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氮芥与DNA体外加合物及其质谱裂解规律

分析测试学报 2024年第5期43卷 690-702页

作者：王朝霞刘玉龙陈佳刘艳芹徐华谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850

氮芥作为两用物质,不仅是禁止化学武器公约清单物,其衍生物至今仍是临床化疗药物。该文应用高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱法分析并鉴定了3种典型氮芥(HN1、HN2、HN3)分别与4种碱基、4种脱氧核糖核苷、4种脱氧核糖核苷酸和... 详细信息

氮芥作为两用物质,不仅是禁止化学武器公约清单物,其衍生物至今仍是临床化疗药物。该文应用高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱法分析并鉴定了3种典型氮芥(HN1、HN2、HN3)分别与4种碱基、4种脱氧核糖核苷、4种脱氧核糖核苷酸和鲑鱼精DNA孵育后形成的加合产物。所有39个孵育体系中的HN-DNA加合产物经色谱分离,采用Full MS/dd-MS2模式进行数据采集获得其质谱特征信息。结果表明,在各孵育体系中均可鉴定到3种氮芥与鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶特定碱基位点形成的单加合产物,并可鉴定到其与鸟嘌呤或腺嘌呤形成的双加合产物。在碱基孵育体系中虽可检测到3种氮芥与胸腺嘧啶形成的单加合产物,但在鲑鱼精DNA中并未检测到,表明其并非DNA的显著加合产物。通过探究各加合物的质谱裂解规律和特征加合离子,优化并给出了鉴定的系列DNA加合物的质谱多反应监测离子对,为氮芥暴露潜在生物标志物的鉴定和定量分析提供了重要的技术支撑,为复杂生物样品中氮芥DNA加合物的结构分析、准确溯源以及快速定量奠定了基础。

关键词：氮芥 DNA加合物特征加合离子高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱

“适应原-补益”样作用:应变稳态超负荷调节中的新概念

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中草药 2024年第16期55卷 5371-5385页

作者：王格瑩宫贺傅必如郭碧钰刘昌孝何新广东药科大学天津药物研究院

正常人体保持在一个相对稳定的状态，当机体受到内外界因素干扰时，稳态失衡，阴阳失调，人体系统紊乱，则可能导致一系列疾病的产生。在应变稳态的过程中，适应原类植物可帮助机体在应激状态下保持在最佳的平衡状态。现代研究阐明其能... 详细信息

正常人体保持在一个相对稳定的状态，当机体受到内外界因素干扰时，稳态失衡，阴阳失调，人体系统紊乱，则可能导致一系列疾病的产生。在应变稳态的过程中，适应原类植物可帮助机体在应激状态下保持在最佳的平衡状态。现代研究阐明其能够多途径、多靶点作用于机体的神经-免疫-内分泌轴等，并与神经、内分泌、消化、代谢、心血管等系统关联密切。补益药中药多具有适应原样作用，有调节神经-内分泌、增强免疫、促进能量代谢、增强适应性等功能，在此基础上笔者首次提出“适应原-补益”样作用，深入归纳研究此类药物的有效成分及其作用机制，并根据中医药原理分析不同适应原样中药的适用范围，同时用适应原样调节作用分析研究中医药，为进一步研究、开发和利用适应原样中药提供参考，有利于取得理论突破与提高疗效，促进中医药的现代化和国际化。

关键词：适应原补益药 “适应原-补益”样作用应变稳态应激源应变稳态超负荷系统医学

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Niemann-Pick C1蛋白在埃博拉病毒感染中的作用及其靶向药物研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2024年第2期38卷 153-160页

作者：吴海燕陈国江军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850

埃博拉病毒属丝状病毒科,具有高传染性,能引起人类和灵长类动物出现严重出血热等症状,病死率高达90%。Niemann-Pick C1(NPC1)蛋白是埃博拉病毒感染过程中表达于宿主细胞内体膜上的一个重要受体,其与埃博拉病毒被组织蛋白酶裂解的糖蛋白(... 详细信息

埃博拉病毒属丝状病毒科,具有高传染性,能引起人类和灵长类动物出现严重出血热等症状,病死率高达90%。Niemann-Pick C1(NPC1)蛋白是埃博拉病毒感染过程中表达于宿主细胞内体膜上的一个重要受体,其与埃博拉病毒被组织蛋白酶裂解的糖蛋白(GP)的相互作用是病毒感染宿主的关键环节,介导病毒囊膜与内体膜的融合,进而将病毒基因组释放到宿主细胞。近年来,将NPC1蛋白作为广谱抗丝状病毒药物靶点研发的小分子抑制剂、单克隆抗体和基因治疗药物均有突破性进展。本文介绍了NPC1的结构及其在埃博拉病毒感染中的作用,并对靶向NPC1的小分子抑制剂、单克隆抗体药物和基因治疗药物的研究现状进行总结。

