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紫杉烷类药物的研制

药学学报 2025年第01期 239-244页

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对...

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。紫杉醇是含氮的二萜化合物, 1975年发现具有抗癌活性,并揭示其药理作用机制是促进微管蛋白聚合并使微管稳定化,这与已知秋水仙碱和长春碱抑制微管蛋白聚合的机制完全不同。紫杉醇直到1992年由施贵宝公司研发成功上市,历时近20年。曲折的研发历程是由于紫杉醇的化学结构复杂,性质怪异,被紫杉醇发现者谑称为“只有树无所事事才会合成这样的化合物”,水/脂溶性和含量极低,作为天然的先导物对合成、结构改造和开发成药都是非常困难的事情。紫杉醇的构效关系也很窄促,四个稠合环不宜变动自不待言,大部分手性碳也不宜改变构型,酰基也不得简化,因而可变动的位置和基团就很少了,这可从赛诺菲在1996年和2010年上市的多西他赛和卡巴他赛与紫杉醇的结构相差无多得到反映。紫杉醇注射液含有的助溶剂引起较严重的不良反应,治疗时需预用免疫抑制剂糖皮质激素也是不得已的。但尽管如此,近30年来的应用,在多种癌症的治疗上仍然不失为明星药物。也因此对紫杉烷类药物以及制剂学的研究一直在进行中。

关键词：

肉桂酰三氮唑化合物的设计、合成及抗阿尔茨海默症活性评价

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药学学报 2025年第01期 150-163页

作者：雷文聚蔡中頔谭林杰刘蜜敏曾利孙婷易红刘睿李卓荣中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

本研究设计、合成19个肉桂酰胺/酯三氮唑类化合物,并对其抗阿尔茨海默症（Alzheimer's disease,AD）活性进行评价。在APPswe细胞模型实验中,化合物4f具有良好的抗Aβ介导的神经细胞毒性(EC50=2.03±2.45μmol·L-1)和由此引起的ACh E活... 详细信息

本研究设计、合成19个肉桂酰胺/酯三氮唑类化合物,并对其抗阿尔茨海默症（Alzheimer's disease,AD）活性进行评价。在APPswe细胞模型实验中,化合物4f具有良好的抗Aβ介导的神经细胞毒性(EC50=2.03±2.45μmol·L-1)和由此引起的ACh E活性的异常升高(IC50=4.88±4.70μmol·L-1);进一步研究发现,化合物4f (1、5和25 mg·kg-1)可有效改善β-淀粉样蛋白1-42 (β-amyloid protein 1-42,Aβ1-42)损伤小鼠的空间认知和学习记忆障碍,通过促进非淀粉样蛋白、抑制淀粉样蛋白途径和Tau蛋白磷酸化改善Aβ1-42诱导的神经退行性病变（实验中所有操作均获得中国医学科学院医药生物技术研究所伦理委员会批准,批准号:IMB-20220908D701）。化合物4f作为治疗AD的一个有前途的先导物,本研究为其后续研发提供了理论依据。

关键词：肉桂酰胺/酯-三氮唑设计合成乙酰胆碱酯酶 β-淀粉样蛋白阿尔茨海默症

噁二唑类化合物的设计、合成及黄嘌呤氧化酶抑制活性研究

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药学学报 2025年第01期 164-171页

作者：王宏占杨亚军杨颖叶菲田金英张传明肖志艳内蒙古科技大学包头医学院药学院中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室

黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase,XO）是高尿酸血症及痛风治疗药物的重要靶点。基于前期获得的高活性XO抑制剂1,采用生物电子等排策略,设计并合成了噁二唑类化合物及其开环类似物共17个。其中,化合物2l、2n、3b在10μmol·L-1浓度下具... 详细信息

黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase,XO）是高尿酸血症及痛风治疗药物的重要靶点。基于前期获得的高活性XO抑制剂1,采用生物电子等排策略,设计并合成了噁二唑类化合物及其开环类似物共17个。其中,化合物2l、2n、3b在10μmol·L-1浓度下具有显著的XO抑制活性;化合物3b抑制XO的IC50值达到1.45μmol·L-1。

关键词：黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶抑制剂噁二唑类化合物高尿酸血症痛风

鼠伤寒沙门菌诱导巨噬细胞RAW264.7铜死亡机制研究

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中国病原生物学杂志 2025年第1期 14-18+24页

作者：李丽袁西露程龙云谢荣现祝姚姚李冰清宋楠楠山东第一医科大学(山东省医学科学院)临床与基础医学院(基础医学研究所)病原生物学系

目的讨论病原菌感染后诱导巨噬细胞发生铜死亡的现象并分析该细胞反应对细菌胞内生存影响，探索细胞铜死亡的机制及其对鼠伤寒沙门菌胞内生存和致病性的影响。方法鼠伤寒沙门菌入侵、加铜离子载体伊利司莫（Elesclomol, ES）和氯化铜2... 详细信息

