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达格列净治疗住院HFrEF心衰患者的利尿效果及对肾功能的影响

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中南大学学报(医学版) 2024年

作者：李珊珊吴优璇呼晓雷毛萧萧刘慧君李岱徐平声夏珂中南大学湘雅医院i期临床试验研究中心中南大学湘雅医院心血管内科

射血分数降低型心衰（heart failure patients with reduced ejection fraction,HFrEF）患者在住院期间常需要利尿剂治疗以减轻液体潴留并改善预后，然而达格列净在此类患者中的利尿效果及对肾功能的影响尚不明确。目的：探究HFrEF心衰... 详细信息

射血分数降低型心衰（heart failure patients with reduced ejection fraction,HFrEF）患者在住院期间常需要利尿剂治疗以减轻液体潴留并改善预后，然而达格列净在此类患者中的利尿效果及对肾功能的影响尚不明确。目的：探究HFrEF心衰患者住院期间使用达格列净治疗前后对利尿效果及肾功能的影响。方法：回顾性分析2021年1月至2022年9月期间在中南大学湘雅医院住院治疗的HFrEF心衰患者的临床资料，共200例。根据患者是否使用达格列净治疗将患者分为两组，基础治疗组120例，达格列净组80例。比较两组患者住院期间24小时出入水量、尿量、累计尿量、利尿效率、估算肾小球滤过率（estimate glomerular filtration rate,eGFR）、N末端B型利钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide NT-proBNP）、住院天数、住院费用、药物费用、成本-效果分析（cost-effectiveness,C/E）。结果：1)主要结局：达格列净治疗组HFrEF心衰患者24小时出入水量（出水量减入水量）的差值高于基础治疗组；2)次要结局：达格列净治疗组HFrEF心衰患者尿量、累计尿量、利尿效率均高于基础治疗组，差异均有统计学意义（均Pin/1.73m22的患者中，达格列净组治疗后的eGFR减去治疗前的eGFR的降幅较基础治疗组更小，差异有统计学意义（P90 mL/min/1.73m2的患者中，两组间eGFR变化值的差异没有统计学意义；住院期间达格列净组的NT-proBNP降幅比基础治疗组更大，差异有统计学意义（P临床疗效更好，更具短期药物经济学优势。

关键词： HFrEF 达格列净利尿肾功能影响

双重靶向抗肿瘤新药的早期临床试验设计的探讨

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中国临床药理学杂志 2024年第7期40卷 1076-1079页

作者：方莹莹王兴河首都医科大学附属北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究室

目的回顾性分析双重靶向抗肿瘤新药早期临床研究设计策略的特点。方法通过汇总2015-01-01—2023-10-31完成以双特异性抗体(BsAbs)和双靶点嵌合抗原受体基因修饰T细胞(CAR-T)治疗为主的早期临床试验，从起始剂量和剂量递增设计、剂量... 详细信息

目的回顾性分析双重靶向抗肿瘤新药早期临床研究设计策略的特点。方法通过汇总2015-01-01—2023-10-31完成以双特异性抗体(BsAbs)和双靶点嵌合抗原受体基因修饰T细胞(CAR-T)治疗为主的早期临床试验，从起始剂量和剂量递增设计、剂量扩展试验、主要不良事件(AE)等方面进行回顾性分析。结果共纳入BsAbs早期临床试验13个，双靶点CAR-T治疗早期临床试验12个。在起始剂量选择方面，在BsAbs中，应用基于药代动力学/药效学模型方法(15.38%),应用最低预期生物效应水平方法(7.69%)。在剂量递增设计方面，BsAbs以“3+3”设计和基于模型设计为主(23.08%),双靶点CAR-T治疗以改良的“3+3”设计(25.00%)为主。在剂量扩展试验方面，BsAbs涉及剂量扩展试验设计比双靶点CAR-T治疗多(53.85%和25.00%)。BsAbs和双靶点CAR-T治疗的主要AE为细胞因子释放综合征(61.54%和50.00%)。结论双重靶向抗肿瘤新药的早期临床试验设计既需要继承传统经典设计，还需要适应性设计的不断改良和优化。

