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计算生物学在药学研究中的应用

药学学报 2024年第8期59卷 2192-2198页

作者：汤佳宁孙洋南京大学生命科学学院医药生物技术全国重点实验室江苏南京210023

计算生物学(computational biology)属于生物学的一个分支,是指开发和应用数据分析及理论的方法、数学建模和计算机仿真技术等,用于生物学、行为学和社会群体系统的研究的一门学科。近年来,计算生物学越来越受到重视,这主要是因为高通... 详细信息

计算生物学(computational biology)属于生物学的一个分支,是指开发和应用数据分析及理论的方法、数学建模和计算机仿真技术等,用于生物学、行为学和社会群体系统的研究的一门学科。近年来,计算生物学越来越受到重视,这主要是因为高通量技术大大提高了数据的生成能力。海量计算数据的生成带动了设备计算能力的不断增长,数据的复杂性和异质性也需要更加系统的分析方法,它们共同推动着计算生物学的发展。随着大数据时代的发展,生物学研究和实验的数据呈指数型增长,单一的观察和实验已经无法支撑高复杂性的数据,计算生物学成为药物研究的一个重要且有力的工具。目前,计算生物学已经应用于肽合成与小分子设计、虚拟筛选、蛋白质结构与蛋白质相互作用预测、数据库构建、生物活性物质预测和药物释放监测等多个领域,从而为药物靶点预测、药物设计、药物筛选及药物的临床应用等多个药物研究的过程提供帮助。计算生物学如今已成为相较于传统药物研究工具更加省时省力的“臂膀”,同时药物研发的需求也不断推动着计算生物学的发展。二者相辅相成,共同发展,计算生物学已成为药物研究不可分割的一部分。

关键词：计算生物学药学药物靶点预测药物筛选药物设计应用

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基于DNA纳米技术的晶体材料构建

化学进展 2024年第7期36卷 949-960页

作者：李培鑫彭牧石闫学慧余一帆田野南京大学现代工程与应用科学学院生命分析化学国家重点实验室化学与生物医药创新研究院南京210023

纳米颗粒晶体在电学、光学、磁学等方面具有独特的性质与优越的性能,人工构建纳米颗粒晶体对于材料科学的功能突破和性能发展具有重要意义。DNA由于其具有碱基互补配对的特性,可以用于构建各种纳米级结构、组装晶体并调控结构与组成,从... 详细信息

纳米颗粒晶体在电学、光学、磁学等方面具有独特的性质与优越的性能,人工构建纳米颗粒晶体对于材料科学的功能突破和性能发展具有重要意义。DNA由于其具有碱基互补配对的特性,可以用于构建各种纳米级结构、组装晶体并调控结构与组成,从而实现材料特定性能的定制。目前,DNA纳米技术构建的纳米颗粒晶体材料已经在催化剂、光学器件、半导体材料等方面实现了应用,表明其构建三维晶体作为普适的周期性分子支架的基本目标逐步实现。在这篇综述里,我们系统性地阐述了DNA瓦片、可编程原子等价物、DNA折纸三种重要DNA纳米晶体构建技术的发展历程与最近的研究进展,并对利用DNA纳米技术构建晶体材料的未来发展方向进行了讨论。

关键词： DNA纳米技术可编程原子等价物 DNA折纸自组装

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蛋白质解折叠的拉伸分子动力学模拟效率优化

高分子学报 2024年

作者：许超郑斌李森淼郑鹏南京大学化学与化工学院化学与生物医学创新中心配位化学国家重点实验室

拉伸分子动力学(SMD)模拟是揭示生物大分子在机械力作用下行为的一种重要计算方法，与蛋白质展开的单分子力谱实验技术相似.尽管SMD模拟已经广泛应用，但由于模拟大分子系统的计算需求，研究范围受到限制.最近计算机硬件的技术进步使得... 详细信息