目的讨论病原菌感染后诱导巨噬细胞发生铜死亡的现象并分析该细胞反应对细菌胞内生存影响，探索细胞铜死亡的机制及其对鼠伤寒沙门菌胞内生存和致病性的影响。方法鼠伤寒沙门菌入侵、加铜离子载体伊利司莫（Elesclomol, ES）和氯化铜24 h后，收集细胞并设置未处理细胞对照组、ES对照组、WT感染组，用电感耦合等离子质谱检测细胞内铜离子浓度变化；细胞内铜染色后，使用共聚焦显微镜观察铜离子的分布情况；细胞入侵48 h后，设置未处理细胞对照组、细胞中和感染的细胞中加入不同浓度铜离子（1μmol/L、2.5μmol/L、5μmol/L）,采用乳酸脱氢酶法检测了添加铜离子前后感染细胞死亡率的差异；细胞入侵24 h后，免疫荧光和Western blot方法检测铜死亡关键指标硫辛酰化修饰的DLAT蛋白寡聚体产生及分布情况。结果感染和加入药物干预的RAW264.7细胞内的铜元素的含量无差异，细胞内铜元素含量分别为NC组0.06533±0.008327,ES组0.1580±0.002646,WT组为0.07367±0.007572;共聚焦显微镜显示感染后细胞内铜离子分布形态发生变化，铜离子聚集成点状；细胞感染48 h后，Cell组细胞死亡率为19.60±9.758,Cell+1μmol/L CuCl2组细胞死亡率为17.27±7.130,Cell+2.5μmol/L CuCl2组细胞死亡率为40.13±5.650,Cell+5μmol/L CuCl2组细胞死亡率为65.50±1.241,WT+1μmol/L CuCl2组细胞死亡率为65.44±1.329,WT+2.5μmol/L CuCl2组细胞死亡率为80.56±4.543,WT+5μmol/L CuCl2组细胞死亡率为76.42±1.316,鼠伤寒沙门菌入侵后细胞死亡率随培养基添加铜离子浓度增加而增高；共聚焦显微镜和Western blot显示鼠伤寒沙门菌入侵后铜死亡关键蛋白丙酮酸脱氢酶DLAT亚基发生寡聚化形成多聚体。结论感染后RAW264.7细胞启动铜死亡，抑制鼠伤寒沙门菌胞内生存，为铜死亡的机制研究提供了理论研究基础。

关键词：鼠伤寒沙门菌巨噬细胞RAW264.7 铜死亡铜离子 DLAT蛋白

鬼针草的化学成分鉴定及其体外抗胃癌细胞增殖活性分析

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中国实验方剂学杂志 2025年第2期 154-164页

作者：韩玉刘畅刘娇张涛邹忠梅沈阳药科大学中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所河南中医药大学

目的：研究鬼针草的化学成分，以及部分化合物的体外抗胃癌细胞增殖活性。方法：采用硅胶柱色谱、制备薄层色谱、中压色谱分离凝胶柱色谱、中压制备色谱、半制备高效液相色谱及重结晶等方法进行化合物的分离纯化，结合理化性质、紫外光... 详细信息

