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白藜芦醇治疗非小细胞肺癌机制的网络药理学分析及实验验证

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食品工业科技 2024年第1期45卷 28-36页

作者：董杨逗钮宇恒张羽霍如婕刘清华田新瑞山西医科大学基础医学院山西太原030001 山西医科大学第一临床医学院山西太原030001 山西医科大学第二医院山西太原030000

目的:采用网络药理学和分子对接技术识别分析白藜芦醇抗非小细胞肺癌(NSCLC)的潜在靶点和作用机制,并结合临床数据以及分子生物学实验进行初步验证。方法:通过Swiss Target Prediction数据库和Target net数据库筛选白藜芦醇靶点,通过数... 详细信息

目的:采用网络药理学和分子对接技术识别分析白藜芦醇抗非小细胞肺癌(NSCLC)的潜在靶点和作用机制,并结合临床数据以及分子生物学实验进行初步验证。方法:通过Swiss Target Prediction数据库和Target net数据库筛选白藜芦醇靶点,通过数据库Genecards、OMIM、TTD收集NSCLC靶点,利用Venny 2.1.0平台获得药物和疾病靶点的交集;应用Cytoscape 3.7.2软件与String数据库生成靶标蛋白互作网络(PPI),并进行拓扑分析;利用Metascape数据库对交集靶标进行基因本体(GO)功能富集与京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,得到交集靶标的基因图谱;利用Autodock Vina软件对排名前三位的核心靶基因与白藜芦醇进行分子对接验证;通过癌症基因组图谱(TCGA)数据库获得临床病例样本,分析相关靶基因在NSCLC患者(n=1017)和健康人群(n=627)的表达情况;细胞水平采用Western Blot检测不同浓度(30、50μmol/L)白藜芦醇对人肺腺癌A549细胞SRC、EGFR及PI3K/AKT信号通路蛋白表达的影响。结果:筛选得到的潜在靶点共有40个,经过拓扑分析得到关键靶点8个,其中EGFR、SRC、ESR1等靶点与NSCLC密切相关;白藜芦醇抗NSCLC主要涉及肿瘤蛋白多糖、雌激素信号通路、PI3K/AKT等多条信号通路;分子对接显示,白藜芦醇与关键靶点具有稳定的结合能力;临床样本结果显示,靶基因EGFR、SRC、ESR1、HSP90AA1以及MMP9的表达在NSCLC中上调;TNF、CDC42以及RELA的表达在NSCLC中下调;细胞实验结果表明,白藜芦醇药物干预以剂量依赖的方式抑制了人肺腺癌A549细胞中SRC、EGFR、p-PI3K和p-AKT的蛋白表达。结论:揭示了白藜芦醇在治疗NSCLC的过程中涉及多个作用靶点及多条信号通路,明确了白藜芦醇可通过抑制PI3K/AKT信号通路发挥其抗癌效应。

关键词：白藜芦醇非小细胞肺癌网络药理学癌症基因组图谱 PI3K/AKT信号通路

蛋白-O-岩藻糖基转移酶1在非小细胞肺癌中的表达及临床意义

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现代预防医学 2024年第12期51卷 2248-2252+2304页

作者：王晓慧李明泰高绿叶郝艳龙冯雪飞翟元芳郭艳琳山西医科大学基础医学院病理教研室山西医科大学基础医学院解剖教研室

目的探讨非小细胞肺癌中蛋白-O-岩藻糖基转移酶1的表达及其临床意义，为非小细胞肺癌的诊断和治疗提供参考依据。方法通过TCGA、UALCAN数据库和免疫组化技术探讨POFUT1 mRNA和POFUT1蛋白在非小细胞肺癌的表达情况。提取TCGA数据库的... 详细信息

