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RNA甲基化、代谢重编程与肺动脉高压

科学通报 2024年第13期69卷 1698-1714页

作者：胡丽沈乐瑶甘雄康张雨辉奉雨心王杰陈峰南京医科大学基础医学院法医学系南京211166 南京医科大学心血管病转化医学协同创新中心南京211166

脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一种以肺血管重构为主要病理特征的临床综合征,患者肺血管阻力和肺动脉压力升高,最终因右心衰竭而死亡.近年来,PH血管重构的分子机制研究逐步深入,RNA甲基化作为当前生命科学领域的研究热点,被证实... 详细信息

脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一种以肺血管重构为主要病理特征的临床综合征,患者肺血管阻力和肺动脉压力升高,最终因右心衰竭而死亡.近年来,PH血管重构的分子机制研究逐步深入,RNA甲基化作为当前生命科学领域的研究热点,被证实在PH进程中发挥着多种调节作用,包括参与肺血管平滑肌细胞表型转化、内皮细胞间质转化和巨噬细胞免疫炎症等过程.同时,大量的研究表明,PH进程中多种肺血管细胞均存在着异常的代谢重编程,进而加剧血管重构的发生.多项研究显示,RNA甲基化修饰和代谢重编程可以相互调控参与疾病的发生,但两者是否可以相互调控协同促进PH的发生发展目前尚不明确.基于此,本文系统梳理了RNA甲基化、代谢重编程及其与PH发病机制的最新研究进展,并展望了三者之间潜在的生物学联系,期望能够为PH血管重构的发病机制研究及其靶向干预提供新思路.

关键词：肺动脉高压血管重构 RNA甲基化代谢重编程

水溶性冰片磷酸酯前药的设计、合成及生物活性评价

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中国药科大学学报 2024年第3期55卷 375-380页

作者：张璐璐孙美玲秦亚娟厉廷有南京医科大学药学院南京211166 南京医科大学基础医学院南京211166

对冰片进行结构优化,以改善冰片的溶解性,促进其在脑卒中治疗方面的进一步应用。利用磷酸酯修饰原理,设计并合成冰片前药BP-3。使用蒸发光散射检测器(ELSD)测定BP-3的溶解性,在小鼠血浆中测试原药释放的程度与速度,并在短暂性大脑中动... 详细信息

对冰片进行结构优化,以改善冰片的溶解性,促进其在脑卒中治疗方面的进一步应用。利用磷酸酯修饰原理,设计并合成冰片前药BP-3。使用蒸发光散射检测器(ELSD)测定BP-3的溶解性,在小鼠血浆中测试原药释放的程度与速度,并在短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)小鼠模型中评估BP-3的神经保护作用。结果显示,BP-3在20 mg/mL时可以完全溶解于生理盐水;在小鼠血浆中,2 h内释放约40%的冰片;在tMCAO小鼠模型中,TTC染色结果显示BP-3可以有效减少梗死面积;尼氏染色结果表明,BP-3可以改善神经元损伤;握力和抓力测试结果阐明,BP-3可以减少损伤带来的运动能力降低;转棒测试结果证明,BP-3可以促进小鼠运动能力的恢复。BP-3具有良好的水溶性、适宜的原药释放速率以及优异的神经保护作用,具备广阔的药物开发前景。

关键词：冰片磷酸酯缺血性脑卒中水溶性改善

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重视高度近视眼相关性视神经改变

中华眼科杂志 2024年第4期60卷 307-311页

作者：魏世辉胡仔仲解放军总医院眼科医学部北京100853 南京医科大学第一附属医院眼科南京210029

我国是近视眼大国, 且高度近视眼的占比较高。高度近视眼可导致多种眼底改变, 而其中高度近视眼相关性视神经改变常被眼科医师忽视, 导致临床缺乏相关的深入研究, 对其发生机制的认识不足, 缺少规范、有效的诊疗方法。本文围绕需要关注... 详细信息

