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接合物蛋白磷酸化水平在伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病中的临床意义

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中华血液学杂志 2011年第1期32卷 25-28页

作者：许娜欧阳昭杜庆锋王霜杨军王瑜刘晓力南方医科大学南方医院血液科广州510515

目的探讨接合物蛋白（CRKL）的磷酸化水平在伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病（CML）中的临床意义.方法分别采用筑巢式PCR扩增ABL激酶区序列、实时荧光定量PCR法、流式细胞术检测35例CML患者不同时期52份骨髓标本ABL激酶区点突变、BCR-AB... 详细信息

目的探讨接合物蛋白（CRKL）的磷酸化水平在伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病（CML）中的临床意义.方法分别采用筑巢式PCR扩增ABL激酶区序列、实时荧光定量PCR法、流式细胞术检测35例CML患者不同时期52份骨髓标本ABL激酶区点突变、BCR-ABL基因转录水平、CRKL磷酸化水平,分析CRKL磷酸化水平与前两者的关系.结果 15例伊马替尼耐药患者中6例（40.0%）检测到ABL激酶区点突变,涉及四种类型氨基酸的改变,分别为Y253H 1例、E255K 1例、T315I 3例、F317L 1例,其中2例（T315I、Y253H）处于急变期,3例（E255K、T315I、F317L）处于加速期,1例（T315I）处于慢性期.初诊组BCR-ABL mRNA水平高于伊马替尼治疗有效组（P=0.01）;伊马替尼耐药组BCR-ABL mRNA水平高于伊马替尼治疗有效组（P=0.03）;伊马替尼耐药组BCR-ABLmRNA水平与初诊组差异无统计学意义（P=0.18）.伊马替尼耐药组与初诊组磷酸化CRKL阳性细胞百分率及平均荧光强度（MFI）均明显升高,两组差异无统计学意义（P=5.130;P=3.178）;但初诊组较伊马替尼治疗有效组患者显著增高（P=0.000;P=0.01）,伊马替尼耐药组较伊马替尼治疗有效组患者显著增高（P=0.000;P=0.02）;磷酸化CRKL阳性细胞百分率、MFI与BCR-ABL mRNA表达水平存在正相关关系（P＜0.05）.结论应用流式细胞术检测P210BCR-ABL主要底物CRKL蛋白的磷酸化水平,是快速便捷的检测CML患者酪氨酸激酶活性的方法,CRKL磷酸化水平可作为评价伊马替尼治疗CML的疗效指标.

关键词：白血病,髓样,慢性伊马替尼接合物蛋白质类融合基因,BCR-ABL 点突变耐药性,肿瘤

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白血病异基因造血干细胞移植后复发的预防

中华血液学杂志 2013年第8期34卷 729-732页

作者：刘灿刘启发南方医科大学南方医院血液科广州510515

异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）是治疗白血病的最主要手段，甚至是治愈某些白血病的唯一方法。多种因素可影响allo—HSCT的疗效，其中移植后复发是影响移植后生存的最主要因素。根据国际骨髓移植协作中心统计白血病行allo-HSCT后... 详细信息

异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）是治疗白血病的最主要手段，甚至是治愈某些白血病的唯一方法。多种因素可影响allo—HSCT的疗效，其中移植后复发是影响移植后生存的最主要因素。根据国际骨髓移植协作中心统计白血病行allo-HSCT后复发率可高达60％，除慢性髓性白血病（CML）外，一旦移植后复发，不管采用什么手段治疗，其5年生存率仅有9％-25％。因此，近年来研究者越来越重视针对移植后复发的预防策略研究。我们就目前临床上为降低allo-HSCT后白血病复发的风险，移植前后可采取的预防措施进行综述。

关键词：异基因造血干细胞移植慢性髓性白血病移植后复发预防策略 allo-HSCT 5年生存率白血病复发骨髓移植

异基因造血干细胞移植后严重环孢素A相关神经毒性的临床分析

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中华内科杂志 2008年第1期47卷 40-43页

作者：罗晓丹刘启发宁涓范志平徐丹魏永强南方医科大学南方医院血液科广州510515

目的分析严重环孢素A（CsA）相关神经毒性（SNCT）在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后患者中的发病率、临床表现、影像学特征及其影响因素。方法统计我院2003年1月至2006年6月164例接受allo-HSCT的恶性血液病患者，调查内容包括：S... 详细信息

