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基于WGCNA和机器学习筛选帕金森病免疫相关关键基因

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中南大学学报（医学版） 2024年第2期49卷 207-219页

作者：黄一铭王爱民王凤琳徐雅琪张文婧石福艳王素珍山东第二医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室山东潍坊261053

目的:在帕金森病的发病过程中,免疫系统的异常激活和炎症反应起着重要作用。然而,目前对于免疫相关关键基因在帕金森病发生和发展中的具体作用和作用机制的了解仍然有限。本研究旨在通过加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expres... 详细信息

目的:在帕金森病的发病过程中,免疫系统的异常激活和炎症反应起着重要作用。然而,目前对于免疫相关关键基因在帕金森病发生和发展中的具体作用和作用机制的了解仍然有限。本研究旨在通过加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expression network analysis,WGCNA)和机器学习筛选帕金森病免疫相关关键基因。方法:从基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库下载基因芯片数据,采用WGCNA筛选出与帕金森病相关的重要基因模块;将重要模块中的基因导出,绘制帕金森病重要相关基因与免疫相关基因的韦恩图,从而筛选出帕金森病免疫相关基因。采用基因本体(gene ontology,GO)分析和京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)深入分析免疫相关基因的功能及参与的信号通路。通过R语言的CIBERSORT包进行免疫细胞浸润分析。采用生物信息学方法和3种机器学习方法[最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回归、随机森林(random forest,RF)和支持向量机(support vector machine,SVM)]对筛选出的帕金森病免疫相关基因进行进一步筛选研究,绘制4种方法筛选的差异表达基因的韦恩图,筛选交集基因即中心节点(hub node,hub)基因。通过STRING数据库搜索帕金森病hub基因的下游蛋白质,绘制蛋白质互作网络图。结果:筛选出帕金森病重要模块基因中与免疫相关的基因218个,其中45个为上调基因,50个为下调基因。富集分析结果显示218个基因主要在免疫系统对外来物反应和病毒感染通路富集。免疫浸润分析结果表明,CD4^(+)T细胞、NK细胞、CD8^(+)T细胞、B细胞在帕金森病患者样本中的浸润百分率较高,静息NK细胞、静息CD4^(+)T细胞在帕金森病患者样本中显著浸润。4种方法筛选出的hub基因为ANK1基因。交集基因蛋白质互作网络分析结果显示,ANK1基因翻译表达的11个蛋白质主要参与信号转导、铁稳态调节及免疫系统激活等功能。结论:通过WGCNA和机器学习方法,筛选出帕金森病免疫相关关键基因ANK1,该基因可能成为帕金森病诊断和治疗的候选靶点。

关键词：加权基因共表达网络分析机器学习帕金森病免疫 ANK1基因

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血尿酸与慢性代谢性疾病的连续型和离散型贝叶斯网络效果比较

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中国卫生统计 2024年第2期41卷 162-166,174页

作者：崔宇宋伟梅任浩王旭春乔宇超赵执扬任家辉仇丽霞山西医科大学卫生统计教研室 030001

目的建立血尿酸与相关代谢性指标的连续型和离散型贝叶斯网络模型,探寻血尿酸的影响因素,并比较两种网络结果的特点和优劣。方法利用山西省2015年慢性病监测的血尿酸及其代谢性疾病的特征指标共4646例,采用(improved partial-correlatio... 详细信息

目的建立血尿酸与相关代谢性指标的连续型和离散型贝叶斯网络模型,探寻血尿酸的影响因素,并比较两种网络结果的特点和优劣。方法利用山西省2015年慢性病监测的血尿酸及其代谢性疾病的特征指标共4646例,采用(improved partial-correlation-based,IPCB)算法建立血尿酸的连续型贝叶斯网络,同时将上述指标离散化,采用(max-min hill-climbing,MMHC)建立高尿酸的离散贝叶斯网络。结果离散贝叶斯网络发现14条边,其中甘油三酯和舒张压异常与高尿酸直接关系,导致高尿酸的发生;年龄为间接因素;而连续贝叶斯网络共包含24条有向边,年龄、TG、LDL、HDL、SP、DP与尿酸水平直接相关,随着年龄、TG、LDL的增大和HDL的降低,尿酸水平升高,而尿酸水平升高又导致SP、DP升高;TC与尿酸间接相关。结论两种网络模型适应的资料类型不同,但连续型贝叶斯网络发现的直接相关因素更多,整体解释度更好。