目的探讨非小细胞肺癌中蛋白-O-岩藻糖基转移酶1的表达及其临床意义，为非小细胞肺癌的诊断和治疗提供参考依据。方法通过TCGA、UALCAN数据库和免疫组化技术探讨POFUT1 mRNA和POFUT1蛋白在非小细胞肺癌的表达情况。提取TCGA数据库的临床数据，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，采用COX比例风险回归模型分析POFUT1 mRNA表达水平对非小细胞肺癌患者预后的影响。结果 POFUT1 mRNA和POFUT1蛋白在肺腺癌和肺鳞癌组织中均高表达(均P<0.05)。肺腺癌中POFUT1 mRNA的表达水平与临床分期相关(P<0.001),肺鳞癌中POFUT1 mRNA的表达与肿瘤直径相关(P<0.001)。COX回归分析结果显示，POFUT1 mRNA高表达(P=0.012)、肿瘤直径、临床分期、淋巴结转移与肺腺癌患者预后相关(均P<0.001),临床Ⅲ-Ⅳ期是肺腺癌患者独立危险因素。肿瘤直径(P=0.001)、临床Ⅲ-Ⅳ期(P=0.006)和POFUT1 mRNA高表达(P=0.049)与肺鳞癌患者预后相关，肿瘤直径大于5cm和POFUT1高表达是肺鳞癌患者独立危险因素。生存分析结果显示POFUT1高表达的非小细胞肺癌患者生存率显著低于低表达患者。结论 POFUT1在非小细胞肺癌组织中高表达，且其高表达与患者不良预后相关，可作为非小细胞肺癌预后评估的生物标志物。

关键词：非小细胞肺癌 POFUT1 生物信息学免疫组织化学预后

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乳酸调控巨噬细胞功能促进登革病毒2型感染

中华微生物学和免疫学杂志 2024年第5期44卷 396-405页

作者：胡欢覃燕春黄贞植周璐吴家红商正玲贵州医科大学基础医学院免疫学教研室安顺550025 贵州医科大学基础医学院寄生虫教研室安顺550025

目的探究外源性乳酸对Raw264.7细胞、小鼠骨髓来源巨噬细胞(mouse bone marrow-derived macrophages,BMDMs)及THP-1细胞中登革病毒2型(dengue virus type 2,DENV-2)复制的影响及乳酸与细胞活化之间的关系。方法培养和诱导BALB/c小鼠骨... 详细信息

目的探究外源性乳酸对Raw264.7细胞、小鼠骨髓来源巨噬细胞(mouse bone marrow-derived macrophages,BMDMs)及THP-1细胞中登革病毒2型(dengue virus type 2,DENV-2)复制的影响及乳酸与细胞活化之间的关系。方法培养和诱导BALB/c小鼠骨髓中的BMDMs,流式细胞术检测F4/80+CD11b+细胞纯度。qRT-PCR检测不同时间点DENV-2感染BMDMs中葡萄糖转运体1(glucose transporter type 1,GLUT1)、己糖激酶2(hexokinase 2,HK2)、乳酸转运体4(monocarboxylate transporters 4,MCT4)的mRNA表达水平,比色法检测细胞上清液中乳酸含量。使用CCK-8法评估不同浓度乳酸对Raw264.7细胞、BMDMs及THP-1细胞活力的影响,qRT-PCR检测不同浓度乳酸对不同MOI DENV-2感染细胞中病毒E基因、CD163、TGF-β、CD86、视黄酸诱导基因Ⅰ(retinoic acid-inducible geneⅠ,RIG-Ⅰ)、IFN-β、干扰素刺激基因15(interferon-stimulated gene 15,ISG15)及ISG56的mRNA表达水平,流式细胞术检测CD86和CD206蛋白的表达。结果BMDMs纯度为(87.53±1.66)%。DENV-2(MOI=3)感染BMDMs后,GLUT1 mRNA转录水平在12 h一过性增高,在24 h降低(P蛋白的表达增加(P蛋白的表达下降(P>0.05)。结论本研究发现外源性乳酸能促进DENV-2在人源及鼠源巨噬细胞中的感染,该现象与细胞M2型极化有关。