我国是近视眼大国, 且高度近视眼的占比较高。高度近视眼可导致多种眼底改变, 而其中高度近视眼相关性视神经改变常被眼科医师忽视, 导致临床缺乏相关的深入研究, 对其发生机制的认识不足, 缺少规范、有效的诊疗方法。本文围绕需要关注的高度近视眼相关性视神经改变、视神经改变规范化定量问题以及需要开展的相关队列研究和基础研究等展开讨论, 以强调眼科医师应高度重视高度近视相关性视神经改变。

关键词：近视,退行性视神经疾病体层摄影术,光学相干

TBKI对NLRC4炎症小体的作用及其机制研究

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南京医科大学学报(自然科学版) 2024年

作者：曾强张在奎孙乃双陈允梓南京医科大学基础医学院免疫学系

目的：探究TANK结合激酶1(TANK-binding kinase 1,TBK1)调控核苷结合寡聚化结构域样受体4(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor 4,NLRC4)炎症小体激活的作用及其机制。方法：在鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium,S.T）感染的永生化骨髓巨噬细胞（immortalized bone marrow derived macrophage,IBMDM）中，Western blot检测NLRC4炎症小体激活及其下游分子半胱天冬蛋白酶1(cysteine aspartic acid specific protease 1,Caspase-1)和Gasdermin D(GSDMD)的剪切情况；乳酸脱氢酶检测试剂盒检测细胞培养基上清中乳酸脱氢酶的含量；蛋白质免疫共沉淀实验确定TBK1与NLRC4的相互作用及其具体结构域；细胞免疫荧光实验确定TBK1与NLRC4的空间定位；GST pull-down实验确定TBK1与NLRC4是否存在直接相互作用；凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC）寡聚化检测实验验证NLRC4炎症小体组装。构建S.T感染C57BL/6小鼠动物模型，观察小鼠生存情况。涂板计数腹腔灌洗液和肺的细菌负荷量；酶联免疫吸附试验（ELISA）检测腹腔灌洗液及血清中的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α和白细胞介素（interleukin,IL）-1β的含量；流式细胞术检测腹腔灌洗液中的中性粒细胞比例。结果：在S.T感染的IBMDM中，抑制TBK1可减弱NLRC4炎症小体激活，NLRC4磷酸化水平下降，Caspase-1与GSDMD的剪切减少；TBK1与NLRC4存在相互作用，TBK1的N端与NLRC4的NACHT结构域相互作用；TBK1与NLRC4存在空间上的共定位；TBK1可以磷酸化NLRC4的Ser533位点。S.T动物模型实验显示，抑制TBK1活性可以显著提高小鼠的生存率；减低小鼠腹腔灌洗液和肺中的细菌负荷量；降低血清以及腹腔灌洗液中的IL-1β、TNF-α的表达水平；减少腹腔灌洗液中的中性粒细胞比例。结论：TBK1与NLRC4相互作用，磷酸化NLRC4 Ser533位点，促进NLRC4炎症小体的激活，为治疗相关疾病提供理论依据和新的潜在靶点。

关键词： NLRC4炎症小体 TBK1 鼠伤寒沙门氏菌

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纯合区域3例胎儿的来源分析

中华医学遗传学杂志 2024年第4期41卷 494-499页

作者：刘威李洁朱湘玉顾雷雷陈雨欣南京医科大学鼓楼临床医学院妇产医学中心南京210008 南京医科大学鼓楼临床医学院检验科南京210008

目的探讨3例存在纯合区域(ROH)胎儿的遗传学特征。方法选取2020年12月2日、2021年3月19日和2022年5月27日就诊于南京鼓楼医院的3例ROH胎儿作为研究对象,收集其相关临床资料。应用染色体微阵列分析(CMA)方法分析遗传来源,同时对胎儿1的... 详细信息

