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扩增活化的淋巴细胞在小鼠体内的生物分布评价

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中国新药杂志 2019年第13期28卷 1587-1592页

作者：黄瑛高阳霍艳张澄郭晓凯周英男王歈王军志中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心、药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 北京永泰生物制品有限公司北京101111

目的:研究免疫细胞治疗产品EAL细胞在小鼠体内的分布特征,为其临床应用提供安全性依据。方法:活体成像检测:采用C57BL/6小鼠,分阴性对照组和供试品组,阴性对照组(尾静脉注射,iv)给予生理盐水,供试品组给予DiR标记的EAL细胞,iv单次给药,... 详细信息

目的:研究免疫细胞治疗产品EAL细胞在小鼠体内的分布特征,为其临床应用提供安全性依据。方法:活体成像检测:采用C57BL/6小鼠,分阴性对照组和供试品组,阴性对照组(尾静脉注射,iv)给予生理盐水,供试品组给予DiR标记的EAL细胞,iv单次给药,于3 h及1,3,6,9,15和21 d 7个时间点,麻醉动物后进行活体成像,检测DiR标记的细胞在小鼠体内的分布。流式细胞仪检测:采用C57BL/6小鼠,分阴性对照组和供试品组,阴性对照组给予非转基因鼠源的EAL细胞,供试品组给予GFP转基因鼠源的EAL细胞,iv单次给药,于3 h及1,3,6,9,15和21 d 7个时间点麻醉解剖,依次取外周血、脾脏、肝脏、肺脏、胸腺、淋巴结、肾脏、骨髓,流式细胞仪检测GFP^+EAL细胞在上述组织器官中所占的比例及分布数量。结果:EAL细胞注射进入动物体内后,其分布水平在给药后3 h至给药后3 d处于较高水平,随时间延长分布水平逐步降低,在给药后d 21可以降低至约峰值的65%以上,分布较高的脏器为肝脏、肺脏、脾脏、淋巴结和外周血液,其他器官有少量分布;同时,流式细胞检测及活体成像检测结果具有较好的一致性。结论:EAL细胞回输小鼠后,在体内不会广泛分布和长期存续,具有较好的临床前安全性。

关键词：细胞治疗扩增活化的淋巴细胞生物分布 C57BL/6小鼠安全性

药物生殖发育毒性安全性评价中形态学研究存在的问题及其对策

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中国新药杂志 2015年第11期24卷 1204-1206页

作者：郭隽耿兴超刘晓萌王伟凡杨莹中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

生殖发育毒性研究是药物安全性评价的重要组成部分,形态学观察是生殖发育毒性研究中关键环节,在形态学检查中往往缺少标准化的程序,导致检查结果一致性差,对最终评价结果产生影响。因此形态学观察的标准化是发展和完善生殖发育毒性评价... 详细信息

生殖发育毒性研究是药物安全性评价的重要组成部分,形态学观察是生殖发育毒性研究中关键环节,在形态学检查中往往缺少标准化的程序,导致检查结果一致性差,对最终评价结果产生影响。因此形态学观察的标准化是发展和完善生殖发育毒性评价的最佳途径,本文通过综述生殖发育毒性诊断标准、术语、结果和讨论方面存在的问题及标准化的途径,深入探讨如何在生殖发育毒性安全性评价中形成统一的、完全接受和认可的标准化检查和评价程序。

关键词：药物安全评价发育毒性生殖毒性 GLP

雷公藤甲素诱导正常人肝细胞L02的毒性及甘草酸二铵的保护作用

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药物分析杂志 2015年第9期35卷 1568-1573页

作者：淡墨闻镍刘丽李佐刚中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

目的:研究雷公藤甲素(triptolide,TP)诱导的正常人肝细胞L02的毒性及甘草酸二铵(diammonium glycyrrhizinate,DG)保护作用。方法:首先利用CCK-8法测定不同浓度TP对L02的毒性,然后研究DG预处理48 h后对TP诱导L02毒性的影响。利用活性氧(R... 详细信息