关键词：乳酸巨噬细胞登革病毒病毒复制 M2型极化干扰素信号通路

顺铂诱导肾损伤模型在C57BL/6小鼠J和N亚型中的差异性研究

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中国药理学通报 2024年第4期40卷 792-797页

作者：王婵邱会琴唐亚婷朱方媛范彦英杨彩红山西医科大学基础医学院药理学教研室山西太原030001

目的探讨C57BL/6 J和N亚型小鼠在顺铂诱导肾损伤模型中的易感性差异,为选择药物肾损伤模型提供理论依据。方法雄性C57BL/6小鼠J和N两种亚型,各随机分为正常组(Control)、模型组(cisplatin,CDDP)。模型组腹腔注射顺铂(3.33 mg·kg^(-1))... 详细信息

目的探讨C57BL/6 J和N亚型小鼠在顺铂诱导肾损伤模型中的易感性差异,为选择药物肾损伤模型提供理论依据。方法雄性C57BL/6小鼠J和N两种亚型,各随机分为正常组(Control)、模型组(cisplatin,CDDP)。模型组腹腔注射顺铂(3.33 mg·kg^(-1)),隔天给药,持续2周,记录小鼠体重变化、存活率;检测Scr、BUN和β2-MG评价肾功能;HE、Masson和PAS染色法观察肾皮质病理改变。IL-6、IL-1β和IL-18等炎症因子检测顺铂导致的肾脏炎症反应。结果与Control组相比,CDDP组两种亚系小鼠Scr、BUN和β2-MG均明显升高;组织学结果显示肾小管损伤,胶原纤维化和糖原沉积均增加;IL-6、IL-1β和IL-18炎症因子含量和肾皮质蛋白表达均明显升高。C57BL/6N与C57BL/6J系小鼠比较,C57BL/6N系小鼠肾功能指标Scr和BUN均值明显偏高(P<0.01),组织学评分各病理损伤较C57BL/6J亚系小鼠明显偏高,反映纤维化的Masson染色差异具有统计学意义(P<0.01);IL-6、IL-1β和IL-18均值明显偏高,但差异无统计学意义。结论C57BL/6 J和N亚型小鼠均可使用顺铂诱导成功肾损伤模型,相比于C57BL/6J小鼠,C57BL/6N亚系小鼠在肾功能、组织学以及炎症因子等方面损伤明显,提示C57BL/6N亚系小鼠更适于作为药物或者其他肾功能损伤模型的建立。

关键词：顺铂亚急性肾损伤 C57BL/6亚系炎症因子 IL-6 IL-1β IL-18

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线粒体功能障碍与亨廷顿病

中山大学学报(医学科学版) 2024年

作者：赵江宇郭兴南京医科大学基础医学院

亨廷顿病（HD）是常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白（HTT）基因CAG重复序列异常扩增引起。其主要临床表现为运动障碍、认知下降和精神症状。随着基础研究不断深入，线粒体功能障碍，包括能量代谢异常，氧化应激，线粒体... 详细信息

亨廷顿病（HD）是常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白（HTT）基因CAG重复序列异常扩增引起。其主要临床表现为运动障碍、认知下降和精神症状。随着基础研究不断深入，线粒体功能障碍，包括能量代谢异常，氧化应激，线粒体动力学异常，钙稳态失调等方面与HD之间的关系愈发引起研究者的重视。在本篇综述中，我们讨论了线粒体功能障碍的多种形式与HD之间存在的联系，旨在强调线粒体功能障碍在HD疾病发生发展过程中的重要作用。

关键词：线粒体功能障碍亨廷顿病线粒体动力学线粒体能量代谢线粒体钙稳态

糖尿病肝脏病变中GLUTs和SIRTs表达水平的研究

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中国病理生理杂志 2024年第2期40卷 326-334页