目的探讨3例存在纯合区域(ROH)胎儿的遗传学特征。方法选取2020年12月2日、2021年3月19日和2022年5月27日就诊于南京鼓楼医院的3例ROH胎儿作为研究对象,收集其相关临床资料。应用染色体微阵列分析(CMA)方法分析遗传来源,同时对胎儿1的样本进行短串联重复序列(STR)的多重荧光PCR检测以判断嵌合情况。结果胎儿1的16号染色体为部分母源性单亲同二体(iUPD),形成机制为三体自救,胎儿1存在16三体的限制性胎盘嵌合(CPM)而无真性胎儿嵌合;胎儿2的20号染色体来自于双亲,形成机制为血缘同一;胎儿3的7号染色体为部分母源性iUPD,形成机制为配子重组。结论3例ROH胎儿遗传自双亲或母亲,提示遗传印记疾病相关染色体上出现ROH并提示UPD可能时,需进行遗传来源分析。

关键词：串联重复序列纯合区域单亲二体遗传来源分析临床咨询

妊娠期PM_(2.5)暴露影响胎儿生长的前瞻性队列研究

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中华流行病学杂志 2024年第6期45卷 794-801页

作者：黄磊吕红徐欣孙天宇陈逸源张彦杰杨波陆群蒋杨倩蒋涛杜江波王晓艳马红霞胡志斌林苑南京医科大学/生殖医学与子代健康全国重点实验室南京211166 南京医科大学公共卫生学院全球健康中心/儿少卫生与妇幼保健学系南京211166 南京医科大学公共卫生学院全球健康中心/流行病学系南京211166 南京医科大学姑苏学院/南京医科大学附属苏州医院(苏州市立医院)/生殖医学与子代健康全国重点实验室苏州分中心苏州215002 南京医科大学公共卫生学院生物统计学系南京211166 南京医科大学姑苏学院/南京医科大学附属苏州医院(苏州市立医院)产科苏州215002

目的探讨妊娠期PM_(2.5)及其组分暴露对胎儿生长的影响,并进一步识别暴露效应窗口。方法选取江苏出生队列2016年1月至2019年10月招募的4089对母子对,收集其基线信息、妊娠期诊疗信息、妊娠期PM_(2.5)及其组分暴露信息、妊娠满20周后的胎... 详细信息

目的探讨妊娠期PM_(2.5)及其组分暴露对胎儿生长的影响,并进一步识别暴露效应窗口。方法选取江苏出生队列2016年1月至2019年10月招募的4089对母子对,收集其基线信息、妊娠期诊疗信息、妊娠期PM_(2.5)及其组分暴露信息、妊娠满20周后的胎儿B超检查(头围、腹围、股骨长和估计体重)信息。利用广义线性混合模型进行暴露效应的估计,利用分布滞后非线性模型探讨暴露效应窗口。结果妊娠期PM_(2.5)暴露浓度每升高10μg/m3,胎儿头围、腹围和估计体重Z评分分别减小0.025(β=-0.025,95%CI:-0.048~-0.001)、0.026(β=-0.026,95%CI:-0.049~-0.003)和0.028(β=-0.028,95%CI:-0.052~-0.004),头围和估计体重生长受限风险分别增加8.5%(RR=1.085,95%CI:1.010~1.165)和13.5%(RR=1.135,95%CI:1.016~1.268)。PM_(2.5)组分中黑碳、有机物、硝酸盐、硫酸盐、铵盐暴露浓度升高均与头围Z评分减小显著相关,同时硫酸盐暴露的增加还与股骨长的Z评分减小有关。妊娠期PM_(2.5)暴露影响胎儿头围生长效应窗口为第2~5周,腹围为第4~13周以及第19~40周,股骨长为第4~13周以及第23~37周,估计体重为第4~12周以及第20~40周。结论妊娠期PM_(2.5)及其组分暴露可能对胎儿生长产生不利影响,影响胎儿不同生长指标的效应窗口不完全一致。