关键词：双特异性抗体双靶点嵌合抗原受体基因修饰T细胞治疗早期临床试验研究设计

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结核病mRNA疫苗的研制策略与展望

中国防痨杂志 2024年第5期46卷 590-595页

作者：杨静肖丽娟方谭玮岳阳市中心血站供血科岳阳414000 湖南省胸科医院Ⅰ期临床试验研究室长沙410013

应对危害全球人类健康的重大传染性疾病——结核病流行的严峻挑战,迫切需要研制出有效的新型结核病疫苗。虽然目前开展了多种类型的新型结核病疫苗的研制,且一些疫苗已进入临床试验研究,但至今仍未能获得可以替代传统卡介苗(BCG)的更为... 详细信息

应对危害全球人类健康的重大传染性疾病——结核病流行的严峻挑战,迫切需要研制出有效的新型结核病疫苗。虽然目前开展了多种类型的新型结核病疫苗的研制,且一些疫苗已进入临床试验研究,但至今仍未能获得可以替代传统卡介苗(BCG)的更为有效的新型疫苗。随着mRNA疫苗研制技术的突破,其研发周期短、高效、安全和生产成本低等优点,使其成为一个非常有前景的疫苗研发新方向。笔者主要就mRNA疫苗的技术原理、优势、制备技术,以及结核病mRNA疫苗的研制策略和现状等方面的研究进展进行综述,以期为结核病mRNA疫苗的研制提供参考。

关键词：分枝杆菌,结核 RNA,细菌 RNA,信使疫苗,灭活策略,实验性综述

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基于生物信息学分析三阴性乳腺癌的差异表达基因和药物靶点挖掘

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中国临床药理学杂志 2024年第2期40卷 269-272页

作者：李岩王兴河首都医科大学附属北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究室北京100038

本文通过对美国国家生物技术信息中心的基因表达数据库(GEO)、肿瘤基因组数据库(TCGA)等数据库的乳腺癌数据进行生物学分析,筛选三阴性乳腺癌中相较于其他亚型差异表达的基因,探索三阴性乳腺癌这一亚型的基因表达层面的特征,从而根据其... 详细信息

本文通过对美国国家生物技术信息中心的基因表达数据库(GEO)、肿瘤基因组数据库(TCGA)等数据库的乳腺癌数据进行生物学分析,筛选三阴性乳腺癌中相较于其他亚型差异表达的基因,探索三阴性乳腺癌这一亚型的基因表达层面的特征,从而根据其特征进行药物靶点的挖掘,并为三阴性乳腺癌的鉴别、预后提供一定的借鉴。通过生信分析,显示三阴性乳腺癌在细胞周期、雌激素信号通路等过程中有特征性的表现。筛选出的10个枢纽基因,可以较好地预测和诊断三阴性乳腺癌。通过药物靶点发掘,提示pyrazolanthrone、alvocidib等是有潜力的药物研发方向。

关键词：三阴性乳腺癌生物信息学差异基因药物靶点

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DC-SiGN靶向的载铜绿假单胞菌DNA疫苗纳米粒的构建及免疫效力评价

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中国药理学通报 2024年 2184-2192页

作者：江晓烽张娅婷赵轩田林霞余娴重庆医科大学附属第二医院Ⅰ期临床试验中心

目的构建一种靶向树突状细胞（dendritic cells,DC）乳-N-岩藻糖戊糖（lacto-N-fucopentoseⅢ,LewisX）修饰的载铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa,PA） PcrV和OprF联合DNA疫苗的PLGA纳米粒,为预防PA临床感染提供新思路。方法利... 详细信息

