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哺乳动物多能干细胞:在创建疾病模型、发病机制、药物发现和个性化治疗中的作用

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中国组织工程研究 2025年第1期29卷 136-146页

作者：许文强陈浩林颜昌徐涛谢雅彬李雪玲内蒙古自治区低氧转化医学重点实验室医学技术与麻醉学院基础医学与法医学院包头医学院内蒙古自治区包头市014060 草原家畜生殖调控与繁育国家重点实验室内蒙古大学内蒙古自治区呼和浩特市010010 大连医科大学附属第一医院大连医科大学辽宁省大连市116000

背景:多能干细胞的自我更新和多向分化的特征有可能彻底改变人们对生物学、医学、发育和疾病的理解。干细胞在胚胎发育的早期发挥着重要作用,研究干细胞可以深入理解生物体发育和组织器官形成的基本原理,探索各种疾病的潜在机制,研究受... 详细信息

背景:多能干细胞的自我更新和多向分化的特征有可能彻底改变人们对生物学、医学、发育和疾病的理解。干细胞在胚胎发育的早期发挥着重要作用,研究干细胞可以深入理解生物体发育和组织器官形成的基本原理,探索各种疾病的潜在机制,研究受损组织和器官的修复和再生,以及推动药物发现和个性化治疗。目的:回顾多能干细胞的研究历程,并对多能干细胞的基本类别进行归纳总结,同时阐述常见哺乳动物中各类多能干细胞的建系情况。方法:应用计算机检索PubMed、Web of Science、中国知网和万方数据库,检索词为“多能干细胞,胚胎干细胞,诱导多能干细胞,扩展多能干细胞,家畜多能干细胞,Pluripotent stem cells,Embryonic stem cells,Induced pluripotent stem cells,Expanded potential stem cells,Livestock pluripotent stem cells等”,根据纳入标准和排除标准系统地筛选与哺乳动物多能干细胞相关的文献99篇进行综述分析。结果与结论:(1)小鼠胚胎干细胞经典理论认为,干细胞的多能态分为“初始”(na?ve)态和“始发”(primed)态两种,na?ve态对应于早期胚胎未植入子宫壁前的囊胚内细胞团;primed态对应于植入后的上胚层,二者在表观遗传特征、转录活性、外部信号依赖性和代谢表型等方面存在显著的特征差异;后来研究发现在初始态和始发态之间,还存在一个过渡状态——“形成态”(formative态);事实上,胚胎干细胞的多能性属于连续阶段的发展进程,而不是某种独立的细胞状态。(2)除了从囊胚内细胞团获得多能干细胞之外,还有多种多能干细胞获得方式和建系方法:如利用来源于小鼠胎儿原始生殖细胞所建立的胚胎生殖干细胞;利用Oct3/4,Sox2,c-Myc和Klf4因子诱导成年小鼠和人的成纤维细胞去分化所建立的诱导多能干细胞;体细胞核移植,孤雌激活,以及从新生或成体睾丸组织或卵巢组织中分离并进行类胚胎干细胞培养所建立的胚胎干细胞样细胞系;来源于多种成体组织的极小胚胎样干细胞和来源于前囊胚期的扩展多能干细胞,这些多能干细胞的共同特征为不断自我更新,表达核心多能因子,并具备原始三胚层分化能力。(3)目前,多能干细胞正在被用于疾病建模,以便研究不同疾病的机制并开发新的药物。同时,科学家正在尝试用多能干细胞培养各种组织和器官,为再生医学和移植提供新的可能性。然而,多能干细胞的临床应用面临着安全性挑战,包括细胞畸变和免疫排斥问题。不断改进多能干细胞的产生方法,将使其更安全、高效地适用于临床。(4)借鉴小鼠和人多能干细胞的获得方式和建系方法,研究者们已经在家畜中建立了各类多能干细胞,包括胚胎干细胞、诱导性多能干细胞、生殖细胞谱系的多能干细胞和扩展多能干细胞,这将为动物繁殖育种、基因工程、疾病模型、新药筛选和野生濒危动物保护提供新的途径。

关键词：多能干细胞胚胎干细胞诱导多能干细胞扩展多能干细胞家畜多能干细胞患者特异性多能干细胞

工程化间充质干细胞来源外泌体在靶向递送抗肿瘤药物中的应用与问题

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中国组织工程研究 2025年第23期29卷 4975-4983页

