院血液肿瘤内科

间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL）在1985年由德国病理学家STEIN等[1]首次提出,因瘤细胞强表达Ki-1抗原,也称Ki-1淋巴瘤。2022年第5版WHO淋巴组织增生及肿瘤分类将ALCL分为3个类型:间变性淋巴瘤激酶（anaplast... 详细信息

间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL）在1985年由德国病理学家STEIN等[1]首次提出,因瘤细胞强表达Ki-1抗原,也称Ki-1淋巴瘤。2022年第5版WHO淋巴组织增生及肿瘤分类将ALCL分为3个类型:间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）阳性ALCL、ALK阴性ALCL、乳腺植入物相关性ALCL。ALCL的临床表现多样,常见于淋巴结,40%以上患者可有结外病变,结外受累部位多为皮肤、软组织、骨、肺、肝、骨髓[2-4]。现报告台州医院原发骨ALK阴性ALCL 1例并进行文献复习。

关键词：间变性大细胞淋巴瘤间变淋巴瘤激酶病理性骨折

再生障碍性贫血患者血清对32D细胞凋亡及磷酸化蛋白激酶Cε表达的影响

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中华血液学杂志 2008年第5期29卷 296-299页

作者：盛俞刘红徐美玉姜胜华丁润生陆伟南通大学附属医院小儿内科 226001 南通大学附属医院血液内科 226001

目的观察蛋白激酶Cε（PKCε）在再生障碍性贫血（AA）患者血清体外诱导小鼠髓系前体细胞（32D细胞）凋亡中的作用。方法重型AA（SAA）患者血清、非重型AA（NSAA）患者血清及正常对照者血清分别与小鼠32D细胞孵育，用流式细胞术检测细... 详细信息

目的观察蛋白激酶Cε（PKCε）在再生障碍性贫血（AA）患者血清体外诱导小鼠髓系前体细胞（32D细胞）凋亡中的作用。方法重型AA（SAA）患者血清、非重型AA（NSAA）患者血清及正常对照者血清分别与小鼠32D细胞孵育，用流式细胞术检测细胞凋亡指数，用蛋白免疫印迹法检测磷酸化PKCε（pPKCε）的表达。结果血清孵育32D细胞0、12、24、36及48h，饥饿***组和NSAA组pPKCε表达在24h上升到最高水平，与正常对照组相比较，差异有统计学意义（P〈0．05），血清孵育32D细胞24h饥饿4h后，SAA组pPKCε表达水平（0．90±0．10）较NSAA组（0．64±0．08）和正常对照组（0．54±0．08）明显上调（P值均〈0．05），NSAA组较正常对照组pPKCε表达水平也明显增加（P〈0．05），SAA组细胞凋亡率[（4．05±1．05）％]较正常对照组[（2．45±0．51）％]明显增加（P〈0．05），NSAA组[（3．24±0．56）％]较正常对照组无明显增加（P〉0．05）。SAA组经同一份血清孵育的细胞的凋亡率与pPKCε表达水平之间有明显相关性（r=0．869，P〈0．05）。结论SAA和NSAA患者血清均可诱导32D细胞pPKCε的表达，前者可导致32D细胞凋亡，后者对32D细胞凋亡无明显影响。

关键词：贫血再生障碍性细胞凋亡蛋白激酶C-epsilon

免疫介导的再生障碍性贫血小鼠模型的研制及应用

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中华医学杂志 2019年第26期99卷 2007-2010页

作者：林赠华刘红南通大学附属医院血液内科南通226001

再生障碍性贫血(AA)的发病机制主要是免疫异常,免疫介导的AA小鼠模型的建立有利于AA发病机制的深入研究.制备免疫介导的AA小鼠模型有病毒感染、异基因淋巴细胞输注、全身辐照(TBI)加异基因淋巴细胞输注等方法.我们分别以干扰素-γ(IFN-Y... 详细信息

再生障碍性贫血(AA)的发病机制主要是免疫异常,免疫介导的AA小鼠模型的建立有利于AA发病机制的深入研究.制备免疫介导的AA小鼠模型有病毒感染、异基因淋巴细胞输注、全身辐照(TBI)加异基因淋巴细胞输注等方法.我们分别以干扰素-γ(IFN-Y)与白消安合用及TBI加异基因淋巴结细胞输注方法成功制备了两种AA小鼠模型,检测结果显示这两种模型更接近人类AA的特点,其中改良的杂交一代(F1)AA小鼠的制备方法在国内实验条件下易于操作,更适合用于推广,有望成为新的AA基础研究平台.

关键词：再生障碍性贫血小鼠模型免疫介导

鹿龙再生汤对重型再生障碍性贫血小鼠CD4^＋CD25^＋调节性T细胞内Foxp3表达的影响

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中华血液学杂志 2015年第8期36卷 689-691页

作者：王旭丽林赠华刘红陆伟刘海燕陆雯萍钱宇南通大学附属医院血液内科 226001

多数再生障碍性贫血（AA）由活化或功能亢进的T淋巴细胞作用于造血干／祖细胞，导致造血细胞凋亡及骨髓造血功能衰竭，而调节性T细胞（Treg）在其发病过程中起重要作用。有研究发现下调Foxp3基因，小鼠体内Treg细胞数量下降，调节功能... 详细信息

多数再生障碍性贫血（AA）由活化或功能亢进的T淋巴细胞作用于造血干／祖细胞，导致造血细胞凋亡及骨髓造血功能衰竭，而调节性T细胞（Treg）在其发病过程中起重要作用。有研究发现下调Foxp3基因，小鼠体内Treg细胞数量下降，调节功能缺陷。相关研究也表明Akt及Stat3的磷酸化水平与Foxp3蛋白的表达存在密切联系。鹿龙再生汤是我国著名老中医朱良春先生治疗AA的经验方且效果良好，但未见其细胞和分子水平的研究。本研究我们通过分析中药鹿龙再生汤对SAA小鼠模型CD4^＋CD25^＋Treg细胞Foxp3表达的影响及Akt、Stat3磷酸化水平的变化，从分子水平探讨鹿龙再生汤治疗AA可能的作用机制。

关键词： CD4^+CD25^+Treg细胞 Foxp3基因再生障碍性贫血调节性T细胞贫血小鼠再生汤细胞内骨髓造血功能衰竭