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二元信号转导系统在无乳链球菌毒力和耐药中的作用及机制

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中国兽医学报 2024年第4期44卷 853-862页

作者：高姣姣马晓姣郑楠邵伟马宪兰赵艳坤新疆农业科学院农业质量标准与检测技术研究所农业农村部农产品质量安全风险评估实验室(乌鲁木齐)新疆农产品质量安全实验室新疆乌鲁木齐830091 新疆农业大学动物科学学院新疆肉乳用草食动物营养实验室新疆乌鲁木齐830052 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所农业农村部奶及奶制品质量安全控制重点实验室北京100193

无乳链球菌(Streptococcus agalactiae,S.agalactiae)属链球菌革兰阳性B群(GBS),是一种重要的人畜共患病病原菌,可引起孕妇生殖道感染以及新生儿败血症、肺炎和脑膜炎,同时,也是奶牛隐性乳房炎和鱼类感染的首要致病菌。S.agalactiae的... 详细信息

无乳链球菌(Streptococcus agalactiae,S.agalactiae)属链球菌革兰阳性B群(GBS),是一种重要的人畜共患病病原菌,可引起孕妇生殖道感染以及新生儿败血症、肺炎和脑膜炎,同时,也是奶牛隐性乳房炎和鱼类感染的首要致病菌。S.agalactiae的致病性主要取决于其多种毒力因子。近年来,随着抗菌药物的滥用,S.agalactiae耐药性及多重耐药逐渐增强。二元信号转导系统(two-component signal transduction system,TCS)是病原菌感知和响应细胞外信号的主要机制,在细菌的生长代谢、毒力调控、抗菌药物耐药、生物膜形成及对内皮细胞的黏附侵袭等多个方面发挥调控作用。细菌毒力与耐药受复杂的二元信号转导系统调控。因此,通过对TCS系统在S.agalactiae毒力和耐药中的作用及其机制的研究进展进行综述,介绍S.agalactiae主要毒力因子的种类及功能、S.agalactiae耐药机制,重点阐述TCS对毒力基因的调控作用及致病机制,并分析了TCS与S.agalactiae耐药性产生的关系,以期为了解S.agalactiae致病机理、耐药产生及调控机制提供参考。

关键词：无乳链球菌二元信号转导系统毒力耐药机制

多重耐药大肠杆菌中前噬菌体的分布特征及诱导分离

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中国农业科学 2022年第7期55卷 1469-1478页

作者：刘教刘畅陈进王勉之熊文广曾振灵华南农业大学/广东省兽药研制与安全评价重点实验室/国家兽医微生物耐药性风险评估实验室

【目的】通过调查前噬菌体在多重耐药大肠杆菌中的分布特征、诱导分离以及前噬菌体中耐药基因与毒力基因的流行状况，为研究前噬菌体介导耐药基因在细菌的传播提供科学依据。【方法】挑选前期保存的2018—2019年广东省分离的131株禽源... 详细信息