作者：郭玉白文帆田亚平罗飞扬贾淑元罗明秀姚青宁夏医科大学基础医学院宁夏银川750004

目的:研究糖尿病(diabetes mellitus,DM)大鼠肝脏组织及高糖培养下的人肝细胞系LO2中葡萄糖转运体(glucose transporters,GLUTs)和沉默信息调节因子(silent information regulators,SIRTs/sirtuins)的表达情况。方法:(1)选取雄性SD大鼠20只,随机分为正常对照(normal control,NC)组和DM组。DM组大鼠禁食12 h后给予一次性腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ;60 mg/kg)建立DM模型;NC组大鼠一次性腹腔注射等体积的柠檬酸缓冲液。每2周用血糖测试仪检测大鼠空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和体质量。饲养12周后,1%戊巴比妥钠麻醉大鼠,取材,检测相关血液生化指标;计算肝脏指数;苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色和过碘酸-席夫(periodic acid-Schiff,PAS)染色观察肝组织病理形态学变化;油红O染色检测肝组织脂质积聚情况;Western blot检测大鼠肝脏组织中GLUTs和SIRTs蛋白表达水平。(2)将LO2细胞在不同葡萄糖浓度中培养48 h后,用光镜观察LO2细胞形态;CCK-8法检测各组细胞活力;Western blot检测高浓度葡萄糖下细胞中GLUTs和SIRTs蛋白表达情况。结果:(1)与NC组相比,DM组大鼠精神萎靡,体质量明显下降,FBG显著升高,肝脏指数显著增加;HE染色显示,DM大鼠肝组织近中央静脉和血窦扩张充血,肝细胞轻度水肿,少量炎症细胞散在浸润;油红O染色显示,DM大鼠肝细胞内弥漫分散红色脂肪小滴;PAS染色显示,DM组大鼠中央静脉区肝细胞内有多量浅紫色圆形小滴弥漫分布于细胞浆内;Western blot结果显示,DM组GLUTs蛋白表达高于NC组,SIRTs蛋白表达低于NC组(P0.05),150、175和200 mmol/L葡萄糖组细胞活力显著减弱(均P蛋白。

关键词：糖尿病肝损伤葡萄糖转运体沉默信息调节因子

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靶向脑内糖原合成激酶-3β的环丙酰胺吡啶类化合物的设计和合成及活性评估

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中国新药杂志 2024年第3期33卷 279-284页

作者：贾建华杨美仙邱大川重庆医科大学基础医学院放射医学实验室重庆400016

目的:合成靶向脑内糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)的环丙酰胺吡啶类衍生物,为开发用于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)治疗的GSK-3β小分子抑制剂及AD脑正电子发射计算机断层成像(positron emission to... 详细信息

目的:合成靶向脑内糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)的环丙酰胺吡啶类衍生物,为开发用于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)治疗的GSK-3β小分子抑制剂及AD脑正电子发射计算机断层成像(positron emission tomography,PET)的显像剂提供优秀先导化合物。方法:通过Pd催化的Suzuki偶联反应形成环丙酰胺吡啶偶联芳环的靶向GSK-3β目标化合物;通过酶抑制实验测试了化合物对GSK-3β的抑制活性;通过SwissADME预测了化合物穿透血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的能力。结果:目标产物结构经1H-NMR,13C-NMR和HRMS确证;化合物表现出对GSK-3β蛋白中等及较高水平的抑制活性;氟代酰胺类化合物(17,18,19和20)可能会穿过BBB。结论:环丙酰胺吡啶类化合物具有开发成用于AD治疗的GSK-3β抑制剂或转化成PET显像剂的潜力。

关键词：环丙酰胺吡啶类衍生物合成生物活性糖原合成激酶-3β抑制剂正电子发射计算机断层成像显像剂

CYP27A1对肝细胞癌预后的影响及生物学作用

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解放军医学杂志 2024年第4期49卷 387-395页

作者：张昕彤吴昊胡艳芬张文桃畅靖嘉朱剑军李莉刘铭山西医科大学基础医学院医学细胞生物与遗传学教研室山西太原030001

目的分析细胞色素P450家族27亚家族A成员1(CYP27A1)对肝细胞癌(HCC)预后的影响及生物学作用,并初步探讨其影响HCC生长的分子机制。方法基于癌症基因数据库(TCGA)分析CYP27A1在HCC中的表达情况及其与HCC患者预后的关系;基于CYP27A1表达... 详细信息