关键词：连续型贝叶斯网络 IPCB算法血尿酸代谢性指标相关因素

网络增强核融合方法的改进及其在乳头状肾细胞癌多组学数据整合分子分型中的应用

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中国卫生统计 2024年第3期41卷 376-381页

作者：师国京李灵梅魏亿芳赵鑫房瑞玲杨海涛余红梅张岩波曹红艳山西医科大学卫生统计教研室 030001 重大疾病风险评估山西省重点实验室河北医科大学流行病与卫生统计学教研室

目的针对网络增强的相似网络融合(network enhancement fusion,ne-SNF)方法先融合不同组学网络,再对融合后的网络降噪,忽略了不同组学相似网络噪声对融合网络影响的问题,本文提出了改进的网络增强融合(improved network enhancement fus... 详细信息

目的针对网络增强的相似网络融合(network enhancement fusion,ne-SNF)方法先融合不同组学网络,再对融合后的网络降噪,忽略了不同组学相似网络噪声对融合网络影响的问题,本文提出了改进的网络增强融合(improved network enhancement fusion,improved ne-SNF)方法,并探讨其在乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma,PRCC)分子分型中的应用,识别PRCC高危患者,筛选重要通路及免疫浸润细胞。方法通过模拟研究评估improved ne-SNF分型性能,并将其用于PRCC多组学数据的整合分型,利用Cox回归模型分析不同分型患者的预后风险;筛选不同分型的差异表达mRNA(DEmRNAs)、miRNA(DEmiRNAs)及差异甲基化基因(DMGs),并对其重合基因进行KEGG通路分析;最后对不同分型患者进行免疫细胞浸润分析。结果模拟研究结果表明improved ne-SNF在不同信号比例和噪声强度下的分型准确性均优于SNF和ne-SNF。improved ne-SNF方法将PRCC患者分为高危组和低危组,高危组患者的死亡风险是低危组的7.727倍;筛选出3511个DEmRNAs,96个DEmiRNAs及3426个DMGs,其联合分析的649个重合基因得到42条有统计学差异的KEGG通路。此外,筛选出3种在不同分型中存在统计学差异的免疫浸润细胞。结论improved ne-SNF分型性能优于SNF和ne-SNF,且能够有效识别PRCC预后高风险患者,并筛选出PRCC重要通路及相关免疫浸润细胞,为PRCC的治疗及预后提供新的思路和参考依据。

关键词：改进的网络增强融合乳头状肾细胞癌多组学数据整合分子亚型

TRPV1对肝细胞性肝癌生物学行为的影响及可能的机制预测

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中华疾病控制杂志 2024年第6期28卷 691-701页

作者：韦丽铃刘美良李德远杨钰肖苏洋黎婵华吴思黔宋安华曾小云广西医科大学公共卫生学院南宁530021 广西医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学教研室南宁530021 广西医科大学公共卫生学院流行病学与卫生统计学教研室南宁530021

