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多重并行中介分析方法的比较研究

中华流行病学杂志 2022年第5期43卷 739-746页

作者：于洋仇沁晓尤东方赵杨南京医科大学公共卫生学院生物统计学系南京211166 南京医科大学生物医学大数据重点实验室/肿瘤个体化医学协同创新中心南京211166

目的介绍4种多重并行中介模型的分析方法,包括纯回归法、逆概率加权法、扩展的自然效应模型和基于权重的填补法,并对其进行探讨和比较。方法针对多重并行中介模型,通过3种情境的模拟试验比较不同方法在不同情境下估计直接效应和间接效... 详细信息

目的介绍4种多重并行中介模型的分析方法,包括纯回归法、逆概率加权法、扩展的自然效应模型和基于权重的填补法,并对其进行探讨和比较。方法针对多重并行中介模型,通过3种情境的模拟试验比较不同方法在不同情境下估计直接效应和间接效应的表现,并应用英国生物样本库的数据集进行实例分析。结果模拟试验和实例分析结果显示纯回归法和逆概率加权法对各效应的估计偏倚较小,扩展的自然效应模型次之,基于权重的填补法与另外3种的估计结果差异较大。结论不同的多重并行中介分析方法有不同的适用情境以及各自的优缺点,纯回归法更适用于连续中介的情形,逆概率加权法更适用于二分类中介的情形,扩展的自然效应模型在用于两个并行中介的残差呈正相关且相关程度较小时更佳,而基于权重的填补法可能并不适用于并行中介的情形,因而实际应用时应根据具体情境选择合适的方法。

关键词：多重并行中介分析并行中介效应逆概率加权法

基于整合药理学和实验验证探讨健脾除痰解毒方干预肺癌的作用机制

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天然产物研究与开发 2024年第5期36卷 868-880,837页

作者：詹雪冯诗函杨倩谭琪夏琳涛张佳艳范宇翔王淑美重庆医科大学中医药学院中医药防治代谢性疾病重庆市重点实验室重庆400016 南京中医药大学第一临床医学院南京210023

基于整合药理学和实验验证探讨健脾除痰解毒方(Jianpi Chutan Jiedu Decoction,JCJD)干预肺癌的作用机制。采用中医药整合药理学研究平台(Integrative Pharmacology-based Research Platform of Traditional Chinese Medicine,TCMIP)V2.0,检索并获取健脾除痰解毒方靶标及功能信息,以及肺癌疾病靶标及功能信息,借助中医关联网络挖掘平台构建“疾病-方剂”关联网络,并通过网络拓扑特征计算、自定义多维关联网络可视化(方剂-中药材-核心靶标-通路-疾病)以及基因本体(GO)功能和依托Reactome数据库的Pathway信息进行富集分析,发现健脾除痰解毒方干预肺癌的关键网络靶标及其作用机制。最后通过动物实验进一步验证整合药理学结果。结果共获得健脾除痰解毒方干预肺癌的核心靶标53个;GO富集分析得到生物过程有20种条目,细胞组分有11种条目,分子功能有20种条目;Reactome Pathway富集分析得到11个条目,主要涉及呼吸电子传递、TP53调节代谢基因、细胞内受体的SUMO化、白细胞介素(IL)-4和IL-13通路等信号通路。动物实验结果显示与模型组比较,联合组肿瘤组织中乳酸含量明显下降(P肿瘤组织中磷酸酯酶与张力蛋白同源物(PTEN)蛋白平均光密度值(P肿瘤组织中肿瘤抑制蛋白(P53)、PTEN mRNA及蛋白表达(P肿瘤组织中TP53诱导的糖酵解与凋亡调控因子(TIGAR)、葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)、PKM2、HK2 mRNA及蛋白表达(P<0.01)。综上,健脾除痰解毒方通过TP53调节代谢基因来下调葡萄糖代谢,从而抑制肺癌增殖。

关键词：整合药理学实验验证健脾除痰解毒方肺癌 TP53 代谢

含氟磺酰基的靶向PD-L1小分子PET探针的合成及其初步生物学评价

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合成化学 2024年

作者：胡鑫张楠朱君翊林建国吕高超江苏省原子医学研究所国家卫生健康委员会核医学重点实验室江苏省分子核医学重点实验室南京医科大学药学院

大量研究数据显示，抗肿瘤免疫治疗的效果与肿瘤中细胞程序性死亡配体1(PD-L1)的表达水平呈正相关。使用放射性核素标记的探针进行正电子发射计算机断层扫描(PET)成像可以准确定量患者全身PD-L1表达水平的动态变化。以联苯类PD-L1小分... 详细信息