拉伸分子动力学(SMD)模拟是揭示生物大分子在机械力作用下行为的一种重要计算方法，与蛋白质展开的单分子力谱实验技术相似.尽管SMD模拟已经广泛应用，但由于模拟大分子系统的计算需求，研究范围受到限制.最近计算机硬件的技术进步使得更广泛且经济的模拟成为可能.本研究基于白细胞介素-6(IL-6)的解折叠过程，寻找使用GROMACS进行SMD模拟的最佳硬件配置.研究表明，目前八核中央处理器(CPU)与一块图形处理器(GPU)的配置能提供最高效的性能.此外，具有更高频率的CPU和更强FP32计算能力的GPU可以显著提升模拟效果.此外，模拟体系原子数与模拟效率呈负相关，体系原子数小于1.2×10～7时这种相关性较为明显.本研究不仅明确了进行蛋白质展开的SMD模拟的最佳硬件设置，还将这种详细分子研究的可行性扩展到更广泛的研究中，为分子水平理解力学机制提供了一条更高效的途径，也为未来理解和研究更复杂的高分子在力学作用下的行为提供了重要基础.

关键词：分子动力学模拟蛋白质解折叠效率优化

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用复杂系统科学的“涌现”原理研究中医药学

中国科学基金 2024年第3期38卷 426-433页

作者：梁宏伟曾科张辰宇中国药科大学生命科学与技术学院南京大学生命科学学院医药生物技术全国重点实验室南京大学人工智能生物医学研究院

中医药学将人体作为一个整体来考虑，在疾病治疗上展现了强大的疗效。然而，人作为一种复杂特性的生命体，是一个开放的复杂巨系统，体内各种不同层次的分子、细胞、组织、器官与系统相互作用，保持稳态，还与外部环境有着物质、能量、... 详细信息

中医药学将人体作为一个整体来考虑，在疾病治疗上展现了强大的疗效。然而，人作为一种复杂特性的生命体，是一个开放的复杂巨系统，体内各种不同层次的分子、细胞、组织、器官与系统相互作用，保持稳态，还与外部环境有着物质、能量、信息的实时交换。现代医学尚无法系统地研究与认识其中不同层次相互作用，如何导致人整体变化与适应的规律，因此也不足以解释中医理论与概念。“涌现”是复杂巨系统的一个重要特征。高级别的层次或整体具备着低级别层次或组分所不具备的新属性，而且无法从低级别层次或组分的属性推断出更高级别层次或整体的属性。“涌现”原理在解决物理、化学等多个方面的复杂巨系统问题中，已经取得了斐然的成就。本论文旨在探讨应用“涌现”原理促进中医药研究的全过程，包括对象、方法、作用原理，这不仅能对中医药原理、理论的理解有促进作用，解决长期困扰学界的问题，更重要的是能够把中医药学体系的思维、方法和理念，与当代实验科学发现的人体不同层次组分相互作用的现象规律融合，发现生命现象与疾病的本质规律。

关键词：复杂系统科学涌现原理中医药学整体观念

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倍半萜类化合物生物学活性研究进展

中国实验方剂学杂志 2024年第5期30卷 289-298页

作者：杨立苑程菊陈建军陈晓峥石小艺 Rasheed Amna 史文静刘秀珠谢小冬甘肃中医药大学兰州730000 兰州大学基础医学院遗传学研究所兰州730000 兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室兰州730000

倍半萜化合物是由15个碳原子组成的天然存在的化合物,按照含氧基团可分为倍半萜醇、酮、内酯、醛、羧酸等,该化合物在自然界中分布广泛,其生理活性也多种多样,例如在抗肿瘤方面,发现了很多具有潜在抗癌作用的倍半萜类化合物,包括细胞毒... 详细信息