目的明确瞬时受体电位香草醛亚家族1(transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1)在肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)中的表达及与预后的关系,探讨其对HCC细胞生物学行为的影响。方法利用癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)、基因型组织表达(genotype-tissue expression,GTEx)及基因表达综合数据库(gene expression omnibus,GEO)验证TRPV1在HCC中的表达及与预后的关系。通过CCK-8实验、划痕实验、Transwell实验、流式细胞术检测TRPV1对HCC细胞增殖、迁移、侵袭和细胞周期的影响,蛋白质印迹法(western blot,WB)检测细胞周期调节蛋白激酶4(cyclin-dependent kinase 4,CDK4)、细胞周期素依赖激酶6(cyclin-dependent kinase 6,CDK6)的表达,裸鼠皮下成瘤实验检测肿瘤增殖能力。最后,构建TRPV1共表达网络并进行富集分析。结果TCGA、GTEx和GEO数据库中,TRPV1在HCC组织中表达水平均下调(均P<0.001),且与患者总生存时间更短有关(P=0.032),受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积为0.91。过表达TRPV1可抑制HCC细胞增殖、迁移和侵袭能力,阻滞细胞周期进展,CDK4和CDK6蛋白表达水平下降(均P<0.05),敲低TRPV1则相反(均P<0.05)。稳定过表达TRPV1后裸鼠皮下瘤体体积减小(P=0.015),质量减轻(P=0.033),Ki-67蛋白阳性表达水平下调(P=0.010)。TRPV1共表达基因主要参与核糖核酸(ribonucleic acid,RNA)剪接、细胞周期蛋白结合、细胞增殖等过程。结论TRPV1抑制了HCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力,并阻滞细胞周期的进程,在HCC中发挥抑癌作用,为HCC预后分析、治疗提供了新方向。

关键词： TRPV1 肝癌增殖迁移细胞周期

倾向性评分逆概率加权中极端权重处理方法的模拟比较及应用研究

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中华疾病控制杂志 2024年第1期28卷 69-74页

作者：许毛毛高绒绒高倩王菊平王佳乐王彤山西医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室煤炭环境致病与防治教育部重点实验室太原030001

目的通过模拟研究比较倾向性评分逆概率加权法(inverse probability weighting,IPW)及其5种替代方法在有限重叠和倾向评分模型错误指定下的性能,并应用这些方法探讨血清总25-羟基维生素D[25⁃hydroxyvitamin D,25(OH)D]缺乏与成年人睡眠... 详细信息

目的通过模拟研究比较倾向性评分逆概率加权法(inverse probability weighting,IPW)及其5种替代方法在有限重叠和倾向评分模型错误指定下的性能,并应用这些方法探讨血清总25-羟基维生素D[25⁃hydroxyvitamin D,25(OH)D]缺乏与成年人睡眠时间的关系。方法通过蒙特卡洛模拟,设置不同样本量、倾向性评分重叠度、模型指定情况的模拟场景,比较6种方法的统计性能。结果模拟结果显示,IPW对重叠度差和模型错误指定比较敏感,其替代方法可表现出更强的稳定性和更高的效率,其中重叠权重(overlap weights,OW)法可提供最好的效应估计。血清总25(OH)D缺乏者睡眠时间比血清总25(OH)D充足者少(P<0.001)。结论OW可作为存在极端权重时IPW方法的最优替代,血清总25(OH)D缺乏会减少成年人的睡眠时间。

关键词：倾向性评分逆概率加权极端权重 25-羟基维生素D 睡眠时间

基于共享随机效应模型的纵向认知标志物对轻度认知障碍逆转的预测性能比较

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中国卫生统计 2024年第3期41卷 370-375页

作者：秦瑶韩红娟刘龙陈杜荣马艺菲崔靖白文琳张荣余红梅山西医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室 030001 山西医科大学基础医学院数学教研室山西医科大学公共卫生学院儿少卫生学教研室重大疾病风险评估山西省重点实验室

目的将共享随机效应模型(shared random-effect model,SREM)应用于轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)向认知正常(normal cognition,NC)逆转的研究,比较不同纵向认知标志物对MCI逆转的预测性能,并评价影响因素的协变量效应。... 详细信息