关键词：埃博拉病毒 Niemann-Pick C1蛋白小分子抑制剂抗体基因治疗

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中药多糖作用机制与靶向性的研究进展

世界科学技术-中医药现代化 2024年第5期26卷 1142-1161页

作者：侯悦靳灿文畅丁侃遵义医科大学药学院中国科学院上海药物研究所中科中山药物创新研究院中国科学院上海药物研究所

多糖是中药主要活性成分，其结构多样、活性丰富且毒性低，是理想的新药研发原料。研究表明中药多糖在抗肿瘤、免疫调节、抗纤维化及抗阿尔茨海默病等关联活性中表现突出，具有明确的作用机制与靶向性。本文综述着重讨论了中药多糖在抗... 详细信息

多糖是中药主要活性成分，其结构多样、活性丰富且毒性低，是理想的新药研发原料。研究表明中药多糖在抗肿瘤、免疫调节、抗纤维化及抗阿尔茨海默病等关联活性中表现突出，具有明确的作用机制与靶向性。本文综述着重讨论了中药多糖在抗肿瘤、免疫调节、肠道菌群调节、抗纤维化和治疗阿尔茨海默病方面的作用机制和靶标分子发现研究进展。通过对文献分析，发现中药多糖的作用机制呈现出多样性和复杂性，特别是在免疫调节、抗肿瘤和血管新生抑制等方面表现出显著的靶向性。同时，本综述对目前中药多糖研究存在的不足和面临的挑战进行了总结和分析，并提出了未来研究的方向，旨在为理解中药活性物质基础及多糖类原创新药研发提供新思路和策略。

关键词：中药多糖靶向性作用机制文献计量分析

基于Needs甲基化法枸杞多糖指纹图谱的建立

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世界科学技术-中医药现代化 2024年第5期26卷 1162-1171页

作者：王斌强文畅苏娟曲欢欢丁侃遵义医科大学药学院中国科学院上海药物研究所中科中山药物创新研究院中国科学院上海药物研究所

目的多糖是枸杞中主要的活性成分，各产地间枸杞多糖的结构和含量均有差异。目前枸杞多糖的质量控制方法大多都通过单糖组成构建指纹图谱，但仅通过单糖指纹图谱对枸杞多糖进行质量控制，并不能系统地对不同产地的枸杞多糖进行质量控... 详细信息

目的多糖是枸杞中主要的活性成分，各产地间枸杞多糖的结构和含量均有差异。目前枸杞多糖的质量控制方法大多都通过单糖组成构建指纹图谱，但仅通过单糖指纹图谱对枸杞多糖进行质量控制，并不能系统地对不同产地的枸杞多糖进行质量控制。因此，我们在单糖指纹图谱的基础上，利用Needs甲基化法确定枸杞多糖的糖残基连接方式，建立Needs甲基化法枸杞多糖指纹图谱，实现对不同产地枸杞的质量控制。方法通过水提醇沉法获得枸杞多糖，并采用Needs甲基化、完全酸水解、硼氢化钠还原及乙酰化等方法结合GC-MS测定枸杞多糖的糖残基连接方式。结果将18批枸杞多糖的糖残基连接方式色谱图导入《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》（2004版）构建出指纹图谱，并结合多种化学计量法评价不同产地间枸杞多糖的差异。相似度计算结果发现，除西藏自治区三批枸杞多糖相似度0.551-0.569，其余15批样品相似度均0.929以上。糖残基连接方式色谱图共标定了16个共有峰，指认了其中10个共有峰，分别为TArap、T-Araf、T-Xylp、1,2-Arap、1,3-Rhap、1,5-Araf、T-Glcp、T-Galp、1,4-Glcp、1,6-Galp。HCA、PCA和PLS-DA分析结果将18批次不同产地的枸杞多糖分为3类，并筛选出了3个标志性成分，分别为T-Araf、1,5-Araf和T-Glcp，以此来判断不同产地间枸杞多糖的差异性。结论首次建立了18批枸杞多糖的Needs甲基化法指纹图谱，为枸杞多糖质量控制提供实验数据参考，进一步证明了多糖在中药质量控制中的作用。