关键词：胎儿生长 PM_(2.5) 组分前瞻性队列效应窗口

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脑膜免疫在中枢神经系统疾病中的研究进展

南京医科大学学报（自然科学版） 2024年第3期44卷 398-409页

作者：孙芃高俊英南京医科大学基础医学院江苏南京211166

脑膜作为包绕中枢神经系统(central nervous system,CNS)的4层膜状结构,含有大量免疫细胞,是中枢神经系统的重要屏障和通道,但是其具体的免疫机制尚不明确。近年来,脑膜淋巴管的发现揭示了脑膜在清除大脑代谢物、参与免疫监视与免疫反... 详细信息

脑膜作为包绕中枢神经系统(central nervous system,CNS)的4层膜状结构,含有大量免疫细胞,是中枢神经系统的重要屏障和通道,但是其具体的免疫机制尚不明确。近年来,脑膜淋巴管的发现揭示了脑膜在清除大脑代谢物、参与免疫监视与免疫反应等方面的作用。本文主要就脑膜免疫的相关研究进展以及脑膜免疫对相关疾病的影响进行综述,同时展望脑膜免疫未来的研究方向。

关键词：脑膜免疫细胞脑膜淋巴系统脑膜免疫中枢神经系统疾病

基于聚乙烯亚胺的还原响应型胶束提高反义寡核苷酸转染效率及其体内抗肿瘤作用研究

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中国现代应用药学 2024年第9期41卷 1159-1167页

作者：杨爽潘飞贺蓓蓓石敏飞何翠萍郑彬山西医科大学基础医学院山西医科大学药学院

目的在支化聚乙烯亚胺(polyethyleneimine,PEI)基础上，合成一种含有二硫键的聚合物PEI-ss-PEG2000-DSPE，并将其制备成阳离子胶束(P-ss-PD)，在人乳腺癌细胞株中考察P-ss-PD胶束降低细胞毒性，提高反义寡核苷酸(Antisense oligonucleo... 详细信息

目的在支化聚乙烯亚胺(polyethyleneimine,PEI)基础上，合成一种含有二硫键的聚合物PEI-ss-PEG2000-DSPE，并将其制备成阳离子胶束(P-ss-PD)，在人乳腺癌细胞株中考察P-ss-PD胶束降低细胞毒性，提高反义寡核苷酸(Antisense oligonucleotides,ASO)转染效率的能力，并对P-ss-PD胶束在裸鼠体内的抗肿瘤效果进行研究。方法以二硫键为连接臂，将PEG2000-DSPE接枝到支化PEI上合成PEI-ss-PEG2000-DSPE。采用乙醇注入法制备P-ss-PD胶束，与ASO结合后得到P-ss-PD/ASO纳米复合物。采用激光粒度分析仪测定不同质量比的P-ss-PD/ASO纳米复合物的粒径和zeta电位。采用琼脂糖凝胶阻滞试验考察P-ss-PD/ASO纳米复合物的结合度，确定最佳质量比；同时考察P-ss-PD胶束的还原响应能力。采用CCK8试剂盒检测P-ss-PD胶束的细胞毒性。使用流式细胞仪和高内涵细胞成像分析系统考察P-ss-PD胶束在MDAMB-231细胞中的转染效率。建立MDA-MB-231荷瘤裸鼠模型，考察P-ss-PD胶束的抑瘤活性。结果当质量比为300∶1时，P-ss-PD/ASO纳米复合物粒径最小且稳定性较好，平均粒径为(58.90±4.08)nm，平均zeta电位值为(16.80±1.23)mV，形态为均一的球形。P-ss-PD/ASO纳米复合物具有还原响应力，在高度还原性条件下能够释放装载的ASO。在体外细胞实验中，与未修饰的PEI相比，P-ss-PD胶束的细胞毒性显著降低，细胞转染效率显著提高。在体内动物实验中，P-ss-PD/ASO纳米复合物对荷瘤裸鼠的肿瘤生长抑制率>50%。结论本研究制备的P-ss-PD胶束是一种低毒高效的非病毒载体，具有还原响应释放特性，在ASO药物递送方面具有应用前景。