倍半萜化合物是由15个碳原子组成的天然存在的化合物,按照含氧基团可分为倍半萜醇、酮、内酯、醛、羧酸等,该化合物在自然界中分布广泛,其生理活性也多种多样,例如在抗肿瘤方面,发现了很多具有潜在抗癌作用的倍半萜类化合物,包括细胞毒、抗氧化、免疫调节、细胞增殖等。此外,一些倍半萜类化合物在抗菌、抗炎和抗心血管疾病等方面也有较好的应用前景。恶性肿瘤、炎症、细菌性疾病与心血管疾病都是导致人类死亡的主要疾病,而天然产物对治疗这些疾病都有独到的优势,因此,开发新的易于推广的药物成为新的研究热点。该文针对具有抗肿瘤、抗炎、抗菌及抗心血管疾病活性,在中草药和植物天然成分,如菊科苍耳属、苍术属、旋复花属、云木香属、地胆草属、蒿属、千里光属、橐吾属,唇形科薄荷属、地笋属,姜科姜黄属、姜属等中草药和植物中提取出来的倍半萜化合物,综述了该化合物的生物学活性及其相关机制,为倍半萜的进一步研究和临床合理应用提供参考依据。

关键词：倍半萜类化合物中药天然化合物生物学活性机制

安神定志方对D-半乳糖协同AβO诱导的小鼠阿尔茨海默病样行为的改善作用及机制研究

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药学学报 2024年第1期59卷 119-134页

作者：瞿艳吴欢朱国旗王训翠新安医学教育部重点实验室安徽合肥230038 安徽中医药大学科研技术中心安徽合肥230038 中药研究与开发安徽省重点实验室安徽合肥230012 安徽中医药大学分子生物学(脑病)重点实验室安徽合肥230012

本研究旨在探讨安神定志方(ADP)对小鼠阿尔茨海默病(AD)样行为的改善作用及机制。采用超高效液相色谱-飞行时间质谱技术标定ADP的主要成分。以D-半乳糖(D-gal)协同Aβ1-42寡聚体(AβO)诱导小鼠AD样行为,运用多种行为学方法评估ADP对小... 详细信息

本研究旨在探讨安神定志方(ADP)对小鼠阿尔茨海默病(AD)样行为的改善作用及机制。采用超高效液相色谱-飞行时间质谱技术标定ADP的主要成分。以D-半乳糖(D-gal)协同Aβ1-42寡聚体(AβO)诱导小鼠AD样行为,运用多种行为学方法评估ADP对小鼠AD样行为的影响;Nissl染色与透射电镜观察海马组织的病理形态改变;ELISA检测氧化应激和炎症相关因子水平;Western blot检测Aβ、Tau和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达。根据TCMSP和HERB数据库筛选ADP的活性成分,利用Swiss Target Prediction平台预测活性成分的作用靶点;通过TTD、OMIM、GeneCards和DisGeNET数据库预测AD的疾病靶点;运用Metascape数据库对共有靶点进行GO、KEGG富集分析。结合GO和KEGG分析结果进行体内实验验证,从PI3K/Akt、钙信号通路以及突触功能角度探究ADP改善小鼠AD样行为的潜在机制。最后使用Autodock Vina对ADP的核心成分与已验证靶点进行分子对接。动物实验经安徽中医药大学动物伦理委员会批准(批准号:AHUCM-mouse-2021080)。结果表明,ADP中含有ginsenoside Rg1、ginsenoside Rb1、tenuifolin、poricoic acid B、α-asarone等主要化学成分。ADP显著改善D-gal协同AβO诱导的AD小鼠焦虑样行为和记忆损伤,保护海马神经元,降低氧化应激和炎症水平,抑制Aβ、磷酸化Tau表达。网络药理学结果提示PI3K/Akt、钙信号通路以及与突触后膜相关的细胞组分可能是ADP改善AD的关键因素。动物实验进一步确证ADP作用可以上调小鼠海马N-甲基-D-天氡氨酸离子型谷氨酸受体2A(GluN2A)、突触后致密蛋白95(PSD95)、钙蛋白酶1(calpain-1)、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、磷酸化环腺苷酸应答元件结合蛋白(p-CREB)、脑源性神经营养因子(BDNF)的表达,抑制p-GluN2B和calpain-2表达。分子对接结果表明,ADP的核心成分panaxacol、dehydroeburicoic acid、deoxyharringtonine等与已验证靶点GRIN2A、GRIN2B、PSD95等均具有较强结合力。综上表明,ADP能够改善D-gal协同AβO诱导的小鼠AD样病理变化和行为改变,其调控机制可能和NMDAR/calpain、Akt/CREB/BDNF通路有一定的关联性。

