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酿酒酵母中苜蓿源诱导型转录调控工具的构建与应用

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生物工程学报 2024年

作者：冯镁琳史彩芳王颖李春北京理工大学化学与化工学院生物化工研究所医药分子科学与制剂工程工信部重点实验室清华大学化学工程系

基于转录因子的转录调控是广泛应用于微生物细胞工厂的一种有效的调控方式。目前，酿酒酵母内源已实现应用的天然转录调控元件较少，且存在基础表达高或动态范围窄等问题，无法满足异源化合物的特定代谢调控需求。植物中含有丰富的转录... 详细信息

基于转录因子的转录调控是广泛应用于微生物细胞工厂的一种有效的调控方式。目前，酿酒酵母内源已实现应用的天然转录调控元件较少，且存在基础表达高或动态范围窄等问题，无法满足异源化合物的特定代谢调控需求。植物中含有丰富的转录调控元件，但大多元件的序列和功能尚未充分表征和优化，在微生物细胞工厂中的应用更是处于初级阶段。本研究选取了蒺藜苜蓿中天然调控元件，包括转录因子MtTASR2和MtTASR3以及其结合的启动子ProHMGR1，对其进行功能表征和工程化改造，构建了诱导型转录调控工具，并将其应用于酿酒酵母中β-胡萝卜素异源合成途径的特异性调控，使β-胡萝卜素产量相比出发菌株提高7.31倍。研究进一步证明了植物源转录调控元件可用于调节酿酒酵母中基因的表达，为其在微生物细胞工厂中的特异性调控和应用提供了新的策略和思路。

关键词：转录因子调控元件酿酒酵母 β-胡萝卜素合成生物学

N-(苯并噻唑-2-基)亚胺与4-硝基-1-苯基丁-1-酮的aza-Henry/半缩酮胺化串联反应

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北京理工大学学报 2024年

作者：杜大明郑瑶北京理工大学化学与化工学院医药分子科学与制剂工程工业与信息化部重点实验室

通过对近些年来文献的研究，发现对于使用N-(苯并噻唑-2-基)亚胺作为C2合成子的研究较少，因此探索以N-(苯并噻唑-2-基)亚胺作为C2合成子生成一系列杂环衍生物的新方法具有重要价值。成功设计通过azaHenry/半缩酮胺化串联反应合成了一... 详细信息

通过对近些年来文献的研究，发现对于使用N-(苯并噻唑-2-基)亚胺作为C2合成子的研究较少，因此探索以N-(苯并噻唑-2-基)亚胺作为C2合成子生成一系列杂环衍生物的新方法具有重要价值。成功设计通过azaHenry/半缩酮胺化串联反应合成了一系列含有苯并噻唑骨架的N-(杂)芳基哌啶分子。即通过N-(苯并噻唑-2-基)亚胺与4-硝基-1-苯基丁-1-酮作为反应底物，在室温下以二氯甲烷为溶剂、三水合磷酸钾(10%mol)为催化剂，构建了一种合成N-(杂)芳基哌啶分子的有效方法，可以高收率和中等的立体选择性得到了一系列预期的产物。该串联反应在克级规模下仍然保持了良好的产率和立体选择性。

关键词：有机合成串联反应苯并噻唑亚胺 4-硝基-1-苯基丁-1-酮哌啶

异源CYP450酶的表达优化促进工程酿酒酵母合成熊果酸

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化工学报 2024年

作者：那雪梅王雨姜尧竹贾男王颖李春北京理工大学化学与化工学院医药分子科学与制剂工程工信部重点实验室清华大学化学工程系工业生物催化教育部重点实验室

熊果酸（UA）是具有多种生理及药理活性的植物来源五环三萜类羧酸，尽管在酿酒酵母中已经实现了UA的从头合成，但仍存在产量低、副产物积累、营养供给冗余等问题，无法实现工业化生产。为了提高酿酒酵母合成熊果酸的能力，本文通过多种... 详细信息