目的:研究雷公藤甲素(triptolide,TP)诱导的正常人肝细胞L02的毒性及甘草酸二铵(diammonium glycyrrhizinate,DG)保护作用。方法:首先利用CCK-8法测定不同浓度TP对L02的毒性,然后研究DG预处理48 h后对TP诱导L02毒性的影响。利用活性氧(ROS)探针结合高内涵,研究不同浓度DG预处理对TP诱导L02 ROS的影响。进一步利用CYP3A4苯妥因诱导剂和酮康唑抑制剂阐明肝药酶在DG解毒中的作用。结果:经细胞计数试剂盒(cell counting kit,CCK-8)法测定,L02经TP孵育1、2和4 h时,IC50分别为26、14和8μmol·L-1。当正常人肝细胞经DG(10、100和1 000μmol·L-1)预处理48 h后,再与TP共同孵育1 h,DG 10和100μmol·L-1组的IC50分别升高至58、79μmol·L-1,而DG 1 000μmol·L-1组的IC50则降低至18μmol·L-1。TP诱导L02产生ROS呈现明显的剂量相关性。DG(10和100μmol·L-1)预处理48 h后可明显降低TP诱导ROS的能力。CYP3A4的诱导剂与DG共同预处理后,可显著性降低TP诱导ROS的能力。CYP3A4的抑制剂和DG共同预处理,反证诱导CYP3A4可能是DG保护作用的机制之一。结论:本研究提示TP诱导L02的活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平增加,产生毒性作用;低浓度和中浓度DG可以显著性降低TP对L02的毒性,而高浓度DG反而增强TP对L02的毒性。DG诱导CYP3A4上调和降低ROS水平对减轻TP诱导的正常肝细胞毒性起到重要作用。

关键词：雷公藤甲素甘草酸二铵正常人肝细胞L02毒性活性氧 CYP3A4 药物安全性

D-青霉胺诱导的自身免疫性疾病模型大鼠脾组织中微RNA的表达

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第5期35卷 353-359页

作者：任禹珂姜华张頔杨艳伟王超张河战李波林志中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床研究北京市重点实验室北京100176

目的建立不同剂量D-青霉胺诱导的Brown Norway(BN)大鼠自身免疫性疾病模型,通过RT-qPCR检测大鼠脾组织中4种微RNA(miRNA)miR-126a-5p,miR-146a-5p,miR-27a-3p和miR-155-5p表达的变化,探讨miRNA作为生物标志物预测药源性自身免疫毒性的意义。方法采用30只BN雄性大鼠,分为溶媒对照组(生理盐水)、D-青霉胺150和450 mg·kg^(-1)组,每组10只,分别在给药7和14 d后(各5只)解剖,ELISA检测血清抗核抗体(ANA);测体重,计算脾系数;HE染色观察脾组织病理改变;使用茎环法RT-qPCR检测脾组织中miRNA表达水平,并绘制受试者操作特征曲线(ROC),比较ANA,miR-126a-5p,miR-146a-5p,miR-27a-3p和miR-155-5p对药源性自身免疫毒性的预测价值。结果与溶媒对照组相比,D-青霉胺给药组大鼠脾系数增加(P中心活跃伴易染体巨噬细胞数目增多,血清ANA水平增高(P<0.05),脾组织中miR-126a-5p,miR-146a-5p,miR-27a-3p和miR-155-5p表达水平均显著升高(P<0.01)。ANA,miR-126a-5p,miR-146a-5p,miR-27a-3p和miR-155-5p的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.783(95%CI,0.618~0.947),0.887(95%CI,0.732~1.000),0.851(95%CI,0.705~0.997),0.846(95%CI,0.701~0.991)和0.828(95%CI,0.667~0.989)。结论D-青霉胺诱导的自身免疫性疾病模型大鼠脾组织miRNA出现异常表达,并且与传统自身免疫生物标志物ANA相比具有更高的预测价值,提示miRNA有可能成为早期诊断药源性自身免疫毒性的生物标志物。

关键词： D-青霉胺自身免疫性疾病微RNA

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原发性脑肿瘤的临床前疾病模型研究进展

中国新药杂志 2023年第8期32卷 787-792页

作者：梁志远黄芝瑛耿兴超林志屈哲中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心/药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中山大学药学院广州510006

原发性脑肿瘤是起源于中枢神经系统细胞的一组异质性肿瘤。常见的恶性原发性脑肿瘤患者的治愈率和存活期均较低,其治疗手段和治疗效果也相当有限。因此,需要构建合适的肿瘤模型来研究疾病的分子生物学基础、新型抗肿瘤药物和/或治疗方... 详细信息