大量研究数据显示，抗肿瘤免疫治疗的效果与肿瘤中细胞程序性死亡配体1(PD-L1)的表达水平呈正相关。使用放射性核素标记的探针进行正电子发射计算机断层扫描(PET)成像可以准确定量患者全身PD-L1表达水平的动态变化。以联苯类PD-L1小分子抑制剂的母核为结构基础进行优化，并引入氟磺酰基，成功合成靶向PD-L1的小分子化合物8。通过质谱、核磁(1H/13C/19F NMR)表征验证了化合物8的结构正确，并利用均相时间分辨荧光(TR-FRET)测得其抑制PD-1/PD-L1结合的IC50值为237.2±9.37 nM。体外细胞毒性实验表明：化合物8具有良好的生物相容性。通过“18F-19F”一步法标记合成小分子PET探针[18F]8，放射转化产率达79%，放射化学纯度大于98%，在PBS和小鼠血清中均保持高度稳定，脂水分配系数为1.87±0.19。探针[18F]8在小鼠黑色素瘤B16-F10细胞中的最大摄取值达到2.23%±0.05%AD，且可被化合物8显著阻断(0.24%±0.21%AD)。因此，简单、快速、高产的标记方法和对PD-L1良好的亲和力为探针[18F]8的PET显像提供了基础。

关键词： PD-L1 氟磺酰基小分子PET探针亲和力 F- F

基于剪接因子SRSF9在头颈部鳞状细胞癌中的表达及临床意义的生物信息学分析

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吉林大学学报（医学版） 2024年第2期50卷 379-391页

作者：刘玉婷喻莹黎桂珍史沁雪李彬彬广东医科大学基础医学院病理生理学教研室广东东莞523808 广东医科大学第二临床医学院广东东莞523808

目的:基于生物信息学方法分析富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子9(SRSF9)在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中的表达情况、临床意义以及与肿瘤免疫浸润的关系,并探讨其作用机制。方法:利用癌症基因图谱(TCGA)数据库、基因表达综合(GEO)数据库中GSE30... 详细信息

目的:基于生物信息学方法分析富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子9(SRSF9)在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中的表达情况、临床意义以及与肿瘤免疫浸润的关系,并探讨其作用机制。方法:利用癌症基因图谱(TCGA)数据库、基因表达综合(GEO)数据库中GSE30784和GSE13601数据集、临床蛋白质组学肿瘤分析联盟(CPTAC)数据库、基因表达交互分析(GEPIA)数据库和Kaplan-Meier plotter数据库分析SRSF9在HNSCC中的表达及与患者临床病理特征和预后的关系;利用cBioPortal数据库分析SRSF9基因变异情况;应用ESTIMATE算法和肿瘤免疫估计资源(TIMER)数据库评估SRSF9表达与肿瘤微环境和肿瘤免疫细胞浸润的关系;利用LinkedOmics数据库分析SRSF9在HNSCC中的共表达基因及其调控通路;基于TCGA SpliceSeq数据库分析HNSCC中SRSF9调控的可变剪接事件,并对靶基因进行基因本体(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析。结果:TCGA数据库、GEO数据库中GSE30784和GSE13601数据集分析,HNSCC组织中SRSF9 mRNA表达水平较癌旁正常组织明显升高(P数据库分析,与正常组织比较,HNSCC组织中SRSF9蛋白表达水平明显升高(P数据库分析,SRSF9 mRNA表达与HNSCC患者病理分级(P=0.004)和HPV感染(P=0.031)有关联。GEPIA和Kaplan-Meier plotter数据库分析,HNSCC组织中SRSF9 mRNA高表达均与患者总生存期(OS)较差相关[风险比(HR)=1.40,P=0.019;HR=1.55,P=0.003]。cBioPortal数据库分析,HNSCC中SRSF9基因拷贝数变异(CNV)占26.85%,其CNV与SRSF9 mRNA表达水平呈正相关关系(r=0.44,P肿瘤纯度则高于SRSF9 mRNA低表达组(P数据库分析,SRSF9 mRNA表达水平与CD4+T淋巴细胞浸润呈正相关关系(r=0.186,P肿瘤微环境免疫细胞浸润相关,可成为HNSCC诊断、预后评估和治疗的潜在分子靶标。