目的构建一种靶向树突状细胞（dendritic cells,DC）乳-N-岩藻糖戊糖（lacto-N-fucopentoseⅢ,LewisX）修饰的载铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa,PA） PcrV和OprF联合DNA疫苗的PLGA纳米粒,为预防PA临床感染提供新思路。方法利用双乳化-溶剂挥发法制备载PcrV和OprF联合DNA的PLGA纳米粒（PLGA+PcrV/OprF）或载pEGGFP的PLGA纳米粒（PLGA+pEGFP）;在此基础上,利用酰胺缩合反应将DC-SiGN靶向配体LewisX连接至PLGGA纳米粒表面,制备LewisX修饰的PLGA+PcrV/OprF（LewisX-PLGA+PcrV/OprF）、LewisX修饰的PLGA-pEGFP（LewisX-PLGA+pEGFP）;以水化直径、Zeta电位、包封率与载药量为指标对LewisX-PLGA+PcrV/OprF进行表征分析;用CCK-8考察其细胞毒性;通过LewisX-PLGA+pEGFP体外转染进行DC靶向验证;进一步通过LewisX-PLGA+PcrV/OprF溶酶体逃逸评价LewisX修饰的携载DNA的PLGA纳米粒的体外靶向性能;通过检测该纳米粒的淋巴细胞增殖水平、体液免疫水平和免疫保护水平,评价其免疫效力。结果制备的LewisXPLGA+PcrV/OprF水化直径为（201.17±1.6） nm,包封率为（85.72±5.3）%,Zeta电位为+（31.17±1.8） mV;LewisXPLGA+PcrV/OprF在DC2.4中的细胞毒性试验显示细胞存活率均在85%以上;荧光显微镜观察LewisX-PLGA+pEGFP体外转染结果表明,DC2.4更能摄取表达LewisX-PLGA+pEGFP,具有DC-SiGN特异性靶向性能;激光共聚焦观察溶酶体逃逸结果表明,LewisX-PLGA+PcrV/OprF发生溶酶体逃逸后有更多的DNA进入细胞质;体内免疫结果显示,靶向DNA疫苗的淋巴细胞增殖水平和抗体滴度水平显著增加,进一步提高了感染急性肺炎小鼠的生存率,减少了小鼠肺部细菌负荷。结论成功构建DC-SiGN靶向的载PA DNA疫苗纳米粒LewisX-PLGA;促进了其携载的DNA转染进入DC;促进了更多PA DNA疫苗内吞进入DC溶酶体,逃逸出更多PA DNA至细胞质,从而引起体内显著的免疫应答,增强了疫苗保护效力。

关键词： DC-SiGN靶向铜绿假单胞菌 PLGA 溶酶体 DNA疫苗纳米粒

达格列净片在中国健康受试者中的生物等效性研究

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中国临床药理学杂志 2024年第17期40卷 2552-2556页

作者：陈永兴刘剑锋温晓清厦门大学药学院福建厦门361102 厦门大学附属第一医院BE/Ⅰ期临床试验研究中心福建厦门361003

目的评估受试制剂达格列净片(10 mg)与参比制剂在健康成年受试者空腹和餐后状态下的生物等效性及安全性评价。方法用单中心、随机、开放、两周期、两序列、双交叉设计。空腹组和餐后组共入组68例受试者。空腹试验32例,餐后试验36例,分... 详细信息

目的评估受试制剂达格列净片(10 mg)与参比制剂在健康成年受试者空腹和餐后状态下的生物等效性及安全性评价。方法用单中心、随机、开放、两周期、两序列、双交叉设计。空腹组和餐后组共入组68例受试者。空腹试验32例,餐后试验36例,分别单次口服受试制剂或参比制剂10 mg。用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法检测血浆中达格列净浓度,用Phoenix WinNonlin 8.2进行药代动力学参数的计算,评价2种制剂的生物等效性,并进行相关的安全性评价。结果空腹组达格列净片的受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(195.08±58.24)和(200.22±45.20)ng·mL^(-1),tmax分别为0.67和0.67 h,AUC_(0-t)分别为(553.52±97.82)和(552.47±106.07)ng·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(580.40±103.79)和(579.42±111.23)ng·h·mL^(-1)。餐后组达格列净片的受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(123.38±39.50)和(125.80±39.05)ng·mL^(-1),tmax分别为2.00和2.50 h,AUC_(0-t)分别为(606.05±129.44)和(596.73±131.97)ng·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别(637.12±138.77)和(629.38±136.81)ng·h·mL^(-1)。受试制剂与参比制剂的C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的几何均值比的90%置信区间都在80.00%~125.00%等效区间内。空腹和餐后试验的药物不良反应发生率分别为3.23%和5.56%。结论达格列净片受试制剂和参比制剂在中国健康受试者中具有生物等效性,且安全性良好。