原发性脑肿瘤是起源于中枢神经系统细胞的一组异质性肿瘤。常见的恶性原发性脑肿瘤患者的治愈率和存活期均较低,其治疗手段和治疗效果也相当有限。因此,需要构建合适的肿瘤模型来研究疾病的分子生物学基础、新型抗肿瘤药物和/或治疗方法的临床前药效学和安全性评价。本文总结了原发性脑肿瘤体内和体外模型的研究进展。体外模型主要包括脑肿瘤细胞株培养、类器官培养以及脑切片模型;体内模型主要包括啮齿类动物模型以及其他模式生物,如果蝇、斑马鱼。目前已经开发了许多各具优缺点的原发性脑肿瘤疾病模型,但这些模型尚不能完全模拟人体内脑肿瘤的复杂情况。因此,研究者们也在现有基础上不断开发更加复杂的疾病模型用于研究原发性脑肿瘤的治疗、药物筛选和评价。

关键词：原发性脑肿瘤体内模型体外模型类器官模式生物

类过敏反应体外评价模型的建立及其指标的筛选

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中国新药杂志 2017年第14期26卷 1649-1660页

作者：李伟陈梦黄芝瑛姜华李波中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中山大学药学院广州510006

目的:以C48/80为阳性药物,比较3种细胞系(RBL-2H3,P8l5和Ku812细胞)及其指标在评价药物类过敏中的敏感性;并采用聚山梨酯80对3种细胞模型评价类过敏反应的适用性进行考察。方法:以不同浓度的C48/80分别作用于3种细胞系30和60 min,测定β... 详细信息

目的:以C48/80为阳性药物,比较3种细胞系(RBL-2H3,P8l5和Ku812细胞)及其指标在评价药物类过敏中的敏感性;并采用聚山梨酯80对3种细胞模型评价类过敏反应的适用性进行考察。方法:以不同浓度的C48/80分别作用于3种细胞系30和60 min,测定β-氨基糖苷酶释放率、Annexin V阳性细胞率以及IL-4和TNF-α释放量。然后,用聚山梨酯80进行模型的适用性考察,同时对不同浓度的聚山梨酯80引起的类过敏反应进行评价。结果:C48/80可引起3种细胞系的β-氨基糖苷酶释放率、Annexin V阳性细胞率、IL-4释放量和TNF-α释放量呈剂量依赖性增加;除了RBL-2H3细胞,其他2个细胞系检测到的IL-4释放量非常少,且3种细胞系检测到的TNF-a量亦非常少;Annexin V阳性细胞率的增加程度较其他3项指标明显;在相同刺激条件下,P815和Ku812细胞的β-氨基糖苷酶释放率和Annexin V阳性细胞率的突增较RBL-2H3细胞发生时间早,突增效果更明显。聚山梨酯80的结果与C48/80给药时基本吻合。此外,还发现聚山梨酯80≥0.05 mg·m L^(-1)时,即存在引起类过敏反应的风险。结论:β-氨基己糖苷酶释放率和Annexin V阳性细胞率是评价类过敏反应的2种稳定、可靠、重复性好的检测指标;IL-4释放量和TNF-α释放量较适合作为辅助检测指标;Annexin V阳性率可较敏感地、较早地提示类过敏反应的发生。P815和Ku812细胞较RBL-2H3细胞更适合作为一种早期、稳定、敏感的肥大细胞脱颗粒体外检测模型,用于致类过敏反应药物的早期筛选。

关键词：类过敏反应 RBL-2H3细胞 P8l5细胞 Ku812细胞体外

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生物标志物验证与认证现状和科学监管思考

中国新药杂志 2020年第22期29卷 2570-2575页

作者：朱思睿周晓冰黄芝瑛张河战李波中山大学药学院广州510006 中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

生物标志物是能客观测量并评价正常生物过程、病理过程或对药物干预反应的指示物,可作为药物研发中基础研究、药物发现、临床前研究、临床研究和上市后安全性监测的评价指标和工具。具有前瞻性、灵敏度和特异性强、性质稳定且便于检测... 详细信息