关键词：安神定志方阿尔茨海默病氧化应激炎症反应突触缺失

人脐带间充质干细胞通过GDF-15/FOXO3a治疗小鼠卵巢功能不全的研究

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国际妇产科学杂志 2024年第4期51卷 424-432页

作者：司潇洒王建波翁平史朋飞王长亮陈晨王勇南京大学医学院生命分析化学国家重点实验室江苏省医学分子技术重点实验室210093 江苏育瑞康生物科技有限公司

目的:探讨人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells,hUC-MSCs)改善卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)小鼠的卵巢损伤及机制。方法:采用足底注射透明带3多肽(zona pellucida3 peptide,pZP3)方法构建POI小鼠模型,将小鼠分为对照组、佐剂对照组、pZP3组和hUC-MSCs组,每组10只。以阴道涂片监测动情周期、以酶联免疫吸附测定检测血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和雌二醇(estradiol,E_(2))水平,以HE染色观察卵巢组织学,以蛋白质印迹(Western blotting)检测叉头框转录因子O3a(forkhead box O3a,FOXO3a)、p-FOXO3a、p53、胱天蛋白酶-3(Caspase-3)、Bax表达水平,以实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,qRT-PCR)检测POI的标志物骨形态发生蛋白15(bone morp hogenetic protein 15,BMP15)、抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)、WNT、卵泡刺激素受体(follicle-stimulating hormone receptor,FSHR)以及促炎因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和IL-1β的表达水平,以RNA-seq检测生长分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)的表达水平。通过环磷酰胺(cyclophosphamide,Cy)构建体外模型。结果:(1)造模6周后,与对照组相比,pZP3组和hUC-MSCs组动情周期出现紊乱,且血清FSH水平升高,血清E_(2)水平降低,表明模型构建成功。(2)相较于对照组,pZP3组闭锁卵泡增加,原始卵泡数目降低,hUC-MSCs干预后小鼠原始卵泡比例和数目均高于pZP3组(P0.05)。pZP3组炎症因子IL-1β、TNF-α表达上调,hUC-MSCs干预小鼠的IL-1β、TNF-α表达较pZP3组显著下调(均P<0.05)。(4)pZP3组体内Treg细胞数量降低(P<0.01),hUC-MSCs干预后小鼠Treg细胞数量较pZP3组升高(P<0.0001)。pZP3组卵巢组织中BMP15、AMH、WNT以及FSHR的mRNA表达水平较对照组降低,hUC-MSCs干预后小鼠的表达水平较pZP3组升高(均P<0.05)。(5)pZP3组FOXO3a磷酸化水平高于对照组(P<0.0001),hUC-MSCs干预后,FOXO3a磷酸化水平较pZP3组下降(P<0.0001)。测序结果提示,pZP3组GDF-15表达上调,hUC-MSCs组中GDF-15表达较pZP3组下调。结论:POI小鼠体内GDF-15和p-FOXO3a表达上调,h UC-MSCs通过下调GDF-15的表达和降低FOXO3a的磷酸化水平,改善POI小鼠的卵巢组织形态,实现对POI小鼠的治疗作用。