熊果酸（UA）是具有多种生理及药理活性的植物来源五环三萜类羧酸，尽管在酿酒酵母中已经实现了UA的从头合成，但仍存在产量低、副产物积累、营养供给冗余等问题，无法实现工业化生产。为了提高酿酒酵母合成熊果酸的能力，本文通过多种方法优化了UA合成途径中异源CYP450酶的表达。探究了位置效应对CYP450基因表达的影响，初步筛选到CYP450的基因组最佳整合位点（HO位点），通过单独增加CYP450的拷贝数或同时增加CYP450及CPR的拷贝数，确定了同时存在3个CYP450和CPR拷贝时CYP450酶具有最佳催化活性，进行培养基优化后UA摇瓶产量达到266.54 mg/L，最终在5 L发酵罐进行放大培养UA产量达到（2825.58±36.26）mg/L，是目前报道的最高水平。本研究可对在酿酒酵母中通过表达优化策略调控其它三萜类化合物合成提供重要参考。

关键词：位置效应熊果酸酿酒酵母代谢发酵合成生物学

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酵母细胞催化合成18α-甘草酸

化工学报 2024年

作者：邢登雪张良李文强梁建华秦磊张根林李春石河子大学化学化工学院/新疆兵团绿色化工过程重点实验室北京理工大学化学与化工学院生物化工研究所/医药分子科学与制剂工信部重点实验室清华大学化学工程系/工业生物催化教育部重点实验室

18α-甘草酸（18α-Glycyrrhizin， 18α-GL）是一种齐墩果烷型皂苷，18α-GL比其差向异构体18β-GL极性小、亲脂性好，更强的抗毒抗炎作用和更高的肝脏靶向性使18α-GL成为保肝护肝领域的主要药物成分。但目前18α-GL的制备方法污染大... 详细信息

18α-甘草酸（18α-Glycyrrhizin， 18α-GL）是一种齐墩果烷型皂苷，18α-GL比其差向异构体18β-GL极性小、亲脂性好，更强的抗毒抗炎作用和更高的肝脏靶向性使18α-GL成为保肝护肝领域的主要药物成分。但目前18α-GL的制备方法污染大，效率低，亟需开发一种绿色简单地合成18α-GL的方法。本研究利用酵母细胞异源表达了糖基转移酶，通过全细胞催化的方式鉴定出可催化18α-甘草次酸（18α-Glycyrrhetinic acid，18α-GA）特异性合成18α-单葡萄糖醛酸甘草次酸（18α-Glycyrrhetinic acid 3-O-monoglucuronide，18α-GAMG）的糖基转移酶cGuCSyGT和催化18α-GAMG 特异性合成18α-GL的糖基转移酶GgUGT1。进一步运用了蛋白质结构预测和分子动力学模拟探究了cGuCSyGT对18α-GA的催化活性比18β-GA低的原因。最后采用优化底物添加浓度、底盘细胞、底物添加时间、反应时间、培养基成分补加和底物溶剂的策略构建了酵母催化合成18α-GAMG和18α-GL的最优工艺，使18α-GAMG和18α-GL的产量分别达到36.38（±1.87）mg/L和39.32（±0.75）mg/L。本研究首次实现了18α-GAMG和18α-GL的微生物催化合成，为将来18α-GL的微生物全合成提供了理论基础和技术支撑。

关键词：甘草 18α-甘草酸 18α-单葡萄糖醛酸甘草次酸糖基转移酶酵母细胞催化

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天然产物生物合成与微生物制造的挑战

中国生物工程杂志 2024年第1期44卷 72-87页

作者：李秋阳孙文涛秦磊吕波李春北京理工大学医药分子科学与制剂工程工信部重点实验室化学与化工学院生物化工研究所北京100081 清华大学化学工程系北京100084 中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 清华大学工业生物催化教育部重点实验室北京100084

天然产物是大自然赐予人类的资源宝库,与人类的生活质量和健康息息相关。利用传统方式获取天然产物存在含量低、提取工艺复杂耗时以及资源不可持续等问题,而化学合成步骤繁琐、成本高,这些都严重制约了天然产物的广泛应用。合成生物学... 详细信息