关键词：枸杞多糖 Needs甲基化法糖残基连接方式指纹图谱质量控制

基于NYX-2925 L-脯氨酸衍生的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂的设计、合成和活性研究

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有机化学 2024年第4期44卷 1247-1263页

作者：吴游金金正盛刘咏嘉黄文倩赵桂龙遵义医科大学药学院贵州遵义563003 中科中山药物创新研究院广东中山528400 中国科学院上海药物研究所上海201203 中国科学院大学北京100049

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体属于配体门控离子型谷氨酸受体家族,是中枢神经系统中一种重要的兴奋性受体,与神经病理性疼痛、学习、记忆等密切相关.NYX-2925是一种新型的具有螺环β-内酰胺结构的二肽拟肽类NMDA受体部分激动剂先导化合物... 详细信息

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体属于配体门控离子型谷氨酸受体家族,是中枢神经系统中一种重要的兴奋性受体,与神经病理性疼痛、学习、记忆等密切相关.NYX-2925是一种新型的具有螺环β-内酰胺结构的二肽拟肽类NMDA受体部分激动剂先导化合物.本研究以NYX-2925的结构为基础,对其分子中L-脯氨酸片段进行了β-内酰胺环的开环衍生,设计并合成了3类共10个衍生物,所合成的化合物使用^(1)H NMR、^(13)C NMR、19F NMR和高分辨质谱(HRMS)进行了结构表征,并使用全细胞膜片钳技术测试了它们对人NMDA受体的激动效应.结果显示,大部分化合物对人NR1/NR2B NMDA受体均未表现出明显的激动作用,其中(R)-N-[(2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基]-1-异丁酰基-2-苄基吡咯烷-2-甲酰胺(1g)显示出一定的拮抗作用,说明NYX-2925独特的螺环β-内酰胺二肽拟肽结构不是设计NMDA受体部分激动剂的理想先导结构,这一发现对未来基于NYX-2925这一独特结构的NMDA受体调节剂的研究方向具有重要的参考价值.

关键词： N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂 NYX-2925 合成生物活性

滨蒿提取物对脂多糖诱导小鼠急性肺损伤的保护作用及抗氧化活性

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中药药理与临床 2024年第4期40卷 78-82页

作者：刘燕马雪萍史玉柱王雪新疆维吾尔自治区药物研究所乌鲁木齐830004

目的:研究滨蒿提取物减轻脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)的保护作用,并评价其体外抗氧化活性。方法:将60只ICR小鼠随机分为正常对照组、模型对照组、醋酸地塞米松2.5 mg/kg组和滨蒿提取物100、200、400 mg/kg组,小鼠连续给药5 d... 详细信息

目的:研究滨蒿提取物减轻脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)的保护作用,并评价其体外抗氧化活性。方法:将60只ICR小鼠随机分为正常对照组、模型对照组、醋酸地塞米松2.5 mg/kg组和滨蒿提取物100、200、400 mg/kg组,小鼠连续给药5 d,末次给药后1.5 h鼻腔滴入10 mg/kg LPS建立小鼠急性肺损伤模型。造模后16 h,检测小鼠肺指数,试剂盒检测血清中髓过氧化物酶(MPO)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)活力或含量;采用苏木精-伊红(HE)染色观察肺组织病理学变化。运用1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基、2,2’-联氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐(ABTS)自由基和超氧阴离子自由基清除试验及铁离子还原能力测定试验,对滨蒿提取物进行体外抗氧化活性评价。结果:与正常对照组比较,模型对照组小鼠体质量和血清SOD活力明显降低(P<0.05),肺指数和血清MPO、MDA、GSH活力或含量明显升高(P<0.05或P<0.01),肺组织出现明显的病理改变,包括肺泡壁增厚、肺泡出血、炎性细胞浸润;与模型对照组比较,滨蒿提取物200、400 mg/kg组能明显降低小鼠血清MPO活力和GSH含量(P<0.05);滨蒿提取物400 mg/kg组明显降低小鼠肺指数和血清MDA含量,显著升高血清SOD活力(P<0.05),同时还能够减轻急性肺损伤小鼠肺组织病理损伤。在滨蒿的体外抗氧化试验中,测得其对DPPH自由基、ABTS自由基和超氧阴离子自由基的IC50分别为24.46、17.70、347.3μg/mL。说明滨蒿提取物在体外具有显著的清除自由基的能力,其清除作用与滨蒿提取物的浓度在一定范围内呈现一定的剂量关系。此外,滨蒿提取物对铁离子具有一定的还原能力。结论:滨蒿提取物具有体外抗氧化活性,同时对急性肺损伤小鼠具有明显的保护作用,其作用机制可能与其具有较好的抗氧化作用有关。

