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液液萃取/GC-MS法测定硫酸软骨素钠原料中的基因毒杂质N-亚硝基二甲胺与N-亚硝基二乙胺

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药物分析杂志 2024年第3期44卷 462-467页

作者：昝艳楠商少华陈宁丁逸梅南京工业大学药学院南京211816 江苏药物研究所有限公司药品检测与包材研究中心南京210009

目的:建立一种液液萃取法,采用气相色谱-质谱联用(GC-MS)技术,测定硫酸软骨素钠原料中的基因毒杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)与N-亚硝基二乙胺(NDEA)。方法:采用Thermo TG-WAXMS色谱柱(30 m×0.25 mm,0.25μm);柱温在40℃保持1 min,以25℃·... 详细信息

目的:建立一种液液萃取法,采用气相色谱-质谱联用(GC-MS)技术,测定硫酸软骨素钠原料中的基因毒杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)与N-亚硝基二乙胺(NDEA)。方法:采用Thermo TG-WAXMS色谱柱(30 m×0.25 mm,0.25μm);柱温在40℃保持1 min,以25℃·min^(-1)升至240℃,保持2 min;进样口温度为220℃;载气为高纯氦,流速为1.0 mL·min^(-1)。质谱的离子源为EI源;电子能量为70 eV;离子源温度为280℃;传输线温度为240℃;进样量为1μL。结果:NDMA的检测限为0.64 ng·mL^(-1),在4~16 ng·mL^(-1)范围内峰面积与浓度呈良好的线性关系,相关系数r为0.9993。NDEA的检测限为0.176 ng·mL^(-1),在1.1~4.4 ng·mL^(-1)范围内峰面积与浓度呈良好的线性关系,相关系数r为0.9996。硫酸软骨素钠中均未检出NDMA与NDEA。结论:该法操作简便,专属性强,可以用于硫酸软骨素钠中的基因毒杂质NDMA与NDEA的测定。

关键词：气相色谱-质谱法液液萃取基因毒杂质 N-亚硝基二甲胺 N-亚硝基二乙胺硫酸软骨素钠

BTK/JAK3双靶点抑制剂的设计合成和生物活性评价

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中国药科大学学报 2024年第1期55卷 73-86页

作者：岑丽芳程铭任玮杰叶柳王禄华郭维博张强徐云根中国药科大学药物化学系南京210009 西安新通药物研究股份有限公司西安710077

以课题组前期发现的XL-12为先导化合物,通过末端苯环的结构修饰,进一步提高化合物的抗炎活性。设计并合成了12个目标化合物。所有目标化合物的结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS确证。体外活性测试结果显示大部分化合物对布鲁顿型酪氨... 详细信息

以课题组前期发现的XL-12为先导化合物,通过末端苯环的结构修饰,进一步提高化合物的抗炎活性。设计并合成了12个目标化合物。所有目标化合物的结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS确证。体外活性测试结果显示大部分化合物对布鲁顿型酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine,BTK)和Janus激酶3(JAK3)具有较好的酶抑制活性,化合物I-3对Daudi细胞和BaF3-JAK3细胞显示中等的细胞增殖抑制活性。在体外抗炎活性评价中,化合物I-3能有效抑制炎症因子IL-6的产生。此外,在小鼠二甲苯致耳廓肿胀模型中,化合物I-3显示出优于阳性药依鲁替尼(ibrutinib)的抗炎活性。

关键词：类风湿性关节炎 BTK抑制剂 JAK3抑制剂双靶点抑制剂抗炎

新型选择性半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R)拮抗剂的设计合成及构效关系研究

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有机化学 2024年第1期44卷 259-276页

作者：王婧怡刘金羽陈东升陈华燕谢欣南发俊中国科学院大学北京100049 中国科学院上海药物研究所上海201203 南京中医药大学南京210023

半胱氨酰白三烯(CysLTs)是炎症脂介质,其受体(CysLTsR)在哮喘、过敏性鼻炎和癌症等疾病的发生发展中发挥重要作用.已发现3-取代1H-吲哚-2-羧酸衍生物具有半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R)拮抗活性,但较差的溶解度限制了其进一步研究.基于... 详细信息

半胱氨酰白三烯(CysLTs)是炎症脂介质,其受体(CysLTsR)在哮喘、过敏性鼻炎和癌症等疾病的发生发展中发挥重要作用.已发现3-取代1H-吲哚-2-羧酸衍生物具有半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R)拮抗活性,但较差的溶解度限制了其进一步研究.基于已有研究基础继续进行结构优化,设计合成了多个系列化合物,其中3-{2-[(1E)-3-({3-[(1E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基}氨基)-3-氧亚基丙-1-烯基]苯基}丙酸(T9)展现出良好的选择性CysLT1受体拮抗活性和改善的溶解度,其IC50值为(0.0066±0.0023)μmol/L,在水中溶解度为4.16×10^(-5) g/mL.