关键词：头颈部鳞状细胞癌富含丝氨酸/精氨酸剪接因子9 可变剪接肿瘤免疫生物信息学

菟丝子治疗骨关节炎:网络药理学分析及实验验证

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中国组织工程研究 2024年第28期28卷 4516-4521页

作者：张天栋彭青平刘欢冯建国易茜黄文华西南医科大学中西医结合学院四川省泸州市646000 西南医科大学西南医科大学附属中医医院骨科四川省泸州市646000 西南医科大学附属医院麻醉科四川省泸州市646000 西南医科大学基础医学院生理学院四川省泸州市646000 南方医科大学基础医学院人体解剖学国家重点学科广东省数字医学与生物力学重点实验室广东省医学3D打印应用转化工程技术研究中心广东省广州市510515

背景:菟丝子具有补肝肾、益精髓的功效,而骨关节炎的主要病机为肝肾亏虚,推测菟丝子与骨关节炎之间有一定的联系。目的:基于网络药理学和分子对接的分析手段挖掘骨关节炎和菟丝子之间的潜在联系,对中药本草菟丝子的作用机制进行合理的... 详细信息

背景:菟丝子具有补肝肾、益精髓的功效,而骨关节炎的主要病机为肝肾亏虚,推测菟丝子与骨关节炎之间有一定的联系。目的:基于网络药理学和分子对接的分析手段挖掘骨关节炎和菟丝子之间的潜在联系,对中药本草菟丝子的作用机制进行合理的推测与验证。方法:先在中草药数据库TCMSP中筛选菟丝子的有效活性成分和作用靶点,另在疾病数据库GeneCards、OMIM、TTD中收集骨关节炎的相关基因;取交集后进行一系列分析,并筛选出核心基因;通过对核心基因的富集分析选择菟丝子作用于骨关节炎的通路,通过分子对接验证核心基因的作用,并依此选择合适的有效活性成分进行实验验证。结果与结论:①筛选出11种菟丝子的有效活性成分,菟丝子和骨关节炎有66个交集靶点基因,后续筛选出12个核心基因,包括肿瘤坏死因子、白细胞介素1B、TP53、RACα丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT1)、血管内皮生长因子A、基质金属蛋白酶9、前列腺素过氧合酶2、胱天蛋白酶3、表皮生长因子、过氧化物酶体增生激活受体γ、白细胞介素10、血管细胞黏附因子1;②对核心基因进行富集分析后,选择经典炎症通路核因子κB信号通路进行后续菟丝子缓解骨关节炎炎症的分析验证;根据各活性成分和通路核心基因前列腺素过氧合酶2进行分子对接后得到的结果,选择亲和力最高的芝麻素进行后续细胞实验验证,结果证实了菟丝子的有效成分芝麻素可以通过抑制白细胞介素1β诱导的核因子κB信号通路降低环氧合酶2的表达;③结果表明,菟丝子的活性有效成分芝麻素通过抑制白细胞介素1β诱导的核因子κB信号通路降低环氧合酶2的表达,达到改善骨关节炎炎症的作用,证实了菟丝子在骨关节炎方面的治疗效果。

关键词：菟丝子骨关节炎芝麻素核因子κB信号通路环氧合酶2 网络药理学分子对接炎症反应

基于生物信息学的杆努尽烟治疗慢性支气管炎大鼠的分子机制

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贵州医科大学学报 2024年第4期49卷 489-500页

作者：胡子怡冯静杨向前王茜赵新越吴宁钟曦吴昌学贵州医科大学基础医学院化学与生物化学实验室贵州贵阳550025 贵州医科大学医学分子生物学重点实验室贵州贵阳550004

目的基于生物信息学探讨杆努尽烟治疗慢性支气管炎(CB)大鼠的分子机制。方法采用Linpinski规则筛选出杆努尽烟活性成分,UniProt预测潜在靶点,取Gene Cards与疾病靶点交集,String创建蛋白互作网络并创建“成分-靶点-通路”网络,基因本体... 详细信息