生物标志物是能客观测量并评价正常生物过程、病理过程或对药物干预反应的指示物,可作为药物研发中基础研究、药物发现、临床前研究、临床研究和上市后安全性监测的评价指标和工具。具有前瞻性、灵敏度和特异性强、性质稳定且便于检测的生物标志物在新药研发中能够发挥降低成本和提高新药研发成功率等作用。生物标志物的有效性需要科学规范的研究验证及监管机构的认证,获得官方认证的生物标志物可作为新药研发过程中的工具和评价标准。近年来,大量新技术新方法的出现给生物标志物认证模式及监管科学体系的完善带来了新的挑战和机遇。本文主要概括了国际上生物标志物验证、认证监管体系的建立过程、现状和最新进展,简要论述了生物标志物验证、认证所面临的困难和机遇,以启示我国生物标志物领域的监管科学工作。

关键词：生物标志物生物标志物分析验证生物标志物认证药物监管科学

庆大霉素诱导的大鼠急性肾损伤模型中尿液生物标志物NGAL的研究

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药物分析杂志 2016年第4期36卷 639-644页

作者：周晓冰朱聪屈哲林志王超霍艳汪巨峰李波中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

目的:评价尿液中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)作为药物肾毒性生物标志物的实用性。方法:通过对Wistar大鼠腹腔注射60和120 mg·kg-1庆大霉素,每天给药1次,连续给药10 d,建立了大鼠急性肾损伤模型。应用ELISA和Luminex液相芯片方法... 详细信息

目的:评价尿液中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)作为药物肾毒性生物标志物的实用性。方法:通过对Wistar大鼠腹腔注射60和120 mg·kg-1庆大霉素,每天给药1次,连续给药10 d,建立了大鼠急性肾损伤模型。应用ELISA和Luminex液相芯片方法检测分析各组动物尿液NGAL浓度,并与传统血清肾功能指标进行比较。结果:与对照组相比较,庆大霉素给药组动物肾脏重量的变化与给药时间及剂量具有一定相关性。组织病理学分析结果证实随着给药剂量及给药时间的增加,庆大霉素给药组动物出现肾小管细胞坏死损伤的动物数增加,且病变程度也随之加重。尿液生物标志物分析结果表明ELISA和Luminex液相芯片方法检测结果一致性较好,低、高剂量组动物给药后第4天,尿液中NGAL浓度开始大幅度升高,自第8天起,具有明显时间和剂量效应关系。受试者操作特性曲线(ROC)结果也表明NGAL的曲线下面积(AUC)明显高于肌酐(Cr),具有更高的灵敏度和特异性。结论:研究结果表明尿液NGAL可作为一种药物肾毒性的候选生物标志物,在药物的大鼠临床前安全性研究中将具有良好的应用前景。

关键词：庆大霉素肾毒性大鼠尿液生物标记物药物安全评价中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL) 药物毒性预测 ELISA法 Luminex液相芯片法

不同物理化学性质纳米颗粒的血脑屏障通透机制及毒性影响研究进展

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药物分析杂志 2015年第8期35卷 1323-1328页

作者：淡墨刘丽李佐刚中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

如何透过血脑屏障一直是纳米颗粒药物研究的热点和难点。本文查阅了1996年到2015年发表的48篇与纳米颗粒透过血脑屏障相关的重要SCI文献。总结了纳米颗粒透过血脑屏障的不同机制,包括被动扩散、透过细胞间隙和细胞转胞吞等。根据纳米颗... 详细信息

如何透过血脑屏障一直是纳米颗粒药物研究的热点和难点。本文查阅了1996年到2015年发表的48篇与纳米颗粒透过血脑屏障相关的重要SCI文献。总结了纳米颗粒透过血脑屏障的不同机制,包括被动扩散、透过细胞间隙和细胞转胞吞等。根据纳米颗粒独特的物理化学性质,详细综述了颗粒大小、表面带电、表面修饰等不同物理化学性质对纳米颗粒透过血脑屏障的影响,以及纳米颗粒对血脑屏障的潜在毒性风险。本文阐释了不同物理化学性质的纳米颗粒如何与血脑屏障相互作用进入大脑,为未来合理设计纳米颗粒,预测其在大脑的分布、生物相互作用和毒性风险提供理论支持。

关键词：纳米颗粒纳米药物物理化学性质血脑屏障中枢神经系统毒性风险