天然产物是大自然赐予人类的资源宝库,与人类的生活质量和健康息息相关。利用传统方式获取天然产物存在含量低、提取工艺复杂耗时以及资源不可持续等问题,而化学合成步骤繁琐、成本高,这些都严重制约了天然产物的广泛应用。合成生物学赋能的微生物细胞工厂通过变革天然产物的传统获取方式,实现高效、绿色及可持续的生物制造。分析天然产物传统获取方式面临的挑战,总结不同类型微生物细胞工厂的特点及天然产物合成案例。基于天然产物代谢通路的复杂性、底盘细胞的稳定性可能导致产物的结构和性质难以预测以及纯度和收率低等问题,从催化元件的局限、途径组装调控及底盘网络重塑的角度分析设计微生物细胞工厂的应对策略,并针对微生物制造产品的发展与应用提出政策建议。

关键词：天然产物生物制造微生物细胞工厂底盘细胞生物安全

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二氧化碳转化为氨基甲酸酯的研究进展

物理化学学报 2024年第4期40卷 146-166页

作者：郭艳辉魏丽温中林戚朝荣江焕峰华南理工大学化学与化工学院广东省功能分子工程重点实验室广州510641

二氧化碳(CO_(2))是大气中主要的温室气体,同时也是一种丰富、无毒和可再生的碳一资源。因此,将CO_(2)转化为有价值的化学品对实现可持续发展具有重要意义。然而,由于CO_(2)的热力学稳定性和动力学惰性,其活化转化非常具有挑战性。氨基... 详细信息

二氧化碳(CO_(2))是大气中主要的温室气体,同时也是一种丰富、无毒和可再生的碳一资源。因此,将CO_(2)转化为有价值的化学品对实现可持续发展具有重要意义。然而,由于CO_(2)的热力学稳定性和动力学惰性,其活化转化非常具有挑战性。氨基甲酸酯是一类具有生物活性的重要化合物,广泛存在于天然产物、农用化学品和医药相关分子中,同时也是重要的有机合成中间体。近年来,利用CO_(2)作为光气的替代品用于合成氨基甲酸酯吸引了广泛的关注。本文主要综述了CO_(2)和胺在不同的催化体系下合成氨基甲酸酯的最新研究进展,主要分为无过渡金属催化、过渡金属催化、电催化、光催化四种反应体系来归纳总结,并对CO_(2)转化为氨基甲酸酯的未来研究方向进行了展望。

关键词：胺二氧化碳氨基甲酸酯无过渡金属催化过渡金属催化电催化光催化

UDP-糖基转移酶GmSGT2催化金盏花苷E的半乳糖基修饰

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生物加工过程 2024年第1期22卷 9-16页

作者：孙秋艳郭芳李春冯旭东北京理工大学化学与化工学院化学工程系生物化工研究所医药分子科学与制剂工程工业和信息化部重点实验室北京100081 清华大学化学工程系工业生物催化教育部重点实验室北京100084

通过qPCR从大豆cDNA文库克隆得到UDP-糖基转移酶GmSGT2的基因,构建工程菌株E.coli BL21/pET28a-GmSGT2,通过His-tag标签法得到纯化的GmSGT2,探究GmSGT2底物特异性,考察pH、温度对GmSGT2的影响,测定其催化金盏花苷E的动力学常数,通过分... 详细信息