目的分析细胞色素P450家族27亚家族A成员1(CYP27A1)对肝细胞癌(HCC)预后的影响及生物学作用,并初步探讨其影响HCC生长的分子机制。方法基于癌症基因数据库(TCGA)分析CYP27A1在HCC中的表达情况及其与HCC患者预后的关系;基于CYP27A1表达量中位值,将样本分为CYP27A1高表达组(n=170)与CYP27A1低表达组(n=170),利用基因集富集分析(GSEA)分别对两组进行基因集富集分析;免疫荧光染色检测及数据库查找CYP27A1蛋白亚细胞定位;构建过表达CYP27A1质粒,转染HCC细胞MHCC-97H和HCCLM3,设置阴性对照组(转染空载质粒)与CYP27A1过表达组(转染过表达CYP27A1重组质粒)。采用CCK-8法、流式细胞仪、活性氧(ROS)荧光探针等检测过表达CYP27A1对HCC细胞活力、凋亡及ROS生成的影响;结合生物信息学分析CYP27A1与ROS生成相关基因及HCC增殖相关基因表达的相关性。结果与正常肝组织比较,HCC组织中CYP27A1 mRNA表达量明显降低(P0.05)。CYP27A1与抑制ROS生成相关基因表达呈正相关(P<0.05),抑制ROS生成相关基因与HCC增殖相关基因表达呈负相关(P<0.05)。结论CYP27A1在HCC中呈低表达,下调CYP27A1可能通过促进ROS生成促进HCC恶性生长。

关键词：肝细胞癌细胞色素P450家族27亚家族A成员1 恶性生长

利用小鼠结肠类器官预测化疗药物肠道不良反应的研究

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中国肿瘤临床 2024年第9期51卷 447-453页

作者：雷颖徐恩伟白中元康克清白雪亮崔巍山西医科大学基础医学院太原市030001 山西省肿瘤医院病理科山西医科大学第一临床医学院

目的:利用小鼠结肠类器官预测化疗药物肠道不良反应,为部分化疗不耐受的患者寻求更为安全的替代方式,并探究类器官预测肠道不良反应的临床应用潜能。方法:本研究将正常小鼠结肠隐窝细胞进行3D培养;制备结肠组织和类器官石蜡切片,分别进... 详细信息

目的:利用小鼠结肠类器官预测化疗药物肠道不良反应,为部分化疗不耐受的患者寻求更为安全的替代方式,并探究类器官预测肠道不良反应的临床应用潜能。方法:本研究将正常小鼠结肠隐窝细胞进行3D培养;制备结肠组织和类器官石蜡切片,分别进行苏木精-伊红染色和免疫组织化学染色(CDX2、Ki67和CK19);使用5种化疗药物处理结肠类器官,并检测细胞活性以研究药物的肠道不良反应;分析本研究与临床实际用药引起的胃肠不良反应发生率的一致性。结果:结肠类器官与结肠组织在组织学特征上高度一致;正常结肠类器官对于不同化疗药物的耐受性存在差异;IC50表明,卡培他滨对小鼠结肠类器官的杀伤力最小,而脂质体紫杉醇的杀伤力最强;将临床用药浓度纳入考虑标准后发现,白蛋白紫杉醇和脂质体紫杉醇的类器官抑制率存在明显差异;临床试验结果显示,白蛋白紫杉醇、表柔比星、卡培他滨和环磷酰胺Ⅲ/Ⅳ级腹泻发生率与对应类器官抑制率较为一致。结论:结合临床用药剂量,建议优先选择白蛋白紫杉醇,避免使用脂质体紫杉醇,以提高化疗耐受性。本研究表明正常结肠类器官可用于预测多数化疗药物相关严重腹泻的发生。

关键词：类器官结直肠肠道不良反应化疗