【目的】通过调查前噬菌体在多重耐药大肠杆菌中的分布特征、诱导分离以及前噬菌体中耐药基因与毒力基因的流行状况，为研究前噬菌体介导耐药基因在细菌的传播提供科学依据。【方法】挑选前期保存的2018—2019年广东省分离的131株禽源多重耐药大肠杆菌进行核酸提取及全基因组测序，将二代测序的结果组装拼接成全基因组序列，上传至噬菌体PHASTER网络数据库与数据库中已有的噬菌体基因组序列进行比对分析。利用CGE数据库比对耐药基因与毒力基因，从而获得在前噬菌体上耐药基因与毒力基因的分布情况。温和性噬菌体由丝裂霉素C诱导并使用双层平板法分离纯化。【结果】131株大肠杆菌药物敏感性试验的结果显示，氨苄西林、四环素、氟苯尼考、复方新诺明的耐药率均高达90%以上，其次是头孢类抗生素以及庆大霉素、环丙沙星、美罗培南和黏菌素均在50%左右，替加环素的耐药率达到了0.2%，所有菌株都呈现出多重耐药的现象，均为多重耐药大肠杆菌。131株多重耐药大肠杆菌中共检出736个前噬菌体片段，其中包含329个完整型前噬菌体，其与40个已知数据库噬菌体物种以不同百分比匹配上；可疑型噬菌体有66个，其与20个已知数据库噬菌体物种以不同百分比匹配上；不完整型噬菌体有341个，其与52个已知数据库噬菌体物种以不同百分比匹配上，完整型前噬菌体的基因序列显示出与已知的噬菌体物种的序列相似性最高，平均为58.53%;131株大肠杆菌中平均前噬菌体数量为5.6个，平均总含量为152.4 kb。前噬菌体基因组占其宿主基因组的比例分布在0.58%—5.87%，以3.0%为主。前噬菌体基因组长度范围在2.8—107.9 kb，其中13.0 kb的前噬菌体出现的频次最高，占所有前噬菌体的9.1%。CGE比对结果表明，131株多重耐药大肠杆菌的基因组共在18株前噬菌体序列检测到耐药基因mdf(A)、lnu(G)和mcr-1，其中mdf(A)、lnu(G)和mcr-1检出数分别为16、1和1。71株多重耐药大肠杆菌前噬菌体中携带有6种不同的毒力基因，其中存在部分菌株携带2种或者3种毒力基因，有62株前噬菌体携带端粒酶RNA基因terC,16株前噬菌体携带血清存活率增加基因iss，外膜蛋白酶ompT、黏附素基因iha、cvaC和ABC转运蛋白基因mchF分别在2、2、1和1株前噬菌体中检出。mdf(A)和terC分别是前噬菌体中最常见的耐药基因和毒力基因。温和性噬菌体诱导试验结果显示，前噬菌体的诱导成功率为84.0%，但出现噬菌斑的概率仍比较低。【结论】前噬菌体在多重耐药大肠杆菌中分布广泛且携带有多种耐药基因和毒力基因，温和性噬菌体诱导成功率高，具有携带耐药基因及毒力基因水平传播的风险，需要加强和持续监测。

关键词：前噬菌体大肠杆菌诱导分布特征耐药基因

动物源金黄色葡萄球菌生物被膜形成能力与分子分型关系研究

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中国农业科学 2022年第3期55卷 602-612页

作者：唐子云胡健欣陈进陆毅兴孔伶俐刁露张发福熊文广曾振灵华南农业大学兽医学院/广东省兽药研制与安全评价重点实验室/岭南现代农业科学与技术广东省实验室/国家兽医微生物耐药性风险评估实验室

【目的】调查产生生物被膜的金黄色葡萄球菌流行病学特征，探究生物被膜形成能力与分子型之间的相关性，为治疗动物金黄色葡萄球菌感染提供理论依据。【方法】以广东省兽药研制与安全评价重点实验室保存的98株金黄色葡萄球菌为研究对象... 详细信息

