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m6A去甲基化酶ALKBH5在缺血性心血管疾病中的作用

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生理科学进展 2025年

作者：高源莫晗仝国鼎王智墨刘羿君韩圣娜郑州大学基础医学院药理学系

N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)是一种转录后RNA修饰，是最丰富的RNA化学修饰类型之一。m6A作为分子开关，在心血管疾病、中枢神经系统和癌症等一系列疾病的发生发展过程中发挥作用。m6A甲基化修饰是动态可逆的，包括甲基化转移... 详细信息

N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)是一种转录后RNA修饰，是最丰富的RNA化学修饰类型之一。m6A作为分子开关，在心血管疾病、中枢神经系统和癌症等一系列疾病的发生发展过程中发挥作用。m6A甲基化修饰是动态可逆的，包括甲基化转移酶（writers）、去甲基化酶（erasers）和阅读蛋白（readers）等共同参与。RNA去甲基化酶alkB同源物5（alkB homolog 5，ALKBH5）可以消除靶RNA上的甲基化修饰。越来越多的证据表明ALKBH5有可能作为特定疾病的治疗靶点。本综述论述了ALKBH5的结构特点、生物学功能以及其在缺血性心血管疾病中作用的研究进展，并关注靶向ALKBH5的小分子抑制剂在心血管疾病中的应用。

关键词： N6-甲基腺苷 ALKBH5 心血管疾病小分子抑制剂

ALKBH5介导NLRP3的m^(6)A修饰促进心肌梗死小鼠心肌细胞焦亡

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中国药理学通报 2025年第3期41卷 434-444页

作者：翟苗苗尹俭俭王智墨周月姣于庆文王沛张莉蓉韩圣娜郑州大学基础医学院药理学系河南郑州450001

目的N 6-甲基腺苷修饰(N 6-methyladenosine,m^(6)A)去甲基化酶ALKBH5对心肌梗死(myocardial infarction,MI)小鼠心肌细胞焦亡的影响。方法分别利用腺相关病毒敲低ALKBH5建立左冠状动脉前降支结扎手术的MI模型和采用小干扰RNA敲低目的... 详细信息

目的N 6-甲基腺苷修饰(N 6-methyladenosine,m^(6)A)去甲基化酶ALKBH5对心肌梗死(myocardial infarction,MI)小鼠心肌细胞焦亡的影响。方法分别利用腺相关病毒敲低ALKBH5建立左冠状动脉前降支结扎手术的MI模型和采用小干扰RNA敲低目的基因的方法建立小鼠心肌细胞(HL-1)缺氧模型,观察ALKBH5对MI小鼠和缺氧HL-1细胞焦亡的影响。随后在细胞水平进行机制研究,通过RNA pull-down和RNA免疫共沉淀(RIP)实验检测ALKBH5和阅读蛋白IGF2BP2与NLRP3 mRNA的相互结合,应用MeRIP-qPCR方法测定ALKBH5对NLRP3的mRNA的m^(6)A水平的影响。RNA稳定性实验检测ALKBH5和IGF2BP2对NLRP3 mRNA稳定性的影响。结果体内和体外敲低ALKBH5均可抑制NLRP3炎性小体活化缓解MI小鼠和缺氧HL-1细胞的焦亡。机制上,结果显示在HL-1细胞中NLRP3 mRNA能够和ALKBH5蛋白相互结合;敲低ALKBH5可以增加NLRP3的m^(6)A水平和降低NLRP3 mRNA稳定性;随后证实NLRP3 mRNA和IGF2BP2的蛋白相互结合;敲低IGF2BP2增加NLRP3的mRNA稳定性。Rescue实验表明敲低IGF2BP2可以逆转敲低ALKBH5引起的NLRP3 mRNA表达的减少。结论ALKBH5通过m^(6)A修饰的方式介导NLRP3炎性小体活化参与MI小鼠的心肌细胞焦亡。

关键词：心肌梗死 NLRP3炎性小体 ALKBH5 m^(6)A修饰 IGF2BP2 细胞焦亡

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超短回波时间序列在肺功能成像的应用进展

磁共振成像 2025年第1期16卷 204-209页

作者：赵秀全崔磊南通大学医学院南通226001 南通大学第二附属医院影像科南通226001

近几年来,超短回波时间(ultrashort echo time,UTE)序列弥补了先前的空白,在肺实质结构的评估方面逐步应用,适于新生儿和儿童肺部疾病形态学变化的纵向随访。但MRI的突出优势之一是功能成像,通过将UTE序列与肺功能MRI(包括超极化气体、... 详细信息