关键词：半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R) 选择性拮抗剂

滨蒿提取物对脂多糖诱导小鼠急性肺损伤的保护作用及抗氧化活性

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中药药理与临床 2024年第4期40卷 78-82页

作者：刘燕马雪萍史玉柱王雪新疆维吾尔自治区药物研究所乌鲁木齐830004

目的:研究滨蒿提取物减轻脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)的保护作用,并评价其体外抗氧化活性。方法:将60只ICR小鼠随机分为正常对照组、模型对照组、醋酸地塞米松2.5 mg/kg组和滨蒿提取物100、200、400 mg/kg组,小鼠连续给药5 d... 详细信息

目的:研究滨蒿提取物减轻脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)的保护作用,并评价其体外抗氧化活性。方法:将60只ICR小鼠随机分为正常对照组、模型对照组、醋酸地塞米松2.5 mg/kg组和滨蒿提取物100、200、400 mg/kg组,小鼠连续给药5 d,末次给药后1.5 h鼻腔滴入10 mg/kg LPS建立小鼠急性肺损伤模型。造模后16 h,检测小鼠肺指数,试剂盒检测血清中髓过氧化物酶(MPO)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)活力或含量;采用苏木精-伊红(HE)染色观察肺组织病理学变化。运用1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基、2,2’-联氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐(ABTS)自由基和超氧阴离子自由基清除试验及铁离子还原能力测定试验,对滨蒿提取物进行体外抗氧化活性评价。结果:与正常对照组比较,模型对照组小鼠体质量和血清SOD活力明显降低(P<0.05),肺指数和血清MPO、MDA、GSH活力或含量明显升高(P<0.05或P<0.01),肺组织出现明显的病理改变,包括肺泡壁增厚、肺泡出血、炎性细胞浸润;与模型对照组比较,滨蒿提取物200、400 mg/kg组能明显降低小鼠血清MPO活力和GSH含量(P<0.05);滨蒿提取物400 mg/kg组明显降低小鼠肺指数和血清MDA含量,显著升高血清SOD活力(P<0.05),同时还能够减轻急性肺损伤小鼠肺组织病理损伤。在滨蒿的体外抗氧化试验中,测得其对DPPH自由基、ABTS自由基和超氧阴离子自由基的IC50分别为24.46、17.70、347.3μg/mL。说明滨蒿提取物在体外具有显著的清除自由基的能力,其清除作用与滨蒿提取物的浓度在一定范围内呈现一定的剂量关系。此外,滨蒿提取物对铁离子具有一定的还原能力。结论:滨蒿提取物具有体外抗氧化活性,同时对急性肺损伤小鼠具有明显的保护作用,其作用机制可能与其具有较好的抗氧化作用有关。

关键词：滨蒿提取物急性肺损伤脂多糖抗氧化

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氮芥与DNA体外加合物及其质谱裂解规律

分析测试学报 2024年第5期43卷 690-702页

作者：王朝霞刘玉龙陈佳刘艳芹徐华谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850

氮芥作为两用物质,不仅是禁止化学武器公约清单物,其衍生物至今仍是临床化疗药物。该文应用高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱法分析并鉴定了3种典型氮芥(HN1、HN2、HN3)分别与4种碱基、4种脱氧核糖核苷、4种脱氧核糖核苷酸和... 详细信息