【目的】调查产生生物被膜的金黄色葡萄球菌流行病学特征，探究生物被膜形成能力与分子型之间的相关性，为治疗动物金黄色葡萄球菌感染提供理论依据。【方法】以广东省兽药研制与安全评价重点实验室保存的98株金黄色葡萄球菌为研究对象，用结晶紫半定量法测定所有菌株生物被膜形成能力，将产膜菌株进行22种常见抗菌药的最小抑菌浓度测定，通过金黄色葡萄球菌常见3种（spa、MLST和PFGE）分型方式进行分子分型，并分析产膜能力与分子型之间的相关性，最后通过全基因组测序技术分析生物被膜产生菌株中耐药基因和毒力基因携带状况。【结果】结晶紫半定量结果显示，98株金黄色葡萄球菌中能产生生物被膜的菌株共计23株，占23.47%。包括牛乳源22株（占比25.29%,22/87），其中14株（占比60.87%,14/22）来自浙江奶牛养殖场，8株（占比39.13%,8/22）来自福建奶牛养殖场，以及猪源1株（占比9.10%,1/11），来自广东屠宰场，说明牛乳源金黄色葡萄球菌产膜潜力高于猪源；将产膜能力划分为强、中、弱3个等级，23株产膜菌株中，其中强产膜菌株2株（占比8.70%,2/23），中产膜菌株9株（占比39.13%,9/23），以及弱产膜菌株12株（占比52.17%,12/23）。药敏试验显示，牛乳源产膜菌株对所有受试抗菌药物敏感，而猪源产膜菌株对青霉素、阿莫西林、头孢噻呋、头孢西丁、恩诺沙星、环丙沙星、克林霉素、多西环素、红霉素、氟苯尼考、复方新诺明、泰妙菌素、替米考星13种抗菌药均表现出耐药；spa分型结果显示，98株金黄色葡萄球菌共获得8种spa型，产膜的23株金黄色葡萄球菌占其中3种：1株t2922型来自广东猪源，14株t2119来自浙江牛乳源，8株t189来自福建牛乳源；MLST分型结果显示，98株菌共分为9种ST型，其中6种ST型不具有产生生物被膜的能力，分别为ST398、ST522、ST705、ST1651、ST479和ST151，仅3种ST型的菌株具有生物被膜产生能力，分别为ST9、ST7和ST188。结果表明，强产膜菌株分子型主要为ST7-t2119，中产膜菌株主要为ST7-t2119和ST188-t189，弱产膜菌株为ST9-t2922、ST7-t2119和ST188-t189；同时结合PCA分析不同ST型组间差异性发现，弱产膜菌株的ST型能与中强产膜菌株很好的区分开来，只有特定ST型的金黄色葡萄球菌才具有产生生物被膜的能力。23株产膜菌株PFGE分型全部成功，结果显示，广东、福建、浙江三省产膜菌株共分为3种PFGE型，且PFGE型存在地域分布特征，同一地区的分离株可能存在克隆传播，但克隆株之间生物被膜产生能力有明显差异；全基因组测序结果显示，产膜菌株中耐药基因和毒力基因根据分子型不同携带情况呈现多样性。【结论】不同来源的金黄色葡萄球菌有不同程度产生生物被膜的潜力，且均携带多种不同的产膜基因，牛乳源金黄色葡萄球菌产膜潜力远远高于猪源；菌株能否产膜与ST型存在强相关性，特定的ST型如ST9、ST7和ST188更容易产生生物被膜。

关键词：金黄色葡萄球菌生物被膜耐药性分子分型毒力基因

CRISPR/Cas系统对金黄色葡萄球菌耐药及毒力基因的影响

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华南农业大学学报 2023年第2期44卷 179-186页

作者：谢龙飞肖丹瑜常依张旭财李小申熊文广广东省兽药研制与安全评价重点实验室/国家兽药安全评价(环境评估)实验室/国家兽医微生物耐药性风险评估实验室/华南农业大学兽医学院/岭南现代农业科学与技术广东省实验室广东广州510642

【目的】了解金黄色葡萄球菌(以下简称“金葡菌”)Staphylococcus aureus中成簇的规律间隔短回文重复序列(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats,CRISPR)的分布情况,分析其对抗生素耐药基因和毒力基因水平转移的... 详细信息

【目的】了解金黄色葡萄球菌(以下简称“金葡菌”)Staphylococcus aureus中成簇的规律间隔短回文重复序列(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats,CRISPR)的分布情况,分析其对抗生素耐药基因和毒力基因水平转移的影响。【方法】从公共数据库获取组装完整的金葡菌基因组575个,利用生物信息学方法,统计CRISPR结构的携带情况,菌株多位点序列分型(Multi-locus sequence typing,MLST)型别分布和菌株耐药基因、毒力基因的分布情况;对CRISPR结构阳性(CRISPR+)和CRISPR结构阴性(CRISPR-)的金葡菌耐药基因和毒力基因携带数目进行差异显著性分析。同时对实验室60株金葡菌二代测序数据进行分析,验证公共数据库分析结果。对实验室60株金葡菌中原噬菌体、接合质粒的携带情况进行统计,讨论CRISPR结构对菌株原噬菌体和接合质粒的影响。【结果】基因组组装完整的575株金葡菌中,有62株携带CRISPR结构(CRISPR+),513株不携带CRISPR结构(CRISPR-);CRISPR+金葡球菌携带耐药基因、毒力基因的数目显著小于CRISPR-金葡菌。实验室60株金葡菌中,有14株为CRISPR+,46株为CRISPR-;CRISPR+金葡菌携带更少的耐药基因和毒力基因,与公共数据库分析结果一致。对原噬菌体和接合质粒的分析结果显示,CRISPR-菌株携带更多的原噬菌体序列,与CRISPR+菌株之间差异显著(P耐药基因和毒力基因的水平转移,CRISPR-菌株更容易受到噬菌体和可移动质粒的干扰。本研究为进一步研究金葡菌耐药基因和毒力基因的传播提供了参考。