作者：王双敏汪显耀何志旭遵义医科大学免疫学教研室贵州省遵义市563000 遵义医科大学附属医院贵州省细胞工程重点实验室贵州省遵义市563000 遵义医科大学组织损伤修复与再生医学省部共建协同创新中心贵州省遵义市563000 遵义医科大学附属医院儿科贵州省遵义市563000

背景:间充质干细胞来源外泌体具有免疫原性低且肿瘤归巢能力强等优点,在靶向递送药物方面备受关注。但外泌体在到达靶细胞前易被体内循环迅速清除,此外,由于外泌体表面性质和摄取机制复杂,其靶向性并不十分明显,需要一定的工程化策略提... 详细信息

背景:间充质干细胞来源外泌体具有免疫原性低且肿瘤归巢能力强等优点,在靶向递送药物方面备受关注。但外泌体在到达靶细胞前易被体内循环迅速清除,此外,由于外泌体表面性质和摄取机制复杂,其靶向性并不十分明显,需要一定的工程化策略提高递送效率。目的:通过综述间充质干细胞来源外泌体工程化修饰的不同策略,了解提高外泌体递送效率的相关机制、临床前应用和面临的问题,为进一步临床应用提供理论依据。方法:检索中国知网、维普、万方、PubMed数据库从建库至2024年的相关文献,检索词为“间充质干细胞,外泌体,工程化外泌体,靶向递送,抗肿瘤药物”和“mesenchymal stem cells,exosomes,engineered exosomes,targeted delivery,antineoplastic agents”,筛选工程化间充质干细胞来源外泌体靶向递送抗肿瘤药物的文献,共计纳入85篇文献进行综述分析。结果与结论:(1)间充质干细胞来源外泌体的工程化修饰复杂多样,可通过显著增强外泌体对器官或组织靶向能力,增加血液循环中停留时间,以及降低外泌体中促肿瘤分子的表达,以此达到提高外泌体递送效率的效果;(2)间充质干细胞外泌体在目前的抗肿瘤治疗研究中递送传统和新型药物具有巨大前景;(3)当前仍然存在一些安全问题不能将其转化在临床中,未来的研究将进一步改进和深入研究递送机制,有望开发出更为高效和安全的治疗策略。

关键词：间充质干细胞外泌体工程化外泌体靶向递送抗肿瘤药

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二乙基亚硝胺诱导建立斑马鱼肝纤维化模型

南方医科大学学报 2014年第6期34卷 777-782页

作者：王坤元刘莉戴文聪陈小辉郑新春侯金林南方医科大学南方医院感染科暨肝病中心南方医科大学南方医院器官衰竭研究国家重点实验室广东广州510515

目的探讨利用二乙基亚硝胺(DEN)致中毒性肝损伤的方法构建斑马鱼肝纤维化模型的可行性。方法 3月龄野生型斑马鱼120条,随机等分为对照组和DEN处理组,分别观察两组斑马鱼生存率及行为学改变,在DEN处理2周、4周和6周末,分别从两组中随机... 详细信息

目的探讨利用二乙基亚硝胺(DEN)致中毒性肝损伤的方法构建斑马鱼肝纤维化模型的可行性。方法 3月龄野生型斑马鱼120条,随机等分为对照组和DEN处理组,分别观察两组斑马鱼生存率及行为学改变,在DEN处理2周、4周和6周末,分别从两组中随机抽取等量样本测量肝指数,并制作石蜡切片,采用HE染色、Gomori氏网状纤维染色及天狼星红苦味酸染色方法观察肝纤维化病变。结果 DEN处理组斑马鱼在造模期间未见明显行为学改变,与对照组斑马鱼相比,DEN处理组斑马鱼肝指数在2周、4周和6周末均无统计学差异。病理染色结果显示造模4周末,DEN处理组斑马鱼肝细胞变性坏死,30%斑马鱼肝脏网状纤维合成分泌增多;6周末,DEN处理组斑马鱼结构紊乱,80%斑马鱼肝脏纤维过度沉积,网状纤维和胶原纤维合成分泌异常增多,可见纤维结节形成。结论采用DEN诱导中毒性肝损伤方法能够成功地构建稳定的斑马鱼肝纤维模型,为进一步探讨肝纤维化的发病机制以及药物筛选奠定了实验基础。