关键词：聚乙烯亚胺还原响应反义寡核苷酸转染抗肿瘤

含伊沙佐米的联合方案治疗多发性骨髓瘤患者的临床疗效及安全性分析

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中国实验血液学杂志 2024年第2期32卷 483-492页

作者：陈冉薛连国周航贾韬蔡志梅朱原辛苗蕾魏计锋赵利东毛建平锦州医科大学辽宁锦州121000 连云港市第一人民医院血液科(徐州医科大学附属连云港医院南京医科大学康达学院第一附属医院南京医科大学连云港临床医学院)江苏连云港222002

目的:观察含伊沙佐米的联合方案治疗多发性骨髓瘤(MM)的临床疗效及安全性。方法:回顾性分析2020年1月至2022年2月连云港市第一人民医院血液科32例MM患者应用含伊沙佐米联合方案治疗的临床疗效及相关不良反应。32例患者包括复发难治多发... 详细信息

目的:观察含伊沙佐米的联合方案治疗多发性骨髓瘤(MM)的临床疗效及安全性。方法:回顾性分析2020年1月至2022年2月连云港市第一人民医院血液科32例MM患者应用含伊沙佐米联合方案治疗的临床疗效及相关不良反应。32例患者包括复发难治多发性骨髓瘤患者15例(R/RMM组)和硼替佐米诱导有效但因不良反应(AE)或其他原因转换为含伊沙佐米方案治疗的MM患者17例(转换治疗组)。治疗方案包括IPD (伊沙佐米+泊马度胺+地塞米松)方案,IRD (伊沙佐米+来那度胺+地塞米松)方案,ICD (伊沙佐米+环磷酰胺+地塞米松)方案,ID (伊沙佐米+地塞米松)方案。结果:R/RMM患者总有效率(ORR)为53.3%(8/15),其中完全缓解(CR) 1例,非常好的部分缓解(VGPR) 2例,部分缓解(PR) 5例。IPD方案组、IRD方案组、ICD方案组、ID方案组R/R MM患者的ORR分别为100%(3/3)、42.9%(3/7)、33.3%(1/3)、50%(1/2),4组间差异无统计学意义(χ^(2)=3.375,P=0.452)。既往接受1线治疗后的患者ORR为50%(2/4),2线治疗后的患者ORR为50%(3/6),3线及以上治疗后的患者ORR为60%(3/5),其不同线数间的有效率差异无统计学意义(χ^(2)=2.164,P=0.730)。17例转换治疗后获得CR 6例,VGPR 5例,PR 4例,ORR为88.2%(15/17)。IPD方案组、IRD方案组、ICD方案组、ID方案组的ORR分别为100%(3/3)、100%(6/6)、100%(3/3)、60%(3/5),4组间差异无统计学意义(χ^(2)=3.737,P=0.184)。R/RMM组患者中位无进展生存(PFS)时间为9 (6.6-11.4)个月,中位总生存(OS)时间为18(11.8-24.2)个月。转换治疗组患者中位PFS时间为15(7.3-22.7)个月,中位OS时间未达到。所有接受联合治疗患者中10例发生3-4级AE。主要血液学不良反应为白细胞减少、贫血、血小板减少。非血液学不良反应主要为消化道不良反应(腹泻、恶心、呕吐),周围神经病变,乏力及感染等。接受伊沙佐米治疗后周围神经病变发生7例,均为1-2级。结论:以伊沙佐米为基础的化疗方案对R/RMM治疗有效,特别是对于硼替佐米诱导有效的转换患者,AE整体可控,安全性高。

关键词：多发性骨髓瘤伊沙佐米复发难治疗效安全性