关键词：金黄色葡萄球菌 CRISPR/Cas系统耐药基因毒力基因

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广东省某猪场链球菌的分离鉴定及耐药性分析

中国兽医学报 2022年第7期42卷 1405-1410页

作者：韩宁李杰陈佳文李桂花黎智李梓楠熊文广曾振灵华南农业大学兽医学院广东省兽药研制与安全评价重点实验室/国家兽医微生物耐药性风险评估实验室广东广州510642

为了解猪源链球菌的流行情况及耐药特征,从广东省某猪场共采集150份猪鼻拭子,利用保守基因EF-Tu进行猪源链球菌的分离鉴定;采用琼脂扩散法测定链球菌分离株对13种抗菌药物的敏感性;PCR检测四环素类耐药基因tet(O)、tet(M)、tet(L)、tet(... 详细信息

为了解猪源链球菌的流行情况及耐药特征,从广东省某猪场共采集150份猪鼻拭子,利用保守基因EF-Tu进行猪源链球菌的分离鉴定;采用琼脂扩散法测定链球菌分离株对13种抗菌药物的敏感性;PCR检测四环素类耐药基因tet(O)、tet(M)、tet(L)、tet(K),噁唑烷酮类耐药基因optrA、cfr、poxtA,大环内酯类耐药基因erm(A)、erm(B)、erm(C)、mef(A),磺胺类耐药基因Sul1、Sul2、Sul3,氨基糖苷类耐药基因ApH3′,酰胺醇类耐药基因cat1、cat2,β-内酰胺类耐药基因pbp2b。结果显示,150份猪鼻拭子样品中共分离出40株链球菌,分离率为26.67%。药敏结果显示,40株链球菌对克林霉素、四环素、红霉素、氟苯尼考的耐药率较高,分别为92.50%,90.00%,85.00%和80.00%,且呈现多重耐药表型,多重耐药率高达87.50%;对阿莫西林、头孢噻呋、美罗培南等药物仍较为敏感。耐药基因检测显示,四环素类耐药基因中tet(M)检出率最高,为60.00%,其次为tet(O)(35.00%)、tet(K)(2.50%);大环内酯类耐药基因中erm(B)较为流行(50.00%);磺胺类耐药基因中Sul1检出率较高(62.50%),其次为Sul2(27.50%)和Sul3(22.50%);氨基糖苷类耐药基因ApH3′检出率为72.50%,酰胺醇类耐药基因cat1、cat2和β-内酰胺类耐药基因pbp2b均未检出。

关键词：猪链球菌分离鉴定抗菌药物耐药性耐药基因

超市零售鸡肉粪肠球菌耐药性及毒力因子流行分布特征

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中国兽医学报 2022年第3期42卷 483-489页

作者：章婧陈海欣喻梦梦高颖茵刘文字蒋红霞华南农业大学兽医学院国家兽医微生物耐药性风险评估实验室/广东省兽药研制与安全评价重点实验室广东广州510642

于2020年从惠州、肇庆、郑州、天津4个城市的超市采集零售鸡肉样品96份,进行粪肠球菌的分离鉴定;采用琼脂二倍稀释法测定肠球菌的最小抑菌浓度(MIC);PCR方法检测肠球菌的耐药基因和毒力基因。结果显示,共分离到41株粪肠球菌(郑州10株,肇... 详细信息