关键词：斑马鱼肝纤维化二乙基亚硝胺动物模型

利用导管损伤制备钙化性主动脉瓣疾病小鼠模型的最优时间选择

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南方医科大学学报 2022年第10期42卷 1532-1538页

作者：曾婧欣苏舒文冼高鹏曾庆春许顶立南方医科大学南方医院心内科器官衰竭防治国家重点实验室广东广州510515

目的探讨利用导管损伤制备钙化性主动脉瓣疾病小鼠模型的最优时间。方法通过向8周龄小鼠右颈总动脉插入导管,在超声引导下将导管送至主动脉瓣口处损伤主动脉瓣膜,对导管损伤主动脉瓣膜后不同时间段的C57BL6小鼠主动脉瓣膜进行比较,将... 详细信息

目的探讨利用导管损伤制备钙化性主动脉瓣疾病小鼠模型的最优时间。方法通过向8周龄小鼠右颈总动脉插入导管,在超声引导下将导管送至主动脉瓣口处损伤主动脉瓣膜,对导管损伤主动脉瓣膜后不同时间段的C57BL6小鼠主动脉瓣膜进行比较,将小鼠分为对照组、造模后4周、造模后8周与造模后16周组,从适应性喂养至造模结束取材均给予普通饲料饮食。使用超声检测小鼠心脏短轴缩短率、主动脉瓣膜峰值流速及主动脉瓣口面积,使用苏木素-伊红染色观察小鼠主动脉瓣膜厚度变化及瓣膜组织结构变化,利用茜素红染色检测小鼠主动脉瓣膜钙盐沉积情况,使用免疫荧光方法检测瓣膜成骨相关蛋白碱性磷酸酶表达。结果小鼠从造模8周后开始出现心脏短轴缩短率明显下降。导管损伤4周、8周、16周后小鼠主动脉瓣膜明显增厚(P=0.002),4周、8周和16周比较无统计学差异;导管损伤4周、8周、16周后钙盐沉积明显增多(P<0.0001),4周、8周和16周比较无统计学差异;4周、8周、16周后成骨相关蛋白ALP指标表达量明显升高(P=0.0016)。导管损伤4周、8周和16周ALP表达量相比无统计学差异。结论在保证小鼠生存率的情况下,导管损伤主动脉瓣膜4周后的小鼠模型即可模拟钙化性主动脉瓣膜疾病病理生理改变。

关键词：钙化性主动脉瓣膜疾病动物模型导管损伤

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66例系统性红斑狼疮患者的妊娠转归

南方医科大学学报 2016年第12期36卷 1732-1736页

作者：宋秀珍陈嘉棉周秋根南方医科大学南方医院肾内科//器官衰竭防治国家重点实验室广东广州510515

目的研究系统性红斑狼疮（SLE）患者妊娠后母婴结局及其相关的危险因素。方法回顾性分析（2006年10月~2015年9月）南方医院SLE妊娠住院患者的临床资料,比较疾病缓解-轻度活动组（SLEDAI≤9分）和中-重度活动组（SLEDAI〉9分）妊娠结局... 详细信息

目的研究系统性红斑狼疮（SLE）患者妊娠后母婴结局及其相关的危险因素。方法回顾性分析（2006年10月~2015年9月）南方医院SLE妊娠住院患者的临床资料,比较疾病缓解-轻度活动组（SLEDAI≤9分）和中-重度活动组（SLEDAI〉9分）妊娠结局、母婴并发症,分析不良妊娠结局的危险因素。结果 66位SLE患者共妊娠69次,确诊SLE时平均年龄22.9±5.1岁;妊娠时SLE平均病程4.1±3.6年;妊娠期间45例（65.2%）接受药物治疗,44例（63.8%）应用糖皮质激素,其中27例（39.1%）剂量小于20 mg/d,17例（24.6%）剂量高于20 mg/d,19例（27.5%）应用羟氯喹,孕期SLEDAI最高评分平均为6.8±7.4分。同病情缓解-轻度活动组相比,中-重度活动组胎儿丢失率[12（54.5%）vs 12（25.5%）]高于前者,新生儿出生体质量[（2073.0±778.7）g vs（2817.8±533.7）g]低于前者（P〈0.05）;中-重度活动组SLE新发[9（40.9%）vs 6（12.8%）]、高血压[12（54.5%）vs 3（6.4%）]、活动性狼疮肾炎[22（100%）vs 4（8.5%）]、肺部感染[5（22.7%）vs 2（4.3%）]、肾功能不全[8（36.4%）vs 2（4.3%）]多于病情缓解-轻度活动组,差异有统计学意义（P〈0.05）;活动性狼疮肾炎（OR=6.10,95%CI：1.43-25.96）是不良妊娠结局的独立危险因素。结论SLE患者孕期狼疮中-重度活动增加胎儿丢失、母亲并发症的发生,活动性狼疮肾炎是不良妊娠结局的独立危险因素。狼疮患者妊娠转归仍有待进一步提高,妊娠期间应定期监测SLE患者各项指标,合理用药,控制狼疮活动,以获得良好的妊娠结局。