氮芥作为两用物质,不仅是禁止化学武器公约清单物,其衍生物至今仍是临床化疗药物。该文应用高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱法分析并鉴定了3种典型氮芥(HN1、HN2、HN3)分别与4种碱基、4种脱氧核糖核苷、4种脱氧核糖核苷酸和鲑鱼精DNA孵育后形成的加合产物。所有39个孵育体系中的HN-DNA加合产物经色谱分离,采用Full MS/dd-MS2模式进行数据采集获得其质谱特征信息。结果表明,在各孵育体系中均可鉴定到3种氮芥与鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶特定碱基位点形成的单加合产物,并可鉴定到其与鸟嘌呤或腺嘌呤形成的双加合产物。在碱基孵育体系中虽可检测到3种氮芥与胸腺嘧啶形成的单加合产物,但在鲑鱼精DNA中并未检测到,表明其并非DNA的显著加合产物。通过探究各加合物的质谱裂解规律和特征加合离子,优化并给出了鉴定的系列DNA加合物的质谱多反应监测离子对,为氮芥暴露潜在生物标志物的鉴定和定量分析提供了重要的技术支撑,为复杂生物样品中氮芥DNA加合物的结构分析、准确溯源以及快速定量奠定了基础。

关键词：氮芥 DNA加合物特征加合离子高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱

气相色谱-质谱法测定卡贝缩宫素注射液中12种亚硝胺

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化学分析计量 2024年第3期33卷 75-81页

作者：张晓芸孙星宇丁逸梅南京工业大学江苏省药物研究所南京210009

建立气相色谱-质谱法检测卡贝缩宫素注射液中12种亚硝胺的方法。以二氯甲烷作为萃取剂,萃取卡贝缩宫素注射液中的12种亚硝胺,萃取液经Thermo TG-WAX MS毛细管柱(30 m×0.25 mm,0.25μm)分离,采用气相色谱-质谱法检测,内标法定量。载气... 详细信息

建立气相色谱-质谱法检测卡贝缩宫素注射液中12种亚硝胺的方法。以二氯甲烷作为萃取剂,萃取卡贝缩宫素注射液中的12种亚硝胺,萃取液经Thermo TG-WAX MS毛细管柱(30 m×0.25 mm,0.25μm)分离,采用气相色谱-质谱法检测,内标法定量。载气为高纯氦气,进样口温度为260℃,柱流量为1.0 mL/min,进样体积为2.0μL,柱温为40℃,传输线温度为230℃,离子源温度为280℃。12种亚硝胺的质量浓度在20~60 ng/mL范围内与色谱峰面积线性关系良好,相关系数均大于0.99,测定结果的相对标准偏差为0.49%~3.37%(n=6),平均回收率为79.39%~106.4%,检出限为1.000~3.003 ng/mL,定量限为3.000~10.01 ng/mL,溶液在室温放置24 h内稳定。该方法灵敏度高、准确度高、专属性强,可用于多肽类药物的亚硝胺检测。

关键词：气相色谱-质谱法卡贝缩宫素注射液亚硝胺多肽

外泌体miRNA-222预警shRNA-PCSK9诱发脑Tau蛋白过度磷酸化

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中国现代应用药学 2024年第5期41卷 636-643页

作者：王蕾江茜王宏袁玲吕楠郝迪崔晓雪王梓天津市医药科学研究所心脑血管药物研究室天津300020

目的探究血浆外泌体携带的微小RNA-222(microRNA-222,miRNA-222)能否作为shRNA-PCSK9诱发认知障碍提供早期预警的标志物。方法高脂饲料(high-fat diet,HFD)喂饲法制备高胆固醇血症小鼠模型。再将模型小鼠分为HFD-shRNA空白对照组和HFD-s... 详细信息

目的探究血浆外泌体携带的微小RNA-222(microRNA-222,miRNA-222)能否作为shRNA-PCSK9诱发认知障碍提供早期预警的标志物。方法高脂饲料(high-fat diet,HFD)喂饲法制备高胆固醇血症小鼠模型。再将模型小鼠分为HFD-shRNA空白对照组和HFD-shRNA-PCSK9组。构建shRNA-PCSK9慢病毒,经静脉注入体内,实时荧光定量(realtime polymerase chain reaction,RT-PCR)法检测PCSK9 mRNA表达。免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)观察脑组织Tau蛋白和磷酸化。Western blotting检测Tau蛋白和P-Tau蛋白。ELISA法测定血清淀粉样蛋白Aβ1-42Ab水平。试剂盒分步提取血浆外泌体,负染电镜技术对外泌体形态进行鉴定,纳米颗粒跟踪分析技术测定外泌体粒径。RT-PCR技术检测血浆外泌体中携带的miRNA-222表达水平。结果HFD喂饲13周制备模型组小鼠,血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL-C)含量显著升高,同时,模型组小鼠脑组织内PCSK9 mRNA表达明显升高。经shRNA-PCSK9慢病毒干扰后,PCSK9 mRNA表达抑制,同时IHC观察到shRNA-PCSK9诱发了脑组织Tau蛋白的异常表达和过度磷酸化,表明已发生神经纤维缠结的病理改变。然而,此时血清Aβ1-42Ab尚未明显升高,尚未具备诊断认知障碍的意义。将血浆外泌体中的miRNA提取,RT-PCR结果显示,HFD-shRNA-PCSK9组外泌体中携带的miRNA-222表达量与HFD-shRNA空白对照组相比显著降低。结论血浆外泌体携带的miRNA-222可以作为shRNA-PCSK9诱发认知障碍提供早期预警的标志物。