近几年来,超短回波时间(ultrashort echo time,UTE)序列弥补了先前的空白,在肺实质结构的评估方面逐步应用,适于新生儿和儿童肺部疾病形态学变化的纵向随访。但MRI的突出优势之一是功能成像,通过将UTE序列与肺功能MRI(包括超极化气体、灌注和氧增强造影)相结合,进行定量功能测定,利用固有配准图像显示支气管扩张、粘液堵塞、肺纤维化和空气潴留后的肺部功能,对改善限制性和阻塞性肺部疾病的诊断和预后具有潜在价值。本文综述了UTE序列肺部结构及功能成像的研究进展,揭示了该序列的技术原理和应用优势,旨在为未来进一步探索UTE序列在肺部疾病的应用提供参考。

关键词：肺功能成像肺部磁共振成像超短回波时间序列囊性纤维化支气管肺发育不良

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5-脂氧合酶及其相关产物与心脑血管损伤的研究进展

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中国药理学通报 2025年第1期41卷 13-18页

作者：黄林露彭军中南大学湘雅药学院药理学系湖南长沙410013

5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX)是生成重要炎性介质白三烯和促炎症消退介质的关键酶。既往研究表明,5-LOX的异常激活和白三烯的过量产生与心肌缺血/再灌注损伤、缺血性脑损伤和动脉粥样硬化等损伤相关性心脑血管疾病的发生与发展密... 详细信息

5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX)是生成重要炎性介质白三烯和促炎症消退介质的关键酶。既往研究表明,5-LOX的异常激活和白三烯的过量产生与心肌缺血/再灌注损伤、缺血性脑损伤和动脉粥样硬化等损伤相关性心脑血管疾病的发生与发展密切相关。靶向抑制5-LOX及其相关产物级联反应中的酶和受体能够对心脑血管损伤起到保护作用,表明5-LOX及其相关产物可能是治疗心脑血管疾病潜在的靶点。已有的相关抑制剂包括5-LOX/5-LOX激活蛋白抑制剂、白三烯A4水解酶/白三烯C4合成酶抑制剂、白三烯受体拮抗剂,这些抑制剂通过不同的机制减轻炎症,抑制促炎介质白三烯的产生,促进抗炎脂质介质的形成,在心肌缺血/再灌注损伤和动脉粥样硬化的治疗中显示出了潜在的价值。该文综述了5-LOX及其相关产物在心脑血管疾病中的作用,同时总结了相关抑制剂在心脑血管应用中的研究进展。

关键词： 5-脂氧合酶心肌缺血/再灌注心肌梗死缺血性脑损伤动脉粥样硬化 5-脂氧合酶抑制剂

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DDAH1/ADMA促高糖诱导血管内皮细胞线粒体功能障碍

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中国药理学通报 2025年第2期41卷 258-267页

作者：陈素雅陈慧丽彭锦鸿李年生江俊麟中南大学湘雅药学院药理学系湖南长沙410078 湖南师范大学医学院康复治疗学专业湖南长沙410013

目的探讨二甲基精氨酸二甲胺水解酶1(dimethylarginine dimethylamino hydrolase 1,DDAH1)对高糖诱导的血管内皮细胞线粒体功能障碍及自噬的影响。方法采用JC-1染色检测线粒体膜电位;DCFH-DA荧光探针检测活性氧水平;Hoechst法检测细胞凋... 详细信息

目的探讨二甲基精氨酸二甲胺水解酶1(dimethylarginine dimethylamino hydrolase 1,DDAH1)对高糖诱导的血管内皮细胞线粒体功能障碍及自噬的影响。方法采用JC-1染色检测线粒体膜电位;DCFH-DA荧光探针检测活性氧水平;Hoechst法检测细胞凋亡;Real-time PCR法检测DDAH1 mRNA水平;Western blot检测DDAH1、LC3-I和LC3-II蛋白表达;线粒体探针Mitotracker与LC3细胞免疫荧光共定位法检测线粒体自噬水平;高效液相法检测细胞上清液中非对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)水平。结果高糖处理人脐静脉内皮细胞(HUVECs)48 h明显降低线粒体膜电位,增加活性氧产生,促进细胞凋亡;高糖下调LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ蛋白表达,减少Mitotracker与LC3共定位,抑制线粒体自噬。自噬抑制剂3-MA或CQ加重高糖诱导的HUVECs线粒体损伤和细胞凋亡;自噬激动剂RAPA减轻高糖诱导的HUVECs线粒体损伤和凋亡。高糖下调HUVECs DDAH1蛋白表达,增加ADMA水平。DDAH1 siRNA抑制线粒体自噬,降低线粒体膜电位,促进细胞凋亡,而DDAH1过表达则促进线粒体自噬,减轻高糖诱导的HUVECs凋亡。结论高糖诱发内皮细胞线粒体功能损伤与其抑制DDAH1表达,增加ADMA水平,降低线粒体自噬有关。