目的分析严重环孢素A（CsA）相关神经毒性（SNCT）在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后患者中的发病率、临床表现、影像学特征及其影响因素。方法统计我院2003年1月至2006年6月164例接受allo-HSCT的恶性血液病患者，调查内容包括：SNCT的前驱症状、临床特征，SNCT与CsA血浓度、年龄、移植方式、HIJA配型、预处理方案、抗人胸腺细胞球蛋白（ATG）的应用及治疗急性移植物抗宿主病（GVHD）时静脉用糖皮质激素的关系。结果7．93％（13／164）患者出现SNCT，其中癫痫8例，瘫痪6例，昏迷2例，小脑共济失调3例，类线粒体脑肌病1例。13例患者在出现SNCT前均有前驱症状，其中8例表现为头痛，4例烦躁，6例血压升高。行头颅MRI检查的患者中91，67％（11／12）发现皮层或皮层下白质异常信号；6例行CT检查均未发现异常。经CsA减量或停药后，10例获得完全恢复，2例部分恢复，1例死亡。单因素logistic回归分析显示：CsA血浓度、HLA配型、移植方式、应用ATG和治疗急性GVHD时静脉用糖皮质激素与SNCT的关系有统计学意义；多因素分析显示，CsA血浓度和ATG与SNCT的关系差异有统计学意义，危险度分别为（1．007，OR=1．007．P=0．006）和（6．727，OR=6．727，P=0．030）。结论allo—HSCT后91．67％SNCT患者存在头颅MRI异常，高CsA血浓度和防治GVHD时ATG使用能增加SNCT发生的危险度。

关键词：白血病环孢菌素造血干细胞移植

药物去势与异基因造血干细胞移植后胸腺损伤关系的实验研究

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中华血液学杂志 2009年第8期30卷 533-537页

作者：罗晓丹刘启发宁涓吴秀丽张钰范志平南方医科大学南方医院血液科广州510515

目的探讨促黄体激素释放激素（LHRH）去势对异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）后小鼠胸腺功能的保护作用。方法构建C57BL／6→BALB／c小鼠MHC不相合allo—HSCT模型；对急性移植物抗宿主病（aGVHD）严重程度评分；采用蛋白液相芯片技... 详细信息

目的探讨促黄体激素释放激素（LHRH）去势对异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）后小鼠胸腺功能的保护作用。方法构建C57BL／6→BALB／c小鼠MHC不相合allo—HSCT模型；对急性移植物抗宿主病（aGVHD）严重程度评分；采用蛋白液相芯片技术检测小鼠胸腺细胞内IFNγ、TNFα和IL-1β表达水平，实时定量PCR分析小鼠外周血T细胞受体重排删除环（sjTREC）水平。结果单纯allo—HSCT组（A组）、LHRH处理allo—HSCT组（B组）、同基因移植组（C组）三组小鼠均获得造血重建，WBC〉1．0×10^9／L时间分别为（11．2±1．4）、（9．8±0．6）和（9．7±0．7）d（P=0．003）。A、B两组aGVHD出现时间分别为（11．4±1．2）d和（14．1±0．7）d（P=0．000），C组未发生aGVHD，A、B组aGVHD发生率为100％。A组和B组aGVHD评分分别为（9．1±0．7）和（5．1±1．0）分（P=0．000）。正常受鼠胸腺细胞内IFNγ、TNFα和IL-1β水平分别为（2．3±2．5）、（1．7±1．1）和（1．8±1．2）pg／ml。A、B、C三组IFNγ水平分别为（10．5±2．1）、（6．7±2．1）和（5．2±3．3）ng／ml；TNFα水平分别为（7．0±2．6）、（4．3±0．8）和（3．0±1．8）pg／ml；IL-1β水平分别为（24．9±9．0）、（17．4±3．9）和（10．8±3．1）pg／ml。A、B组IFM、TNFd和IL-1β水平比正常受鼠组明显升高（P值均〈0．01）；C组IFNγ和IL-1β水平明显高于正常对照组（P值分别为0．015，0．013）。A组IFNγ、TNFα和IL-1β水平比B组明显升高（P值分别为0．002、0．002、0．004）；A组IFNγ、TNFα和IL-1β水平较C组明显升高（P值均为0．000）。Linear Regression分析提示，IFNγ和TNFα水平越高，aGVHD评分越高（r2=0．359，P=0．05；r2=0．228，P=0．019）。正常受鼠1000个外周血单个核细胞中sjTREC拷贝数为（39．4±44．7）。A、B和C组小鼠分别为（12．3±13．0）、（58．0±71．8）和（19．6±14．6），与正常受鼠组sjTRECs水平差异无统计学意义。结论细胞因子IFNγ、TNFα和IL-1β参与了aGVHD对胸腺的损伤过程；LHRH药物去势能减轻aGVHD对胸腺的损伤，并通过保护胸腺减轻aGVHD的严重程度，其机制可能与降低胸腺细胞内IFNγ、TNFα水平有关。