关键词：高胆固醇血症 PCSK9 认知障碍 miRNA-222

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砂-粉混合料颗粒接触状态的临界条件确定

哈尔滨工程大学学报 2024年第2期45卷 277-283,297页

作者：吴琪孙苏豫杭天柱赵凯陈国兴南京工业大学岩土工程研究所江苏南京210009 江苏省土木工程防震技术研究中心江苏南京210009

砂-粉混合料被广泛应用于高速铁路路基、人工筑岛及海底沉管隧道垫层等重大工程,如何科学地表征砂-粉混合料复杂的颗粒接触状态及连续演变的力学行为特征,并深入揭示其对混合料静/动力学特性的影响已是一项紧迫的基础性科学研究任务。... 详细信息

砂-粉混合料被广泛应用于高速铁路路基、人工筑岛及海底沉管隧道垫层等重大工程,如何科学地表征砂-粉混合料复杂的颗粒接触状态及连续演变的力学行为特征,并深入揭示其对混合料静/动力学特性的影响已是一项紧迫的基础性科学研究任务。本文基于代表性砂-粉混合料的基本物理性能指标及力学特性指标试验数据,验证Rahman等提出的区分“细粒填充砂粒”和“砂粒悬浮细粒”的阈值细粒含量FCth半经验公式预测能力。基于理想二元介质材料的理论最小孔隙比计算方法,提出确定中间性态土颗粒接触状态临界条件参量FC_(in-min)和FC_(in-max)的方法,分析各参数对FC_(in-min)和FC_(in-max)的影响规律,建立基于基本物理性能指标的FC_(in-min)和FC_(in-max)预测方法,最终提出全FC范围(FC=0~100%)的砂-粉混合料各颗粒接触状态临界条件参量的有效评价方法。

关键词：细粒含量砂-粉混合料颗粒接触状态阈值细粒含量临界条件参量理论最小孔隙比二元介质模型中间性态

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深厚复杂海峡场地二维非线性地震反应特性

岩土工程学报 2024年第2期46卷 345-356页

作者：王彦臻范宏飞赵凯陈国兴江志杰南京工业大学岩土工程研究所江苏南京210009 江苏省土木工程防震技术研究中心江苏南京210009 中国地震局兰州地震研究所甘肃兰州730000

海峡地层常为深厚沉积盆地构造,海床微地形类型多样,海峡场地地震反应受微地形的影响显著。以跨琼州海峡通道剖面场地为研究对象,综合考虑海峡盆地构造、海床微地形和海床沉积土异质性,建立海床剖面二维精细化有限元模型;依据场址区域... 详细信息

海峡地层常为深厚沉积盆地构造,海床微地形类型多样,海峡场地地震反应受微地形的影响显著。以跨琼州海峡通道剖面场地为研究对象,综合考虑海峡盆地构造、海床微地形和海床沉积土异质性,建立海床剖面二维精细化有限元模型;依据场址区域地震环境与历史地震活动性,选择Kik-net台网井下台阵基岩地震记录作为海床基岩输入地震动,考虑土的非线性滞回特性,模拟海峡场地的非线性地震反应。微地形效应和海床沉积土异质性对跨海峡场地地震反应的耦合影响显著,表现为盆地类共振现象、海床凹陷边缘和海床表面凸起处的反应加剧;与海峡场地基本频率接近的基岩地震动频率成分易于传播与放大;与海床水平向地震反应相比,海床地表微地形对其竖向地震反应的影响更为显著;水平向和竖向地震波传播的叠加效应会在海床表面产生面波,导致海床地表水平向地震反应放大。

关键词：海峡场地琼州海峡盆地构造海床微地形沉积土异质性土的非线性