关键词：系统性红斑狼疮妊娠不良妊娠结局

应重视心力衰竭的临床新分类和药物治疗新策略

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中华心血管病杂志 2023年第4期51卷 335-337页

作者：许顶立南方医科大学南方医院心内科器官衰竭防治国家重点实验室广州510515

自2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》发布以来,心力衰竭(心衰)的诊治研究取得了不少进展。2021年和2022年发布的欧洲心脏病学会(ESC)心衰指南和美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心力衰竭协会(AHA/ACC/HFSA)心衰指南,对心衰的临床... 详细信息

自2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》发布以来,心力衰竭(心衰)的诊治研究取得了不少进展。2021年和2022年发布的欧洲心脏病学会(ESC)心衰指南和美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心力衰竭协会(AHA/ACC/HFSA)心衰指南,对心衰的临床分类和药物治疗进行了更新,值得深入思考和研究。

关键词：心力衰竭临床分类药物治疗

进展性肾病大鼠模型肾皮质能量代谢的变化及其机制

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中华肾脏病杂志 2019年第5期35卷 373-380页

作者：杨少华代晓燕周秋根南方医科大学南方医院肾内科器官衰竭防治国家重点实验室广州510515

目的探讨进展性肾病大鼠模型肾皮质能量代谢的变化及其相关分子机制。方法以5/6肾切除模型大鼠为进展性肾病模型,分为手术组和假手术组,于造模完成后1周和12周处死大鼠,留取血液、尿液及肾脏标本。检测血尿素氮、血肌酐和24 h尿蛋白量... 详细信息

目的探讨进展性肾病大鼠模型肾皮质能量代谢的变化及其相关分子机制。方法以5/6肾切除模型大鼠为进展性肾病模型,分为手术组和假手术组,于造模完成后1周和12周处死大鼠,留取血液、尿液及肾脏标本。检测血尿素氮、血肌酐和24 h尿蛋白量以评估肾功能。PAS染色和天狼星红染色检测肾组织病理改变。液相色谱-质谱串联靶向代谢组学定量分析肾皮质能量代谢物的表达。实时荧光定量PCR检测肾皮质炎性因子(白细胞介素1β、白细胞介素6)、纤维化因子(纤连蛋白、Ⅰ型胶原)、糖酵解及三羧酸循环相关酶的mRNA表达。Western印迹检测肾皮质纤维化因子(纤连蛋白、Ⅰ型胶原)、沉默信息调节因子(SIRT-1)和肝脏激酶B1(LKB1)的蛋白表达。结果与假手术组比较,手术组大鼠造模后1周和12周肾功能指标升高,肾组织病理损伤明显,肾皮质炎性因子及纤维化因子的mRNA表达上调,同时纤维化蛋白表达也上调(均P0.05)。与假手术组比较,手术组大鼠1周时肾皮质的糖酵解酶己糖激酶2、乳酸脱氢酶a的mRNA表达上调,三羧酸循环相关酶丙酮酸脱氢酶α、丙酮酸脱氢酶β、琥珀酸脱氢酶的mRNA表达下调(均P<0.05),12周时异常代谢酶mRNA表达进一步增加。1周时两组大鼠肾皮质LKB1和SIRT-1的蛋白表达差异无统计学意义,而12周时手术组LKB1、SIRT-1蛋白表达低于假手术组(均P<0.05)。结论在大鼠肾病进展过程中伴随肾纤维化和炎性反应,其肾皮质发生能量代谢改变。代谢改变表现为糖酵解增强,氧化磷酸化功能下降,且随病程进展而加重,其机制与能量调节蛋白LKB1及SIRT-1受抑制有关。