关键词：移植物抗宿主病造血干细胞移植胸腺促黄体激素

恶性血液病患者血流感染的病原菌分布及耐药性单中心回顾性分析

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中华血液学杂志 2023年第6期44卷 479-483页

作者：蔡林静魏小磊魏永强郭绪涛江雪杰张钰余国攀戴敏叶洁瑜周红升徐丹黄芬范志平许娜史鹏程宣丽冯茹刘晓力孙竞刘启发南方医科大学南方医院血液科广州510515

目的探讨恶性血液病患者血流感染的发生率、病原菌分布及耐药情况,为临床合理使用抗菌药物提供参考。方法回顾性分析2018年1月至2021年12月南方医科大学南方医院血液科收治的恶性血液病合并血流感染患者的临床资料、病原菌分布及耐药性... 详细信息

目的探讨恶性血液病患者血流感染的发生率、病原菌分布及耐药情况,为临床合理使用抗菌药物提供参考。方法回顾性分析2018年1月至2021年12月南方医科大学南方医院血液科收治的恶性血液病合并血流感染患者的临床资料、病原菌分布及耐药性情况。结果4年内22717例次患者共发生582次血流感染,2018-2021年血流感染的发生率依次为2.79%、2.99%、2.79%和2.02%。共分离出599株病原菌,革兰阴性菌487株(81.3%),主要为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌;革兰阳性菌81株(13.5%),主要为金黄色葡萄球菌、表皮葡糖球菌和屎肠球菌;真菌31株(5.2%),以热带念珠菌为主。主要肠杆菌科细菌对碳青霉烯类、哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠和替加环素的耐药率分别为11.0%、15.3%、15.4%和3.3%。主要非发酵菌对哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠和喹诺酮类抗菌药物耐药率分别为29.6%、13.3%和21.7%。81株革兰阳性菌中仅2例对糖肽类抗菌药物耐药。结论2018-2021年南方医科大学南方医院血液科恶性血液病患者血流感染以革兰阴性菌为主,不同菌种耐药率差异较大。

关键词：恶性血液病血流感染病原菌耐药性

EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤伴HAVCR2基因突变2例

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中华内科杂志 2023年第7期62卷 863-866页

作者：聂夏琪黄昌芬尹昭杨荧周璇方丹曹睿刘启发林韧邓永健余国攀南方医科大学南方医院血液科广州510515

报道2例EB病毒(EBV)阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)伴HAVCR2突变患者。2例患者均无免疫缺陷病史,发病后均出现机会性感染,外周血T细胞绝对计数明显减少,T细胞和肿瘤组织高表达T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域-3(TIM-3);二代测序检出甲... 详细信息

报道2例EB病毒(EBV)阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)伴HAVCR2突变患者。2例患者均无免疫缺陷病史,发病后均出现机会性感染,外周血T细胞绝对计数明显减少,T细胞和肿瘤组织高表达T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域-3(TIM-3);二代测序检出甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2)基因突变。1例患者接受了R-COP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)治疗效果欠佳,T细胞计数和功能未恢复,EBV未清除,总生存仅为7个月;另一例患者接受程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂联合CHOP样方案(环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、地塞米松)治疗获得完全缓解持续时间超过6个月,T细胞计数和功能恢复正常,EBV被清除。结合文献复习提示HAVCR2突变导致TIM-3过表达继发T细胞耗竭,获得性免疫缺陷导致EBV再激活可能与EBV阳性DLBCL的发生、发展密切相关;提示尽早使用免疫检查点抑制剂恢复免疫功能可能改善疗效。

关键词：淋巴瘤,大B细胞,弥漫性爱泼斯坦巴尔病毒感染甲型肝炎病毒细胞受体2

异基因造血干细胞移植后迟发性非感染性肺部并发症的发生和危险因素分析

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中华血液学杂志 2010年第4期31卷 249-252页

作者：吴涛刘启发张钰范志平徐丹孙竞南方医科大学南方医院血液科广州510515

目的分析异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后迟发性非感染性肺部并发症（LONIPC）的发生和危险因素.方法回顾性分析我院2003年1月至2006年8月144例接受allo-HSCT并存活超过3个月的患者资料,统计LONIPC的发生率,分析其发生的危险因素... 详细信息

目的分析异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后迟发性非感染性肺部并发症（LONIPC）的发生和危险因素.方法回顾性分析我院2003年1月至2006年8月144例接受allo-HSCT并存活超过3个月的患者资料,统计LONIPC的发生率,分析其发生的危险因素.结果 144例患者中位随访时间为1149（103～2151）d,其中24例（16.7%）被诊断为LONIPC,发病中位时间为allo-HSCT后235（116～950）d.单因素分析结果显示,LONIPC的发生与巨细胞病毒（CMV）抗原血症（P＝0.000）、急性移植物抗宿主病（aGVHD）（P=0.026）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）（P=0.002）显著相关.多因素二分类Logistic回归分析结果显示,LONIPC发生的危险因素为cGVHD（OR=18.804,P=0.004）和CMV抗原血症（OR=14.376,P=0.000）.结论 LONIPC是allo-HSCT晚期主要的并发症之一,eGVHD和CMV抗原血症是allo-HSCT后LONIPC发生的相关危险因素.