关键词：人脐带间充质干细胞原发性卵巢功能不全生长分化因子15 叉头框转录因子O3 卵巢储备功能

楝酰胺对急性髓系白血病细胞线粒体功能的影响

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天然产物研究与开发 2024年

作者：邓娜高议雁李佳瑞张镒李君兰周佳钰宋佳蕾贵州中医药大学基础医学院贵州中医药大学药学院贵州中医药大学分子生物学重点实验室贵州中医药大学分子诊断研究中心

探讨楝酰胺对急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）细胞线粒体的作用。MTT法测定楝酰胺对AML细胞HEL生长增殖的影响，PI法测定细胞周期的变化。流式细胞技术分析楝酰胺对细胞凋亡率的影响，Western blot检测线粒体凋亡途径相... 详细信息

探讨楝酰胺对急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）细胞线粒体的作用。MTT法测定楝酰胺对AML细胞HEL生长增殖的影响，PI法测定细胞周期的变化。流式细胞技术分析楝酰胺对细胞凋亡率的影响，Western blot检测线粒体凋亡途径相关蛋白的变化，钙黄绿素法分析楝酰胺对线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）的影响，JC-1染料检测线粒体膜电位的变化，荧光素酶实验测定三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）水平。结果显示楝酰胺抑制HEL细胞的生长增殖并呈现时间和浓度依赖性，阻滞细胞周期于G0/G1期。楝酰胺诱导HEL细胞线粒体途径凋亡，激活HEL细胞mPTP的开放，降低了线粒体膜电位和ATP水平。以上结果说明，楝酰胺改变了HEL细胞的线粒体功能，从而抑制细胞增殖。

关键词：楝酰胺急性粒细胞白血病线粒体通透性转换孔线粒体膜电位凋亡

含磺酰胺基团氨基甲酸去氢枞醇酯衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

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精细化工 2024年

作者：王德荣庞富华钱威李芳耀桂林医学院药学院广西药物分子发现与成药性优化重点实验室广西药物分子筛选与成药性评价工程研究中心广西高校医药生物技术与转化医学重点实验室

去氢枞酸经还原、酯化和氨基化三步反应合成了19个N-(氨基磺酰基)氨基甲酸去氢枞醇酯类化合物(Ⅳa～Ⅳs)，经FTIR、1HNMR、13CNMR和ESI-MS对其结构进行了确认。以5-氟尿嘧啶(5-FU)为阳性对照，采用四甲基偶氮唑盐比色法评价了Ⅳa～Ⅳs对... 详细信息

去氢枞酸经还原、酯化和氨基化三步反应合成了19个N-(氨基磺酰基)氨基甲酸去氢枞醇酯类化合物(Ⅳa～Ⅳs)，经FTIR、1HNMR、13CNMR和ESI-MS对其结构进行了确认。以5-氟尿嘧啶(5-FU)为阳性对照，采用四甲基偶氮唑盐比色法评价了Ⅳa～Ⅳs对T-24、HepG2、MCF-7、MGC-803和Hela 5种肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性。利用Hoechst-33258染色、细胞集落形成、细胞周期分布、细胞凋亡和蛋白质印迹实验探究了N-[(2-溴苯基)氨基磺酰基]氨基甲酸去氢枞醇酯(Ⅳd)初步作用机制。结果表明，部分化合物抗肿瘤活性优于5-FU，其中，化合物Ⅳd对T-24细胞株的细胞毒性活性最好，其半抑制浓度为(14.64±0.46) μmol/L，可明显抑制T-24细胞的生长，阻滞其细胞周期于S期(即DNA合成期)；Ⅳd通过线粒体介导的内源性Caspase途径，下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平，上调促凋亡蛋白Bax的表达水平，从而诱导和促进T-24发生凋亡。磺酰胺结构的引入能够改善去氢枞酸衍生物的抗肿瘤活性。

关键词：去氢枞酸去氢枞醇氨基甲酸酯抗肿瘤活性凋亡医药原料