于2020年从惠州、肇庆、郑州、天津4个城市的超市采集零售鸡肉样品96份,进行粪肠球菌的分离鉴定;采用琼脂二倍稀释法测定肠球菌的最小抑菌浓度(MIC);PCR方法检测肠球菌的耐药基因和毒力基因。结果显示,共分离到41株粪肠球菌(郑州10株,肇庆14株,惠州10株,天津7株),没有分离到屎肠球菌;所有菌株对氨苄西林、万古霉素、利奈唑胺敏感,对四环素、多西环素的耐药率均达到75%以上,对利福平、氯霉素、氟苯尼考、HLSR的耐药率为20%~40%。天津分离株的耐药率最低,惠州地区分离株耐药率最高。在郑州的分离株中检测到1株替加环素耐药菌株。惠州的分离株所携带的耐药基因种类、检出率大多高于其他地区。耐药基因tetL最为流行,检出率高于50%。其次是ermB,检出率为48.78%。17株粪肠球菌检测出optrA基因,检出率为41.46%。已检测的毒力基因中efaA的携带率最高,为95.12%(39/41)。其他依次为gelE 73.17%(30/41)、agg 58.54%(24/41)、asal 36.59%(15/41)、ace 34.15%(14/41)、cylA 9.76%(4/41)。携带的毒力基因数与抗菌药物耐药性之间不存在统计学差异。结果表明,超市零售鸡肉粪肠球菌耐药严重,耐药基因和毒力基因流行且多样,且检测出人医临床重要抗生素耐药基因,应加强对食品动物肉源粪肠球菌耐药性监测。

关键词：鸡肉源粪肠球菌耐药性毒力基因

广东省某屠宰场猪源肠球菌的分离鉴定及耐药性和毒力基因分析

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中国畜牧兽医 2023年第11期50卷 4714-4723页

作者：张永祥胡健欣陆毅兴胡悦莹卢嘉璇辛琳曾振灵曾东平华南农业大学兽医学院广东省兽药研制与安全评价重点实验室广州510642 国家兽医微生物耐药性风险评估实验室广州510642

【目的】了解猪源性肠球菌分离株的耐药情况及毒力因子携带情况,为肠球菌的耐药监测提供数据支持并为制定合理的治疗方案提供科学依据。【方法】本研究对广州市某大型屠宰场屠宰环节156份猪小肠样品进行肠球菌的分离培养、革兰染色、PC... 详细信息

【目的】了解猪源性肠球菌分离株的耐药情况及毒力因子携带情况,为肠球菌的耐药监测提供数据支持并为制定合理的治疗方案提供科学依据。【方法】本研究对广州市某大型屠宰场屠宰环节156份猪小肠样品进行肠球菌的分离培养、革兰染色、PCR鉴定,采用琼脂扩散法对菌株进行14种抗菌药物和2种消毒剂的最小抑菌浓度(MIC)测定,利用PCR技术检测耐药基因、毒力基因和消毒剂抗性基因的携带情况。【结果】本研究分离到84株肠球菌(分离率为53.85%),包括44株粪肠球菌和40株屎肠球菌;分离培养可见菌落边缘光滑整齐、圆形或卵圆形排列、菌落周围培养基呈现黑色的菌落;疑似菌落革兰染色后呈圆形的革兰阳性球菌,单个或成堆排列在一起。对疑似菌落DNA进行PCR扩增,其中粪肠球菌引物扩增出大小约941 bp的条带,16S rRNA引物扩增出大小约1500 bp的条带。药敏试验结果显示,44株粪肠球菌对克林霉素、多西环素、头孢噻呋、庆大霉素、红霉素、苯扎氯铵和氟苯尼考的耐药率较高,分别为97.7%、90.9%、88.6%、88.6%、81.8%、81.8%和77.3%;40株屎肠球菌对克林霉素、头孢噻呋、多西环素、庆大霉素、氟苯尼考和红霉素的耐药率分别为90.0%、90.0%、85.0%、77.5%、72.5%和67.5%。毒力基因与消毒剂抗性基因检测结果显示,粪肠球菌efa、gelE、fsrC毒力基因的检出率较高,分别为95.5%、84.1%和84.1%;emeA、gsp 65消毒剂抗性基因的检出率较高,分别为95.5%和90.9%。屎肠球菌仅检测到fsrB毒力基因,检出率为2.5%,无消毒剂抗性基因的检出。【结论】本研究分离的猪源肠球菌对大部分抗菌药物具有较高的耐药率,部分菌株还对利奈唑胺产生耐药,亟需加强对猪源肠球菌的流行病学监测。