关键词：滨蒿提取物急性肺损伤脂多糖抗氧化

载体材料类型对黄体酮固体分散体体外性质的影响

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药学学报 2024年第3期59卷 735-742页

作者：权静楠程艺周静宇李蒙王增明刘楠赵子明张慧郑爱萍徐州医科大学药学院江苏徐州221004 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850

本研究考察了不同载体材料对黄体酮固体分散体体外性质的影响,以流变学性质为考察指标,采用热熔挤出技术制备难溶性药物黄体酮固体分散体,并对固体分散体的体外性质进行表征。扫描电子显微镜显示固体分散体具有粗糙的表面和团聚的微观结... 详细信息

本研究考察了不同载体材料对黄体酮固体分散体体外性质的影响,以流变学性质为考察指标,采用热熔挤出技术制备难溶性药物黄体酮固体分散体,并对固体分散体的体外性质进行表征。扫描电子显微镜显示固体分散体具有粗糙的表面和团聚的微观结构,呈不规则块状颗粒。差示扫描量热法和粉末X-射线衍射法显示固体分散体中黄体酮晶型的变化,由结晶态转变为无定型态。体外溶出度研究显示不同载体材料制备的固体分散体可以有效地改善药物的溶出速度。研究结果表明,载体材料类型对固体分散体的体外性质具有显著影响,为固体分散体在难溶性药物控释方面的研究提供了参考。

关键词：黄体酮热熔挤出载体材料固体分散体溶出度

外泌体miRNA-222预警shRNA-PCSK9诱发脑Tau蛋白过度磷酸化

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中国现代应用药学 2024年第5期41卷 636-643页

作者：王蕾江茜王宏袁玲吕楠郝迪崔晓雪王梓天津市医药科学研究所心脑血管药物研究室天津300020

目的探究血浆外泌体携带的微小RNA-222(microRNA-222,miRNA-222)能否作为shRNA-PCSK9诱发认知障碍提供早期预警的标志物。方法高脂饲料(high-fat diet,HFD)喂饲法制备高胆固醇血症小鼠模型。再将模型小鼠分为HFD-shRNA空白对照组和HFD-s... 详细信息

目的探究血浆外泌体携带的微小RNA-222(microRNA-222,miRNA-222)能否作为shRNA-PCSK9诱发认知障碍提供早期预警的标志物。方法高脂饲料(high-fat diet,HFD)喂饲法制备高胆固醇血症小鼠模型。再将模型小鼠分为HFD-shRNA空白对照组和HFD-shRNA-PCSK9组。构建shRNA-PCSK9慢病毒,经静脉注入体内,实时荧光定量(realtime polymerase chain reaction,RT-PCR)法检测PCSK9 mRNA表达。免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)观察脑组织Tau蛋白和磷酸化。Western blotting检测Tau蛋白和P-Tau蛋白。ELISA法测定血清淀粉样蛋白Aβ1-42Ab水平。试剂盒分步提取血浆外泌体,负染电镜技术对外泌体形态进行鉴定,纳米颗粒跟踪分析技术测定外泌体粒径。RT-PCR技术检测血浆外泌体中携带的miRNA-222表达水平。结果HFD喂饲13周制备模型组小鼠,血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL-C)含量显著升高,同时,模型组小鼠脑组织内PCSK9 mRNA表达明显升高。经shRNA-PCSK9慢病毒干扰后,PCSK9 mRNA表达抑制,同时IHC观察到shRNA-PCSK9诱发了脑组织Tau蛋白的异常表达和过度磷酸化,表明已发生神经纤维缠结的病理改变。然而,此时血清Aβ1-42Ab尚未明显升高,尚未具备诊断认知障碍的意义。将血浆外泌体中的miRNA提取,RT-PCR结果显示,HFD-shRNA-PCSK9组外泌体中携带的miRNA-222表达量与HFD-shRNA空白对照组相比显著降低。结论血浆外泌体携带的miRNA-222可以作为shRNA-PCSK9诱发认知障碍提供早期预警的标志物。

关键词：高胆固醇血症 PCSK9 认知障碍 miRNA-222