关键词：达格列净片中国健康受试者药代动力学生物等效性液相色谱-串联质谱法

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卡托普利片在中国健康受试者中的生物等效性研究

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中国临床药理学杂志 2024年第17期40卷 2548-2551页

作者：何亚青张望刚刘彩霞李昕遥李金姑浙江医院Ⅰ期临床试验研究室浙江杭州310000 浙江医院护理部浙江杭州310000 浙江医院心内科浙江杭州310000 中孚药业股份有限公司山东潍坊261000

目的评价卡托普利片受试制剂和参比制剂在中国健康受试者中的生物等效性及安全性。方法用单中心、随机、开放、双周期、双交叉设计方案,将24例健康受试者随机分成2组,在空腹状态下口服卡托普利受试制剂和参比制剂各25 mg,用液相色谱—... 详细信息

目的评价卡托普利片受试制剂和参比制剂在中国健康受试者中的生物等效性及安全性。方法用单中心、随机、开放、双周期、双交叉设计方案,将24例健康受试者随机分成2组,在空腹状态下口服卡托普利受试制剂和参比制剂各25 mg,用液相色谱—串联质谱(LC-MS/MS)法测定卡托普利的血浆浓度,用PhoenixTM WinNonlin®(8.0版本)软件,用非房室模型拟合法计算卡托普利药代动力学参数,评价生物等效性,并进行安全性评估。结果空腹组试验中受试制剂与参比制剂卡托普利的主要药代动力学参数:Cmax分别为(803.22±196.81)和(844.75±163.43)ng·mL^(-1),AUC0-t分别为(3118.06±642.05)和(3353.53±597.94)h·ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(3347.35±712.07)和(3594.15±654.39)h·ng·mL^(-1)。C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)的几何均值比的90%置信区间(Ci)分别是87.15%~99.97%、89.54%~96.14%、89.55%~96.26%,均在80.00%~125.00%。试验期间受试制剂与参比制剂不良事件发生率分别为30.43%和33.33%,未发生严重不良事件。结论卡托普利的受试制剂和参比试剂具有生物等效性,安全性良好。

关键词：卡托普利生物等效性药物动力学安全性

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中药组分丹参素对OATP1B1摄取瑞舒伐他汀的影响

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中国医院药学杂志 2024年第20期 2357-2362页

作者：袁钊陈亚军熊玉卿南昌大学第二附属医院临床试验研究中心南昌大学临床药理研究所

目的：在HepG2细胞中研究中药组分丹参素对SLCO1B1 mRNA及OATP1B1表达的影响，及体外对OATP1B1摄取瑞舒伐他汀的影响。方法：用RT-PCR法检测SLCO1B1 mRNA的表达，Western blot法检测OATP1B1的表达；建立LCMS分析方法检测HepG2细胞中瑞... 详细信息