关键词：肠球菌耐药性毒力基因抗菌药物消毒剂抗性基因

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分离自屠宰场的肺炎克雷伯菌的耐药性分析

畜牧兽医学报 2023年第7期54卷 3044-3053页

作者：赵菲菲李杰韩宁谢仕廷曾振灵华南农业大学兽医学院广州510642 广东省兽药研制与安全评价重点实验室广州510642 国家兽医微生物耐药性风险评估实验室广州510642

为了解猪源肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)分离株的耐药情况和毒力基因携带情况,本试验对广州市某屠宰场进行采样调查和耐药性分析。通过对猪肺样本进行肺炎克雷伯菌分离鉴定,对分离株进行6种常见的荚膜血清型(K1、K2、K5、K20、... 详细信息

为了解猪源肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)分离株的耐药情况和毒力基因携带情况,本试验对广州市某屠宰场进行采样调查和耐药性分析。通过对猪肺样本进行肺炎克雷伯菌分离鉴定,对分离株进行6种常见的荚膜血清型(K1、K2、K5、K20、K54、K57)鉴定,并用琼脂扩散法对菌株进行13种抗菌药物的最小抑菌浓度(MIC)检测;采用PCR方法对分离菌株进行耐药基因(bla_(KPC-2)、bla_(NDM-1)、blaN_(DM-5)、bla_(CTX-M1)、tetA、tetB、sul1、sul2、oqxA、qnrB、aac(6′)-Ib-cr)和毒力基因(rmpA、entB、iucA、iroN、ycfM、fimH、mrkD、wabG)的检测。结果显示,从150份猪肺样本中成功分离鉴定出116株肺炎克雷伯菌,分离率为77.3%;革兰染色镜检菌体呈红色短杆状,荚膜血清分型以K57型(50.9%)为主。药敏试验结果表明,分离株多呈多重耐药表型,对四环素类、β-内酰胺类及磺胺类药物耐药严重,对美罗培南、黏菌素和恩诺沙星敏感。耐药基因检测显示,检出率最高为sul2基因(60.3%)和oqxA基因(59.5%),检出率最低为bla_(NDM-1)与bla_(NDM-5)基因(均为0.9%)。毒力基因检测显示,检出率最高为ycfM基因(87.1%),检出率最低为iroN基因(1.7%)。结果表明,分离自屠宰场的肺炎克雷伯菌检出率较高,多重耐药形势严峻,耐药基因、毒力基因丰富。本研究为猪源肺炎克雷伯菌的防控提供参考依据。

关键词：肺炎克雷伯菌分离鉴定耐药性耐药基因毒力基因

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细菌附属敏感性:优化药物治疗的新思路

畜牧兽医学报 2022年第10期53卷 3316-3325页

作者：黄颖然叶欣晴刘娟于洋华南农业大学兽医学院国家兽医微生物耐药性风险评估实验室广州510642

交叉耐药性(crossresistance)是指细菌耐药性进化过程中,对单一药物产生耐药性的同时,也会对结构或作用机理相似的药物产生耐药性的现象。附属敏感性(collateral sensitivity)则指细菌对某一药物敏感性下降时,反而对其他药物敏感性提高... 详细信息

交叉耐药性(crossresistance)是指细菌耐药性进化过程中,对单一药物产生耐药性的同时,也会对结构或作用机理相似的药物产生耐药性的现象。附属敏感性(collateral sensitivity)则指细菌对某一药物敏感性下降时,反而对其他药物敏感性提高的现象。在抗菌药物的持续压力下,细菌会选择性地发生交叉耐药性或附属敏感性两种不同的进化路径。在后抗生素来临的时代背景下,科学家提出了一种新颖的治疗思路:借用细菌对药物的附属敏感性特征进行治疗方案的设计或优化。然而,细菌附属敏感性进化是极为复杂的过程,其发生概率不稳定且规律性不强。为更好地认知细菌附属敏感性的进化规律及应用前景,本文对影响细菌附属敏感性的关键因素及附属敏感性的产生规律进行综述,并以此提出目前研究的不足以及未来发展的可能方向。

关键词：细菌耐药性附属敏感性耐药性进化