目的：研究鬼针草的化学成分，以及部分化合物的体外抗胃癌细胞增殖活性。方法：采用硅胶柱色谱、制备薄层色谱、中压色谱分离凝胶柱色谱、中压制备色谱、半制备高效液相色谱及重结晶等方法进行化合物的分离纯化，结合理化性质、紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振波谱和圆二色谱等方法鉴定所得化合物的结构。采用噻唑蓝法测定部分化合物对人胃癌SGC-7901细胞的体外抑制活性，并通过分子对接技术预测高活性发挥其抗胃癌作用的潜在靶点。结果：从鬼针草石油醚部位分离得到25个化合物，分别鉴定为鬼针草木脂素A(1)、5α,8α-环二氧-22E,24R-麦角甾-6,22-二烯-3β-醇（2）、3β-羟基豆甾-5-烯-7-酮（3）、（20R）-6β-羟基豆甾-4,22-二烯-3-酮（4）、5,22-二烯-7-酮-3β-羟基豆甾烷（5）、（22E,24S）-24-甲基-5α-胆甾-7,22-二烯-3β,5α,6β-三醇（6）、豆甾-5-烯-3β,7α-二醇（7）、豆甾-5,22-二烯-3β,7α-二醇（8）、7β-羟基谷甾醇（9）、豆甾醇（10）、鹰爪花醇（11）、秋英酸（12）、4(15)-桉烯-1β,6α-二醇（13）、clovandiol(14)、3-吲哚甲醛（15）、6,7-二甲氧基香豆素（16）、3′，4′-二甲氧基槲皮素（17）、8,8′-bis-(dihydroconiferyl)-diferuloylate(18)、hydroxydihydrobovolide(19)、2-去乙酰基-11β,13-二氢苍耳亭（20）、黑麦草内酯（21）、豨莶酮（22）、（+）-去氢催吐萝芙木醇（23）、单棕榈酸甘油（24）和正十六烷酸（25）。从鬼针草中分离得到化合物1为新化合物，化合物3～9、11～12、18～20、22～23为首次从鬼针草属植物中分离得到，化合物13和14为首次从该植物中分离得到。化合物17和18对SGC-7901细胞具有较好的体外增殖抑制活性，半数抑制浓度（IC50）分别为3.11μmol·L-1和7.22μmol·L-1。分子对接结果显示，二者发挥抗胃癌活性的潜在作用靶点可能为血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶7(PARP7)。结论：从鬼针草中分离得到1个新化合物，14个属首分化合物及2个种首分化合物，其中化合物17、18具有体外抗胃癌细胞增殖活性，潜在靶点可能为VEGFR2和PARP7。

关键词：鬼针草化学成分分离鉴定胃癌分子对接细胞增殖活性作用靶点

组蛋白去乙酰化酶3在糖尿病及其并发症中的作用及其抑制剂的研究进展

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药学学报 2025年第01期 1-11页

作者：翟佳羽冯存玉高雪峰雷丽冉雷蕾环奕中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室

组蛋白去乙酰化酶3 (histone deacetylase 3, HDAC3)是一种表观遗传修饰酶,在糖尿病及其并发症的发生与发展中发挥重要作用。研究报道,在1型糖尿病中, HDAC3活性增加与胰岛β细胞功能障碍有关;而在2型糖尿病中, HDAC3通过调控肝脏、脂... 详细信息

组蛋白去乙酰化酶3 (histone deacetylase 3, HDAC3)是一种表观遗传修饰酶,在糖尿病及其并发症的发生与发展中发挥重要作用。研究报道,在1型糖尿病中, HDAC3活性增加与胰岛β细胞功能障碍有关;而在2型糖尿病中, HDAC3通过调控肝脏、脂肪和肌肉组织的代谢,影响胰岛素抵抗和信号转导。此外, HDAC3在糖尿病心肌病、视网膜病变和肾病等并发症中扮演了关键角色。通过选择性抑制HDAC3,可以改善胰岛素敏感性并减轻慢性炎性,改善胰岛细胞功能,有望成为糖尿病及其并发症治疗的新策略。

关键词：组蛋白去乙酰化酶3 糖尿病糖尿病并发症胰岛素抵抗胰岛β细胞

福州市医学科学研究所1984～1993年科研成果转化情况分析

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福建医药杂志 1995年第3期 97-98页

作者：林钟清福州市医学科学研究所

福州市医学科学研究所１９８４～１９９３年科研成果转化情况分析福州市医学科学研究所林钟清为了加快改革的步伐，继续贯彻科学技术面向经济建设的方针，探讨科技成果转化为生产力及推广应用等情况，本文对我所１９８４～１９９３年获... 详细信息

福州市医学科学研究所１９８４～１９９３年科研成果转化情况分析福州市医学科学研究所林钟清为了加快改革的步伐，继续贯彻科学技术面向经济建设的方针，探讨科技成果转化为生产力及推广应用等情况，本文对我所１９８４～１９９３年获奖成果推广、转让及效益情况进行分析...

关键词：医学科学科技成果转化研究所科研成果科技成果福州市林钟经济效益

蜜环菌侵染猪苓菌核多糖与甾体类成分积累的规律研究

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药学学报 2025年第01期 232-238页

作者：杨明姝尹一飞陈娟李兵侯梦妍冷春燕邢咏梅郭顺星中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所道地药材品质保障与资源持续利用全国重点实验室

为了探讨两种蜜环菌(Armillaria gallica和A. mellea)侵染猪苓菌核后对其不同部位的甾体类与多糖含量的影响,本研究通过检测不同采收年限猪苓菌核生物量以及菌核中侵染部位(隔离腔壁)与非侵染部位的麦角甾醇、猪苓酮A、猪苓酮B与多糖4... 详细信息