关键词：二甲基精氨酸二甲胺水解酶1 非对称二甲基精氨酸线粒体自噬线粒体功能障碍血管内皮细胞凋亡

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瞬时受体电位M2型通道抑制剂的开发现状

浙江大学学报(医学版) 2025年第01期54卷 120-130页

作者：陈世尧骆燕萍余沛霖岳晓敏杨巍浙江大学医学院基础医学院生物物理学系浙江大学医学院公共卫生学院毒理学系

开发高效且特异的瞬时受体电位M2型（TRPM2）通道抑制剂，不仅有助于深化对相关疾病病理机制的理解，还能为临床治疗提供新的有效靶点和候选药物。根据研发方法不同，TRPM2通道抑制剂的开发主要分为四类，分别有以下特点：同源离子通道... 详细信息

开发高效且特异的瞬时受体电位M2型（TRPM2）通道抑制剂，不仅有助于深化对相关疾病病理机制的理解，还能为临床治疗提供新的有效靶点和候选药物。根据研发方法不同，TRPM2通道抑制剂的开发主要分为四类，分别有以下特点：同源离子通道调节剂的再利用及结构改造能够发现多种抑制效果较强的TRPM2通道抑制剂；基于通道开放机制开发所得的TRPM2通道抑制剂通常表现出良好的选择特异性；高通量筛选开发所得的抑制剂往往具备新颖的化学结构，丰富了TRPM2通道抑制剂的设计思路；开发源于天然抗氧化剂的抑制剂则具备较高安全性。近年来，计算机辅助药物设计的应用大大加速了TRPM2通道抑制剂的设计和开发，已经研发了ZA18、A1和D9等多种优选化合物，后续有望发现更多高效且选择特异性强的TRPM2通道抑制剂骨架。本文综述了TRPM2通道抑制剂的开发现状，以期为TRPM2通道抑制剂的进一步转化应用提供参考。

关键词：瞬时受体电位M2型抑制剂氧化应激结构改造高通量筛选天然抗氧化剂计算机辅助药物设计综述

索托拉西布获得性耐药肺癌细胞的代谢轮廓分析

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上海交通大学学报(医学版) 2025年第2期45卷 138-149页

作者：邹沛辰刘鸿宇阿衣娜扎尔·艾合买提朱亮唐亚斌雷绘敏上海交通大学基础医学院药理学与化学生物学系上海200025 上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科上海200030

目的·探究KRAS靶向抑制剂索托拉西布(sotorasib)获得性耐药肺癌细胞的代谢特征及代谢重编程规律。方法·构建肺癌细胞H2122和H358的索托拉西布获得性耐药细胞模型(H2122-SR和H358-SR细胞),并采用CCK-8法加以验证。应用超高效液相色谱... 详细信息

目的·探究KRAS靶向抑制剂索托拉西布(sotorasib)获得性耐药肺癌细胞的代谢特征及代谢重编程规律。方法·构建肺癌细胞H2122和H358的索托拉西布获得性耐药细胞模型(H2122-SR和H358-SR细胞),并采用CCK-8法加以验证。应用超高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱(UPLC-QTOF/MS)分析获得性耐药肺癌细胞及其同源亲本细胞的代谢轮廓,利用主成分分析法和偏最小二乘法-判别分析法等统计学方法进行非靶向代谢组学分析及代谢表征,筛选并鉴定索托拉西布获得性耐药相关的差异代谢物,并对所筛选到的差异代谢物进行通路富集分析。通过绘制热图比较分析主要差异代谢通路上的代谢物在耐药细胞与亲本细胞之间的差异。结果·成功构建H2122和H358细胞的获得性耐药细胞模型,对索托拉西布的半数抑制浓度均较亲本细胞提升50倍以上。与亲本细胞相比,耐药细胞代谢轮廓存在显著差异。H2122-SR与H2122细胞之间发现48种差异代谢物,其中变量投影重要程度(variable importance in the projection,VIP)值排名前10位的差异代谢物为尿嘧啶、黄苷酸、吲哚-3-甲酸、烟酸、黄苷、黄嘌呤、N-甲基烟酰胺、次黄嘌呤、葫芦巴碱、半乳糖醛酸;H358-SR与H358细胞之间发现79种差异代谢物,其中VIP值排名前10位的差异代谢物为还原型谷胱甘肽、黄苷、α-酮戊二酸、羧甲基赖氨酸、胸苷、嘌呤、核黄素、3-吲哚丙烯酸、吲哚-3-丙酮酸、二氢尿嘧啶。2种肺癌细胞系的差异代谢通路主要涉及嘌呤代谢和糖酵解/糖异生,其中嘌呤代谢变化最为显著。热图分析显示,耐药细胞嘌呤代谢途径多数代谢物水平升高。结论·索托拉西布获得性耐药的肺癌细胞嘌呤代谢增强。