目的：在HepG2细胞中研究中药组分丹参素对SLCO1B1 mRNA及OATP1B1表达的影响，及体外对OATP1B1摄取瑞舒伐他汀的影响。方法：用RT-PCR法检测SLCO1B1 mRNA的表达，Western blot法检测OATP1B1的表达；建立LCMS分析方法检测HepG2细胞中瑞舒伐他汀的含量。以利福平（OATP1B1诱导剂）为探针开展平行对照实验，将系列浓度丹参素(20、40、80、120μmol·L-1)、利福平(5、10、25、50、100μmol·L-1)分别作用于HepG2细胞48 h，研究丹参素对SLCO1B1mRNA及OATP1B1表达的影响。通过摄取实验分别研究丹参素浓度(10、20、40、80、120μmol·L-1)及诱导时间（0、12、24、36、48 h）对HepG2细胞中瑞舒伐他汀摄取转运的影响。结果：不同质量浓度丹参素处理HepG2细胞48 h后，明显上调SLCO1B1 mRNA和OATP1B1表达水平，并随浓度增加而增强。在不同时间处理丹参素诱导下，12、24 h时瑞舒伐他汀摄取量分别减少22.02%和12.20%，而36、48 h时瑞舒伐他汀摄取量分别增加1.83%和85.39%。进一步考察发现，在48 h后用10、20μmol·L-1丹参素处理可使瑞舒伐他汀摄取量分别减少6.89%、22.10%，而40、80、120μmol·L-1丹参素则分别使其增加了1.23%、79.93%、87.64%。结论：丹参素能够诱导HepG2细胞中SLCO1B1 mRNA及OATP1B1的表达，并影响OATP1B1转运功能。丹参素低浓度短时间处理抑制HepG2细胞中OATP1B1对瑞舒伐他汀的摄取转运能力，高浓度长时间处理则诱导HepG2细胞中OATP1B1对瑞舒伐他汀的摄取转运能力。

关键词：丹参素瑞舒伐他汀 HepG2细胞 OATP1B1

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尼美舒利分散片在中国健康受试者中的生物等效性研究

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中国临床药理学杂志 2024年第21期 3142-3146页

作者：林柏炀胡荣张望刚严静浙江中医药大学研究生院浙江医院Ⅰ期临床试验研究室南昌市飞弘药业有限公司浙江医院重症医学科

目的比较尼美舒利分散片（受试制剂）和尼美舒利片（参比制剂）两制剂在中国健康受试者中的药代动力学参数，评价2种制剂的生物等效性。方法本试验用单中心、随机、开放、两制剂、两周期、双交叉的试验设计，纳入空腹组和餐后组各28... 详细信息

目的比较尼美舒利分散片（受试制剂）和尼美舒利片（参比制剂）两制剂在中国健康受试者中的药代动力学参数，评价2种制剂的生物等效性。方法本试验用单中心、随机、开放、两制剂、两周期、双交叉的试验设计，纳入空腹组和餐后组各28例健康受试者，每周期单次口服尼美舒利受试制剂或参比制剂0.1 g,血液采集后，用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定人血浆中尼美舒利含量，计算药代动力学参数并进行生物等效性评价。结果在空腹组中，尼美舒利受试制剂和参比制剂主要药代动力学参数：Cmax分别为（6 262.14±1 213.98）和（6 625.36±1 230.09） ng·mL-1,AUC0-t分别为（4.48×10～4±1.66×10～4）和（4.50×10～4±1.53×10～4） h·ng·mL-1,AUC0-∞分别为（4.60×10～4±1.83×10～4）和（4.62×10～4±1.68×10～4） h·ng·mL-1。在餐后组中，尼美舒利受试制剂和参比制剂主要药代动力学参数：Cmax分别为（6 934.29±1 371.00）和（6 551.85±1 383.91） ng·mL-1,AUC0-t分别为（4.43×10～4±1.52×10～4）和（4.50×10～4±1.47×10～4） h·ng·mL-1,AUC0-∞分别为（4.56×10～4±1.67×10～4）和（4.64×10～4±1.60×10～4） h·ng·mL-1。在空腹组和餐后组中，受试制剂和参比制剂Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比值的90%置信区间均落在80.00%～125.00%。空腹和餐后试验的不良事件发生率均为25.00%（7例/28例）。结论受试制剂尼美舒利分散片和参比制剂尼美舒利片在中国健康受试者体内具有生物等效性。

关键词：尼美舒利分散片生物等效性安全性评价液相色谱-串联质谱法