为了探讨两种蜜环菌(Armillaria gallica和A. mellea)侵染猪苓菌核后对其不同部位的甾体类与多糖含量的影响,本研究通过检测不同采收年限猪苓菌核生物量以及菌核中侵染部位(隔离腔壁)与非侵染部位的麦角甾醇、猪苓酮A、猪苓酮B与多糖4种有效成分的含量,根据生物量与含量的差异和动态变化筛选优质蜜环菌,获得猪苓的最佳采收年限。采用高效液相色谱法与紫外-可见分光光度法分别测定猪苓菌核中上述4种成分的含量。另外,对蜜环菌侵染猪苓菌核不同部位多糖合成相关的差异基因进行筛选与分析。研究发现,不同种类蜜环菌侵染的猪苓菌核随栽培年份的增长,猪苓菌核生物量与4种成分的含量均存在显著差异,猪苓隔离腔壁部位的4种成分显著高于其非侵染部位,最佳采收年限是在栽培后的第3年。转录组学分析表明蜜环菌的侵染能够显著促进猪苓多糖合成相关差异基因高表达。本研究明确了蜜环菌侵染对猪苓菌核化学成分积累的影响,为探索两者共生机制奠定了基础,为筛选优质蜜环菌并指导猪苓人工栽培提供了科学依据。

关键词：猪苓蜜环菌麦角甾醇猪苓酮A 猪苓酮B 多糖转录组

基质细胞衍生因子1修饰左旋聚乳酸多孔微球促进软骨细胞增殖和组织形成

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中国组织工程研究 2025年第22期29卷 4653-4662页

作者：马玥檀诗雨楚飞洋陈琢琦刘思宇刘文帅刘霞中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院研究中心北京市100144

背景:二维培养条件下的软骨细胞增殖及表型维持受限,多孔微球作为支架材料可提供三维培养环境,以更好地模拟体内生长条件。基质细胞衍生因子1是有强趋化效力的稳态细胞因子,能够促进细胞的黏附与增殖。目的:明确接枝基质细胞衍生因子1... 详细信息

背景:二维培养条件下的软骨细胞增殖及表型维持受限,多孔微球作为支架材料可提供三维培养环境,以更好地模拟体内生长条件。基质细胞衍生因子1是有强趋化效力的稳态细胞因子,能够促进细胞的黏附与增殖。目的:明确接枝基质细胞衍生因子1左旋聚乳酸多孔微球对软骨细胞生物学特性及软骨组织形成的影响。方法:(1)体外验证不同质量浓度基质细胞衍生因子1对兔软骨细胞增殖、迁移、表型维持的影响。(2)采用复乳法制备左旋聚乳酸多孔微球,利用碳二亚胺法将基质细胞衍生因子1接枝于左旋聚乳酸多孔微球上,通过酶联免疫吸附实验及孵育基质细胞衍生因子1特异荧光抗体验证接枝情况。(3)将兔软骨细胞分别接种于左旋聚乳酸多孔微球、接枝基质细胞衍生因子1左旋聚乳酸多孔微球上,检测细胞增殖与黏附。(4)在裸鼠背部皮下分别植入甲基丙烯酰胺基明胶-软骨细胞复合体(对照组)、左旋聚乳酸多孔微球-甲基丙烯酰胺基明胶-软骨细胞复合体(多孔微球组)、接枝基质细胞衍生因子1左旋聚乳酸多孔微球-甲基丙烯酰胺基明胶-软骨细胞复合体(多孔微球修饰组),8周后取材,分别进行组织学染色与成软骨相关基因qRT-PCR检测。结果与结论:(1)相较于0,1 000 ng/mL基质细胞衍生因子1,500 ng/mL基质细胞衍生因子1可促进软骨细胞的增殖与迁移,提升软骨细胞内Ⅱ型胶原、弹性蛋白、增殖细胞核抗原、Bcl-2 mRNA表达;(2)基质细胞衍生因子1成功接枝于左旋聚乳酸多孔微球上,接枝率为93.75%;(3)相较于左旋聚乳酸多孔微球,接枝基质细胞衍生因子1左旋聚乳酸多孔微球可促进软骨细胞的增殖、黏附;(4)裸鼠皮下植入8周后,相较于对照组、多孔微球组,多孔微球修饰组具有更明显的软骨陷窝结构、更丰富的软骨特异性基质和Ⅱ型胶原沉积,弹性蛋白、Ⅱ型胶原、增殖细胞核抗原、Bcl-2 mRNA表达升高。结果表明:接枝基质细胞衍生因子1左旋聚乳酸多孔微球有利于软骨细胞的黏附、增殖、表型维持以及体内软骨组织形成。

关键词：左旋聚乳酸多孔微球基质细胞衍生因子1 软骨细胞细胞三维培养组织工程软骨复合支架

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