关键词：肺癌索托拉西布耐药性代谢轮廓超高效液相色谱串联高分辨质谱嘌呤代谢

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下丘脑室旁核CBS通过影响PGC-1α降低自发性高血压大鼠的血压

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西安交通大学学报(医学版) 2025年

作者：史小莲高雅楠李迎涂丽梅高千喜孙要军和荣丽康玉明于晓静西安交通大学医学部基础医学院药理学系西安交通大学医学部基础医学院生理学与病理生理学系山西医科大学产业学院山西医科大学基础医学院生物制药教研室

目的阐明胱硫醚-β-合酶（CBS）过表达如何影响过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α（PGC-1α）转录来发挥降压作用。方法向自发性高血压大鼠（SHR）的下丘脑室旁核（PVN）同时注射过表达CBS和敲减PGC-1α的腺相关病毒（AAV... 详细信息

目的阐明胱硫醚-β-合酶（CBS）过表达如何影响过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α（PGC-1α）转录来发挥降压作用。方法向自发性高血压大鼠（SHR）的下丘脑室旁核（PVN）同时注射过表达CBS和敲减PGC-1α的腺相关病毒（AAV），监测大鼠血压，使用ELISA检测血浆去甲肾上腺素（NE）水平，使用RT-qPCR和免疫荧光检测PVN炎症反应、氧化应激水平及酪氨酸羟化酶（TH）的表达水平。结果 PVN过表达CBS可以增加SHR室旁核CBS（约3.8倍，P < 0.05）及PGC-1α（约1.6倍，P < 0.05）的转录水平；PVN过表达CBS可以降低SHR的血压（从177.81 mmHg降至128.77 mmHg，P< 0.001），但PVN敲减PGC-1α会减弱过表达CBS降低SHR血压的作用（从128.77 mmHg升至152.79 mmHg，P < 0.05）；PVN过表达CBS可以缓解PVN炎症反应、氧化应激，但同时过表达CBS和敲减PGC-1α时这种作用被减弱甚至消除。结论 PVN过表达CBS可以降低SHR的血压，并且这种效应可能是通过增加PGC-1α的转录水平，缓解PVN炎症反应、氧化应激，改善交感神经兴奋来实现的。

关键词：高血压下丘脑室旁核(PVN) 胱硫醚-β-合酶(CBS) 过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α(PGC-1α) 氧化应激

Kevlar纤维UD片材复合材料的防弹性能

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复合材料学报 2025年第1期42卷 272-282页

作者：闫卫星郭艳文徐柠浩黄晓梅曹海建南通大学纺织服装学院南通226019

为探究Kevlar纤维单向(UD)片材复合材料防弹性能,以水性丙烯酸树脂/水性聚氨酯为基体,采用湿法缠绕技术与热压工艺制备了Kevlar纤维UD片材复合材料。探究共混树脂配比、树脂含量、热压工艺等因素对Kevlar纤维UD片材复合材料防弹性能的... 详细信息

为探究Kevlar纤维单向(UD)片材复合材料防弹性能,以水性丙烯酸树脂/水性聚氨酯为基体,采用湿法缠绕技术与热压工艺制备了Kevlar纤维UD片材复合材料。探究共混树脂配比、树脂含量、热压工艺等因素对Kevlar纤维UD片材复合材料防弹性能的影响规律,揭示材料的防弹机制,以及对靶板结构进行优化。结果表明:随着水性丙烯酸树脂在共混树脂中比重的增加,Kevlar纤维UD片材复合材料防弹性能呈先增大后减小的趋势,当水性聚氨酯与水性丙烯酸树脂质量比为1∶2时,防弹性能较好。随着树脂含量的增加,Kevlar纤维UD片材复合材料防弹性能呈先增大后减小的趋势,当树脂含量为19wt%时,防弹性能较好。Kevlar纤维UD片材复合材料防弹性能随着热压压力、热压温度、热压时间的增大呈先增大后减小的趋势。Kevlar纤维UD片材复合材料的防弹机制主要分成3个阶段:第一阶段主要以纤维剪切破坏的方式吸收能量;第二阶段主要以纤维拉伸断裂的方式吸收能量为主;第三阶段主要以纤维拉伸变形的方式吸收能量。8UD/4UD/8UD结构的Kevlar纤维UD片材复合材料防弹性能较好。

关键词： UD片材复合材料防弹性能树脂配比树脂含量防弹机制

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