通过qPCR从大豆cDNA文库克隆得到UDP-糖基转移酶GmSGT2的基因,构建工程菌株E.coli BL21/pET28a-GmSGT2,通过His-tag标签法得到纯化的GmSGT2,探究GmSGT2底物特异性,考察pH、温度对GmSGT2的影响,测定其催化金盏花苷E的动力学常数,通过分子对接阐明GmSGT2的底物识别机制。结果表明:GmSGT2可将1分子半乳糖转移到金盏花苷E糖上的C2位置,实现糖上加糖。除UDP-半乳糖外,GmSGT2还可识别UDP-葡萄糖、UDP-木糖和UDP-阿拉伯糖,相对酶活为24.67%~37.60%。GmSGT2催化金盏花苷E的最适温度为40℃,最适pH为7.5,催化效率k_(cat)/K_m为2.71 L/(mmol·s)。分子对接结果表明,His20是GmSGT2的催化氨基酸,Ser19、Ala146、Arg260、Tyr262、Ser291、Leu353、Trp370、Asn371、Thr372和Glu391参与识别底物。GmSGT2催化金盏花苷E半乳糖苷化的研究为酶法合成半乳糖苷衍生物提供指导意义。

关键词： GmSGT2 UDP-糖基转移酶糖基化金盏花苷E UDP-半乳糖分子对接

直接法合成棕榈酰基甲基牛磺酸钠的催化剂筛选和反应动力学

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华东理工大学学报（自然科学版） 2024年第2期50卷 178-184页

作者：郑雯雨沈君尧奚桢浩王杰郭旭虹华东理工大学化工学院化学工程联合国家重点实验室上海200237

N-酰基氨基酸型表面活性剂具有优良的表面活性、安全性和生物降解性,广泛应用于日化、医药和食品等领域。以棕榈酸和N-甲基牛磺酸钠为原料经直接法合成棕榈酰基甲基牛磺酸钠,对比分析了金属氧化物、金属氯化物和硼酸系催化剂对棕榈酰基... 详细信息

N-酰基氨基酸型表面活性剂具有优良的表面活性、安全性和生物降解性,广泛应用于日化、医药和食品等领域。以棕榈酸和N-甲基牛磺酸钠为原料经直接法合成棕榈酰基甲基牛磺酸钠,对比分析了金属氧化物、金属氯化物和硼酸系催化剂对棕榈酰基甲基牛磺酸钠合成反应的影响,筛选出适宜的催化剂,并进行反应动力学研究。结果表明,2-氯苯硼酸可有效催化棕榈酰基甲基牛磺酸钠的合成反应,当2-氯苯硼酸质量为棕榈酸质量的4%时,棕榈酰基甲基牛磺酸钠的收率达到97.5%,选择性达到98.4%。在棕榈酸过量的情况下,反应活化能为68.0 kJ/mol,指前因子为1.6×10^(10 )h^(−1)。

关键词：棕榈酰基甲基牛磺酸钠直接法催化剂 2-氯苯硼酸反应动力学

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酵母细胞工厂的全局调控策略

生物加工过程 2024年

作者：马冬石秦磊李春清华大学化学工程系工业生物催化教育部重点实验室北京理工大学化学与化工学院生物化工研究所医药分子科学与制剂工程工信部重点实验室

酵母细胞工厂生产化合物具有高效、绿色可持续的优势。然而酵母自身的代谢流不平衡导致化合物的产量难以达到工业化需求，需要对酵母细胞工厂进行调控和改造。但是，少量靶点的改造往往难以进一步提升产量，因此需要运用全局调控手段对... 详细信息

酵母细胞工厂生产化合物具有高效、绿色可持续的优势。然而酵母自身的代谢流不平衡导致化合物的产量难以达到工业化需求，需要对酵母细胞工厂进行调控和改造。但是，少量靶点的改造往往难以进一步提升产量，因此需要运用全局调控手段对细胞代谢网络进行整体调节。本文综述了利用遗传工具和环境变量来调节细胞全局代谢的研究策略。CRISPR、全局转录因子及辅因子等全局调控手段与多组学技术的结合为酵母细胞工厂中产物合成的调控提供了最主要的解决策略。此外，利用高温、低温或酸等环境变量对酵母细胞工厂进行全局调控是一种更加便捷的全局调控方式，为细胞工厂生产的优化提供了新的思路。综上所述，各种全局调控策略提升了酵母细胞工厂的生产效率，为细胞工厂和绿色生物制造的开发提供了重要途径。

关键词：酵母细胞工厂全局调控 CRISPR 辅因子温度胁迫酸胁迫