目的基于生物信息学探讨杆努尽烟治疗慢性支气管炎(CB)大鼠的分子机制。方法采用Linpinski规则筛选出杆努尽烟活性成分,UniProt预测潜在靶点,取Gene Cards与疾病靶点交集,String创建蛋白互作网络并创建“成分-靶点-通路”网络,基因本体数据库(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析交集靶点,AutoDock模拟活性成分-核心靶点的对接模式;30只大鼠随机均分为空白组(0.9%NaCl)、模型组(0.9%NaCl)、阳性药物(1g/kg桂龙咳喘宁)组及低剂量(2 g/kg)、高剂量(8 g/kg)杆努尽烟组,除空白组外其余组大鼠进行CB造模,造模结束后麻醉处死各组大鼠1只,取肺组织制作切片采用苏木精-伊红染色法(HE)判断造模成功与否;再按上述各组处理灌胃给药,1次/d、持续28 d,干预结束后麻醉处死余下各组大鼠,取肺组织和心脏取血,采用Western blot和反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测肺组织中蛋白激酶B(AKT1)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)及激活核因子-κB p65(NF-κB p65)蛋白和mRNA表达,采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测各组大鼠血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)及干扰素γ(INF-γ)水平。结果杆努尽烟活性成分18个交集靶点92个,核心靶点AKT1、PPARγ等,GO-KEGG富集主要涉及免疫和炎症相关的磷脂酰肌醇3-酶d/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路,分子对接示杆努尽烟活性成分与AKT1、PPARγ结合稳定;与空白组比较,模型组大鼠肺组织PPARγ蛋白及mRNA表达下降,NF-κB p65、AKT1蛋白及mRNA表达上升(P<0.05);与模型组比较,阳性药物组、低剂量杆努尽烟组、高剂量杆努尽烟组大鼠肺组织PPARγ蛋白及mRNA表达量均有不同程度的上升,NF-κB p65、AKT1蛋白及mRNA表达量均有一定程度的下降,高剂量杆努尽烟组大鼠肺组织表达差异最为明显(P<0.05);模型组和低剂量杆努尽烟组大鼠血清TNF-α、IL-1β及INF-γ水平较空白组升高(P<0.05),阳性药物组和高剂量杆努尽烟组大鼠血清TNF-α、IL-1β及INF-γ水平较模型组降低(P<0.05)。结论杆努尽烟可通过作用于AKT1、PPARγ、NF-κB p65发挥治疗CB大鼠的作用。

关键词：杆努尽烟慢性支气管炎生信分析体内实验肺组织 PI3K-AKT信号通路

基于密集交互式融合Mask RCNN的肺部PET/CT图像实例分割

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生物医学工程学杂志 2024年第3期41卷 527-534页

作者：周涛赵雅楠陆惠玲王亚星支力佳北方民族大学计算机科学与工程学院银川750021 宁夏医科大学医学信息工程学院银川750004 北方民族大学图像图形智能处理国家民委重点实验室银川750021

正电子发射断层显像/X线计算机体层成像(PET/CT)肺部图像中存在病灶区域特征像素信息少、形状复杂多样,病变与周围组织界限模糊等问题,导致模型对肿瘤病变特征提取不充分。针对上述问题,本文提出基于密集交互式融合Mask RCNN(DIF-Mask R... 详细信息

正电子发射断层显像/X线计算机体层成像(PET/CT)肺部图像中存在病灶区域特征像素信息少、形状复杂多样,病变与周围组织界限模糊等问题,导致模型对肿瘤病变特征提取不充分。针对上述问题,本文提出基于密集交互式融合Mask RCNN(DIF-Mask RCNN)实例分割模型。首先设计具有跨尺度主辅结构的特征提取网络,提取出不同尺度病灶特征;然后设计密集交互式增强辅助网络(DIFEN),通过将最浅层病变特征以密集连接形式与邻近特征、当前特征进行交互融合,增强深层特征图中病灶细节信息;最后构建密集交互式融合金字塔网络(DIF-FPN),在自下而上路径中将浅层信息逐个以密集连接方式补充到深层特征中,进一步加强模型对病变区域的微弱特征感知力。在临床PET/CT肺部图像数据集上进行消融实验和对比实验,结果表明所提模型对于病变区域实例分割的APdet、APseg、APdet_s、APseg_s指标分别为67.16%、68.12%、34.97%、37.68%,与Mask RCNN(ResNet50)相比在APdet和APseg指标上分别提升7.11%、5.14%。DIF-Mask RCNN模型能够有效检测分割肿瘤病变,为肺癌辅助诊断提供重要的参考价值与评估依据。