关键词：造血于细胞移植非感染性肺部并发症危险因素

急性髓细胞白血病患者CD56抗原表达与MDR1基因表达量的关系研究

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中华微生物学和免疫学杂志 2009年第12期29卷 1080-1083页

作者：徐兵萧平难宋小燕史鹏程易正山周淑芸南方医科大学南方医院血液科广州510515

目的研究初治急性髓细胞白血病（AML）患者CD56抗原表达与多药耐药（MDR）1基因表达量的关系，探讨CD56抗原表达与MDR1基因表达量在AML耐药中的作用及相互关系。方法采用流式细胞术（FCM）和建立实时荧光定量PCR技术分别检测79例AML患者... 详细信息

目的研究初治急性髓细胞白血病（AML）患者CD56抗原表达与多药耐药（MDR）1基因表达量的关系，探讨CD56抗原表达与MDR1基因表达量在AML耐药中的作用及相互关系。方法采用流式细胞术（FCM）和建立实时荧光定量PCR技术分别检测79例AML患者CD56抗原表达及MDR1基因表达水平并分析两者之间的关系及临床意义。结果24．1％AML患者表达CD56抗原，FAB亚型中M5AML患者表达阳性率高于其他亚型。遗传学危险度分级高危组患者CD56抗原表达阳性率显著高于中危组（P〈0．01），伴t（8：21）AML患者CD56抗原表达阳性率（57．1％）显著高于其他低危组AML（P〈0．05）。CD56抗原表达阳性初治AML患者MDR1基因表达水平显著高于表达阴性患者（P〈0．001）。MDR1基因高表达且CD56抗原阳性AML组的CR率（58．8％）显著低于MDR1基因低表达且CD56表达阴性组（89．2％，P〈0．01）。结论AML患者CD56抗原表达与MDRI基因表达水平存在相关性；同时定量检测MDR1基因表达及CD56抗原表达更有助于判断预后。

关键词：急性髓细胞白血病流式细胞术

间充质干细胞作为难治性急性移植物抗宿主病挽救性治疗的临床观察

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中华血液学杂志 2013年第2期34卷 122-126页

作者：赵珂黄芬彭延文周红升范志平张贤郭绪涛许娜孙竞项鹏刘启发南方医科大学南方医院血液科广州510515

目的探讨间充质干细胞（MSC）对二线药物治疗无效的难治性急性移植物抗宿主病（aGVHD）的疗效。方法22例二线药物治疗无效的难治性aGVHD患者在一线和（或）二线免疫抑制剂治疗基础上联合MSC治疗。22例患者在aGVHD发生后中位时间19（11... 详细信息

目的探讨间充质干细胞（MSC）对二线药物治疗无效的难治性急性移植物抗宿主病（aGVHD）的疗效。方法22例二线药物治疗无效的难治性aGVHD患者在一线和（或）二线免疫抑制剂治疗基础上联合MSC治疗。22例患者在aGVHD发生后中位时间19（11～49）d接受体外扩增的第三方供者骨髓来源的MSC治疗，每次MSC1×10^6／kg、每周1次，连用4次无效者停用。在MSC治疗前、治疗后第4周应用流式细胞术检测患者外周血CD3^＋CD4^＋、CD3^＋CD8^＋及CD4^＋CD25^＋调节T细胞（Treg细胞）的比例。结果22例患者每例MSC中位输注2．5（1～7）次、MSC中位数为4．8（2．5～6．3）×10^612例获得完全缓解、4例部分缓解，总缓解率为72．7％。移植后中位随访时间246．5（36～1116）d。11例存活、11例死亡，死亡原因包括GVHD6例、感染3例、白血病复发和移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD）各1例。MSC输注后第4周CD3^＋CD4^＋／CD3^＋CD8^＋细胞比例较治疗前显著增高（1．58±0．54对0．494-0．19，t=0．628，P：0．040），调节性T细胞（CIM^＋CD25^＋细胞）与治疗前相比无明显改变（P=0．606）。结论第三方骨髓来源的MSC对于二线药物治疗无效的难治性aGVHD患者具有一定疗效，其作用机制可能与改变CD3^＋CD4^＋／CD3^＋CD8^＋细胞比例有关。

关键词：移植物抗宿主病间质干细胞造血干细胞移植