关键词：能量代谢肾皮质纤维化炎症进展性肾病

慢性HBV感染合并非酒精性脂肪性肝病:抗病毒治疗面临的问题

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临床肝胆病杂志 2021年第7期37卷 1508-1514页

作者：唐艳华陆星宇孙剑器官衰竭防治国家重点实验室南方医科大学南方医院肝病中心广州510515

随着非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率的增加,慢性HBV感染合并NAFLD在临床实践中变得越来越普遍。在ALT升高的情况下,确定潜在原因并及时实施有效干预可降低疾病进展为肝硬化和肝细胞癌的风险。然而,国内外指南尚缺乏对慢性HBV感染合并N... 详细信息

随着非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率的增加,慢性HBV感染合并NAFLD在临床实践中变得越来越普遍。在ALT升高的情况下,确定潜在原因并及时实施有效干预可降低疾病进展为肝硬化和肝细胞癌的风险。然而,国内外指南尚缺乏对慢性HBV感染合并NAFLD患者的临床管理建议。回顾了慢性乙型肝炎和NAFLD的新近指南,探讨合并NAFLD对慢性HBV感染者抗病毒治疗适应证、临床疗效和长期预后的影响,为这类患者的临床管理提供借鉴。

关键词：乙型肝炎病毒乙型肝炎,慢性非酒精性脂肪性肝病治疗学

硼替佐米联用obatoclax协同诱导人急性B淋巴细胞白血病细胞株Nalm-6细胞凋亡

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第二军医大学学报 2020年第2期41卷 151-160页

作者：戴丽霞李亦蕾余乐南方医科大学药学院广东省新药筛选重点实验室器官衰竭防治国家重点实验室广州510515 南方医科大学南方医院增城分院药学部广州511300 南方医科大学南方医院药剂科广州510515

目的探讨硼替佐米分别与3种Bcl-2抑制剂(obatoclax、AT-101、ABT-199)联用诱导人急性B淋巴细胞株Nalm-6细胞凋亡的协同作用。方法应用MTT法分别检测3种Bcl-2抑制剂单用或联用硼替佐米作用于Nalm-6细胞48 h后的细胞活力。通过流式细胞术... 详细信息

目的探讨硼替佐米分别与3种Bcl-2抑制剂(obatoclax、AT-101、ABT-199)联用诱导人急性B淋巴细胞株Nalm-6细胞凋亡的协同作用。方法应用MTT法分别检测3种Bcl-2抑制剂单用或联用硼替佐米作用于Nalm-6细胞48 h后的细胞活力。通过流式细胞术和蛋白质印迹分析分别检测不同药物单独或联合作用于Nalm-6细胞后的细胞凋亡情况及Bcl-2家族蛋白、泛素、微管相关蛋白1轻链3B(LC3B)、p62、免疫球蛋白结合蛋白(Bip)、磷酸化p38、磷酸化JNK、C/EBP同源蛋白(CHOP)等蛋白的表达情况。同时利用qRT-PCR检测硼替佐米和obatoclax联用后细胞的内质网应激反应关键基因Bip、CHOP、活化转录因子(ATF)4、ATF6、肌醇需求酶1α(IRE1α)、X-盒结合蛋白1(XBP1)的表达水平。最后通过MTT和流式细胞术检测内质网应激反应抑制剂牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)是否可以逆转两药联用诱导的细胞凋亡。结果硼替佐米和3种Bcl-2抑制剂单用均可降低Nalm-6细胞的存活率。3组药物联用实验组中,仅有obatoclax+硼替佐米表现出协同细胞毒性作用,其余两组并无此现象。Obatoclax通过增加LC3B-Ⅱ、p62蛋白的表达水平抑制Nalm-6细胞的自噬活性。与单药相比,硼替佐米和obatoclax联用后泛素化蛋白的表达显著上调。硼替佐米联用obatoclax可同时抑制自噬和泛素蛋白酶体活性,造成大量蛋白蓄积,进而激活内质网应激反应,最终诱导Nalm-6细胞凋亡。内质网应激抑制剂TUDCA可削弱硼替佐米和obatoclax联用诱导的细胞凋亡。结论硼替佐米联用obatoclax可同时抑制自噬和蛋白酶体活性,并激活内质网应激反应协同诱导人急性B淋巴细胞白血病细胞凋亡。

关键词：急性B淋巴细胞白血病硼替佐米 obatoclax 协同作用自噬内质网应激