关键词：正电子发射断层显像/X线计算机体层成像实例分割交互式融合密集连接 MaskRCNN

清解化攻方对重症急性胰腺炎模型大鼠急性肺损伤的治疗作用及其机制

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中国药理学通报 2024年第5期40卷 975-983页

作者：冯敏超罗芳唐曦平李凯朱晓东张冰玉陈国忠广西中医药大学第一临床医学院广西南宁530001 广西中医药防治医学分子生物重点实验室广西南宁530001 广西医科大学附属肿瘤医院广西南宁5300013 广西中医药大学第一附属医院广西南宁530001

目的使用网络药理学探究清解化攻方对重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)相关急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的可能作用机制,并通过动物实验验证。方法检索TCMSP、BATMAN-TCM、ETCM、SwissTargetPrediction数据库获取清解化攻方中各药物入血有效成分的作用靶点,在GeneCard数据库中检索获得SAP-ALI疾病靶点,将药物靶点与疾病靶点取交集获得共同靶点,随后通过STRING数据库及Cytoscape3.7.1软件对共同靶点进行蛋白互作网络分析,借助DAVID数据库行GO、KEGG富集分析,最后动物实验对关键信号通路予以验证。结果共筛选出清解化攻方治疗SAP-ALI有效活性成分28种,作用于42个共同靶点。PPI网络分析显示,STAT3、IL-6、TGFB1可能是核心靶点;GO、KEGG富集分析主要涉及细胞增殖、PI3K/AKT信号通路等。动物实验证实,清解化攻方能够改善SAP-ALI大鼠模型的胰腺、肺组织的病理情况,下调血清中α-淀粉酶、脂肪酶、IL-1β、IL-6、TNF-α表达水平,下调肺组织中PI3K/AKT1信号通路相关蛋白及mRNA表达水平。结论清解化攻方可能通过多成分、多靶点,多通路协同治疗SAP-ALI,其机制可能与抑制PI3K/AKT信号通路活化有关。

关键词：清解化攻方 PI3K/AKT1信号通路重症急性胰腺炎相关急性肺损伤网络药理学实验验证炎症反应

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猪鼻支原体临床分离株体外抗生素敏感性研究

中国兽医科学 2024年第4期54卷 553-559页

作者：邵佳韦艳娜王佳李俊黄媛媛华利忠甘源刘蓓蓓冯志新邵国青王先炜熊祺琰南京农业大学动物医学院江苏南京210095 江苏省农业科学院兽医研究所农业部兽用生物制品工程技术重点实验室江苏南京210014 兽用生物制品(泰州)国泰技术创新中心江苏泰州225300

为探究猪鼻支原体(Mhr)临床分离株对常见抗生素的敏感性,利用微量肉汤稀释法检测12种临床常见支原体病治疗用抗生素对本实验室2010-2021年间分离得到的31株Mhr临床分离株的最低抑菌浓度(MIC)。结果显示:Mhr临床分离菌株对泰妙菌素最为敏... 详细信息

为探究猪鼻支原体(Mhr)临床分离株对常见抗生素的敏感性,利用微量肉汤稀释法检测12种临床常见支原体病治疗用抗生素对本实验室2010-2021年间分离得到的31株Mhr临床分离株的最低抑菌浓度(MIC)。结果显示:Mhr临床分离菌株对泰妙菌素最为敏感,其MIC_(50)为0.030μg/mL,MIC_(90)为0.125μg/mL;对多西环素与环丙沙星也较为敏感,MIC_(50)和MIC_(90)值均为0.50和1.00μg/mL;对泰乐菌素和泰万菌素的MIC呈现双峰分布;对替米考星和林可霉素的MIC_(90)值均达到≥128μg/mL,分别有29%和32%的菌株MIC≥128μg/mL,出现了明显的耐药趋势。本研究结果丰富了我国Mhr临床菌株的药物敏感性数据,为临床用药提供了数据支撑及合理指导。

关键词：猪鼻支原体临床分离株药物敏感性