目的将共享随机效应模型(shared random-effect model,SREM)应用于轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)向认知正常(normal cognition,NC)逆转的研究,比较不同纵向认知标志物对MCI逆转的预测性能,并评价影响因素的协变量效应。方法SREM模型包括两个子模型,其中纵向子模型采用线性混合效应模型对纵向认知标志物的变化轨迹建模,生存子模型采用比例风险模型对生存过程建模。基于对数似然函数值和信息准则进行模型拟合优度检验,采用ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)评价不同纵向认知标志物(MMSE、CDRSB、FAQ、ADAS11、ADAS13和ADASQ4)对MCI逆转的预测性能;同时进行纵向子模型和生存子模型的影响因素分析。结果843名MCI患者中72名(8.54%)在随访结束后逆转为NC。以spline-PH-GH参数分布为基准风险函数的SREM模型对数似然函数值最大,AIC和BIC最小;以CDRSB为纵向认知标志物建立的SREM模型拟合最好,在不同时间的AUC值均表现良好,范围为0.797~0.852,且预测误差最小,范围为0.0427~0.0429;年龄、性别、受教育程度、婚姻状况和APOEε4基因均会影响MCI患者的认知功能和日常活动功能,六种纵向认知标志物均会影响MCI患者的逆转。结论CDR评分对MCI患者的认知功能和逆转预测性能最佳;认知功能和日常活动功能可作为MCI逆转的动态监测指标。

关键词：共享随机效应模型联合模型纵向数据生存数据轻度认知障碍逆转

校正弱工具变量偏倚的孟德尔随机化方法比较及其应用

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中华疾病控制杂志 2024年第4期28卷 490-496页

作者：杨博然彭刘庆高雪王菊平王彤山西医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室太原030001 煤炭环境致病与防治教育部重点实验室太原030001

目的探究无工具变量可用或需评估弱工具变量偏倚对结果的影响时,为选择合适的两样本孟德尔随机化(two-sample Mendelian randomization,TwoSampleMR)方法提供建议。方法分别在无多效性、均衡多效性、正向多效性模拟情形下,变换工具变量... 详细信息

目的探究无工具变量可用或需评估弱工具变量偏倚对结果的影响时,为选择合适的两样本孟德尔随机化(two-sample Mendelian randomization,TwoSampleMR)方法提供建议。方法分别在无多效性、均衡多效性、正向多效性模拟情形下,变换工具变量强度考察弱工具变量对修正权重的逆方差加权模型(inverse variance weighting with modified weights,MW-IVW)、稳健校正轮廓评分(robust adjusted profile score,RAPS)孟德尔随机化方法和基于混合正态分布的孟德尔随机化模型(MR mixture model,MR-Mix)3种方法的影响。正向多效性和弱工具变量同时存在时,模拟不同个数工具变量对MR-Mix的影响。MR-Mix为主分析方法,其余2方法作为敏感性分析,探究BMI、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、三酰甘油(triglyceride,TG)以及总胆固醇(total cholesterol,TC)与血清尿酸之间的因果关联。结果无多效性和均衡多效性情形下,MW-IVW表现最佳,MR-Mix表现最差。正向多效性情况下,MR-Mix表现最好,MW-IVW表现最差。BMI(β=0.280,P=0.003)和TG(β=0.370,P统计学性能;但当正向多效性存在时,MR-Mix有更好的稳健性。BMI和TG为血清尿酸升高的危险因素。

关键词：孟德尔随机化多效性弱工具变量体质指数脂质血清尿酸

基于深度学习的胸部X射线图像识别及分类模型研究

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中国卫生统计 2024年第3期41卷 365-369,375页

作者：张晓熙王远涵杨顷落黄雪余红梅武淑琴山西医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室 030000 重大疾病风险评估山西省重点实验室山西医科大学基础医学院数学教研室

目的以深度学习中的卷积神经网络为基础搭建胸部X射线(chest X-ray,CXR)图像分类模型,为肺部疾病提供可靠的辅助诊断技术。方法经KAGGLE数据库收集新冠肺炎、轻度肺部感染、病毒性肺炎及正常的四种胸部X射线图片,按3∶1∶1的比例将数据... 详细信息

目的以深度学习中的卷积神经网络为基础搭建胸部X射线(chest X-ray,CXR)图像分类模型,为肺部疾病提供可靠的辅助诊断技术。方法经KAGGLE数据库收集新冠肺炎、轻度肺部感染、病毒性肺炎及正常的四种胸部X射线图片,按3∶1∶1的比例将数据随机划分成训练集,测试集和验证集;基于卷积神经网络架构搭建CXR图像分类模型,调节超参数对模型进行加强和优化;后通过混淆矩阵、准确率、灵敏度、K折交叉验证结果等指标对模型进行验证及评价。结果本研究模型对肺部影像图片的分类准确率为0.81、灵敏度为0.80、测试集和验证集损失值能够稳定在一个较低的水平。与相同迁移算法的模型相比,在测试数据集上的精确率、准确率、灵敏度、F1分值分别提高了1.7%、1.7%、1.3%、2.9%。结论此模型对于CXR图像的识别和分类的性能更强,可以更有效地应用于肺部疾病的辅助分析和判断。

关键词：肺部疾病模型构建深度学习影像识别

MTB Hsp60重组蛋白对巨噬细胞趋化功能的影响

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中国病原生物学杂志 2024年第2期19卷 157-161,171页

作者：卫麟娜高雪涵董品志吴荧浓王海燕罗军敏覃明遵义医科大学基础医学院免疫学教研室贵州遵义563000 遵义医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室

目的研究结核分枝杆菌H37Rv重组热休克蛋白60(Heat shock protein 60 of Mycobacterium tuberculosis,MTB Hsp60)对巨噬细胞(RAW264.7)趋化功能的影响。方法MTB Hsp60重组蛋白(100 ng/mL)刺激巨噬细胞24 h后,采用实时荧光定量PCR检测下列趋化因子如单核细胞趋化蛋白1(Monocyte chemotactic protein-1,MCP-1,CCL2)、巨噬细胞炎症蛋白1α(Macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α,CCL3)、巨噬细胞炎症蛋白1β(Macrophage inflammatory protein-1β,MIP-1β,CCL4)、调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子(Regulation of Activation,Expression and Secretion by Normal T Cells,RANTES,CCL5)和单核细胞趋化蛋白5(Monocyte chemotactic protein-5,MCP-5,CCL12)的mRNA表达;ELISA法检测细胞培养上清液中趋化因子CCL2、CCL3、CCL4、CCL5和CCL12的分泌水平;Western bolt检测巨噬细胞表面趋化因子受体CC基序趋化因子受体1(C-C motif chemokine receptor 1,CCR1)、CCR2和CCR5的蛋白表达;流式细胞术检测表达趋化因子受体CCR1、CCR2、CCR5的巨噬细胞;Transwell实验检测巨噬细胞的趋化功能。结果100 ng/mL MTB Hsp60重组蛋白刺激巨噬细胞24 h后,其趋化因子CCL2、CCL3、CCL4及CCL12的mRNA表达水平无明显差异,但CCL5的mRNA水平显著上调(P<0.05);巨噬细胞表面主要的趋化因子受体CCR1、CCR2蛋白表达水平显著增高(P<0.05),而其表面CCR5蛋白的变化不明显;流式细胞术检测结果显示,与未处理组相比,处理组中CCR1^(+)、CCR2^(+)巨噬细胞数量明显增加(P<0.05),而CCR5^(+)巨噬细胞数量无明显差异;Transwell实验表明,经过MTB Hsp60重组蛋白处理后的巨噬细胞有更明显的被募集的趋势(P<0.05);而上清液中趋化因子CCL2、CCL3、CCL4、CCL5及CCL12的释放水平无明显变化。结论MTB Hsp60重组蛋白能上调巨噬细胞中趋化因子CCL5的mRNA表达水平,能增加巨噬细胞表面趋化因子受体CCR1和CCR2的表达,并且能增强巨噬细胞的趋化功能。

关键词： MTB Hsp60重组蛋白巨噬细胞趋化因子趋化因子受体