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北京市药品临床综合评价项目质量控制指南

中国医药 2024年第2期19卷 161-165页

作者：北京市药品使用监测和临床综合评价中心专家委员会张兰岳小林不详北京市药品使用监测和临床综合评价中心首都医科大学宣武医院

随着北京市各医疗机构药品临床综合评价工作的开展,亟需建立一套规范的、实用性强的药品临床综合评价质量控制体系。本指南从实际操作出发,梳理评价工作中可能导致研究不规范的环节和问题,总结相关经验,完善评价项目质量管理体系。从评... 详细信息

随着北京市各医疗机构药品临床综合评价工作的开展,亟需建立一套规范的、实用性强的药品临床综合评价质量控制体系。本指南从实际操作出发,梳理评价工作中可能导致研究不规范的环节和问题,总结相关经验,完善评价项目质量管理体系。从评价人员资质、项目设计和实施(主题遴选与备案、方案论证和实施、数据质量和安全)、结果转化(备案与中心评级)3个方面,提出药品临床综合评价项目的质量控制方法,以提高北京市药品临床综合评价工作的效率及质量,确保评价标准化、规范化实施。

关键词：药品临床综合评价质量控制指南

嵌合抗原受体T细胞产品临床前安全性评价策略和案例

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中国新药杂志 2022年第8期31卷 740-745页

作者：黄瑛侯田田文海若秦超霍艳中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)是靶向性免疫细胞治疗产品研究最为热门的领域,由于其具有特异性高、选择性强和非细胞毒性等优点,在肿瘤治疗领域中具有广阔的应用前景。与传统药物及其他生物制品不同,CAR-... 详细信息

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)是靶向性免疫细胞治疗产品研究最为热门的领域,由于其具有特异性高、选择性强和非细胞毒性等优点,在肿瘤治疗领域中具有广阔的应用前景。与传统药物及其他生物制品不同,CAR-T免疫细胞产品是一种有生命的药物,可在体内存续和扩增,给安全性带来特殊的风险。在临床前安全性评价中,需要根据其物质组成、结构特点和可能介导的毒性作用机制建立科学的评价方案。本文就CAR-T细胞产品的特性、作用方式、毒性表现和机制进行综述,并结合已批准上市的CAR-T细胞产品非临床安全性评价实例,探索CAR-T细胞产品的临床前安全性评价策略。

关键词：嵌合抗原受体T细胞安全性评价毒性策略

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光敏性评价体外替代方法的研究进展

中国新药杂志 2017年第21期26卷 2510-2515页

作者：赵华琛淡墨刘丽李波中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

光敏性包括光毒性和光致敏性,是一种由日光照射所引起的严重的皮肤损伤反应。近年来,药物所引发光敏性的报道日益增加,广泛受到了人们的关注。对药物的光敏性评价是药物临床前评价的主要工作之一,也是药物质量安全的重要保障。光敏性传... 详细信息

光敏性包括光毒性和光致敏性,是一种由日光照射所引起的严重的皮肤损伤反应。近年来,药物所引发光敏性的报道日益增加,广泛受到了人们的关注。对药物的光敏性评价是药物临床前评价的主要工作之一,也是药物质量安全的重要保障。光敏性传统的评价方法多使用动物试验,随着3R原则和动物福利概念的提出,研究开发替代方法来评价药物的光敏性成为国内外研究的趋势。本文将探讨光毒性和光致敏的机制和检测方法,并对最新的体外替代试验方法作一综述,为药物临床前光敏性检测方法提供参考。

关键词：光敏性光毒性光致敏性体外替代方法

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两色金鸡菊的遗传毒性及其食用安全性评价

中国食品卫生杂志 2022年第3期34卷 498-503页

作者：胡燕平宋捷鄂蕊杨莹文海若中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

目的检测两色金鸡菊的遗传毒性,为其食用安全性评价提供研究数据。方法以两色金鸡菊(水提取物)为受试物,采用细菌回复突变试验、小鼠淋巴瘤细胞TK基因突变试验(MLA)分别在代谢活化(+S9)和非代谢活化(-S9)条件下检测;以两色金鸡菊(粉末)... 详细信息

目的检测两色金鸡菊的遗传毒性,为其食用安全性评价提供研究数据。方法以两色金鸡菊(水提取物)为受试物,采用细菌回复突变试验、小鼠淋巴瘤细胞TK基因突变试验(MLA)分别在代谢活化(+S9)和非代谢活化(-S9)条件下检测;以两色金鸡菊(粉末)为受试物,采用小鼠骨髓微核试验检测。细菌回复突变试验采用平板掺入法,检测1.25、2.5、5、10 mg/皿4个剂量诱发鼠伤寒沙门氏菌TA98、TA100、TA1535、TA1537及大肠杆菌WP2uvr A的his^(-)/trp^(-)回复突变能力;MLA采用微孔法,检测1.5、2.0、2.5、3.0、3.5 mg/mL 5个浓度在±S9/3 h处理条件下是否诱发L5178Y细胞tk;基因突变频率(MF)增加,评价对测试细胞的损伤作用;小鼠骨髓微核试验:间隔24h连续3次经口灌胃给予CD-1小鼠900、1800、3600 mg/kg两色金鸡菊粉末(200目),并在末次给予后18~24 h取材,计数2000个嗜多染红细胞中含微核细胞,计算微核细胞率。结果+、-S9条件下,1.25~10 mg/皿(生药剂量8.33~66.67 mg/皿)诱发5株测试菌的回变菌落数与灭菌注射用水阴性(溶媒)对照比较,无明显增加;1.5~3.5 mg/mL(生药浓度10~23.33 mg/mL)诱发的MF明显增加并具有浓度相关性,+S9条件下的3.0、3.5 mg/mL浓度组诱发的T-MF、S-MF达到阴性对照组的3倍以上,且以小集落突变体为主;900、1800、3600 mg/kg剂量组平均微核率分别为0.85±0.58、1.10±0.97、1.45±1.12,与去离子水阴性对照组比较无显著性差异。结论两色金鸡菊(水提物)无论代谢活化与否均可诱发L5178Y细胞tk+/-基因位点突变并导致染色体损伤,提示对人体具有潜在的遗传毒性。

关键词：两色金鸡菊细菌回复突变试验小鼠淋巴瘤细胞TK基因突变试验小鼠骨髓微核试验遗传毒性

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细胞治疗产品的成瘤性和致瘤性风险评价

中国新药杂志 2021年第19期30卷 1819-1824页

作者：屈哲林志霍桂桃侯田田杨艳伟张頔耿兴超李波霍艳中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

细胞治疗产品(cell therapy products,CTPs)具有潜在的肿瘤形成风险,即成瘤性、致瘤性和促瘤性。来自于人胚胎干细胞(human embryonic stem cells,hESCs)和人诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cells,hiPSCs)的干细胞终产品中,由于可能存在未分化的干细胞残留、恶性转化细胞/突变和遗传不稳定性,其成瘤性风险最高。通过基因修饰的干细胞由于表达外源基因(如各种生长因子)以及基因修饰病毒载体(如逆转录病毒和慢病毒)的插入突变造成的致癌基因活化,也会增加CTPs的成瘤性和致瘤性风险。而终末分化的体细胞产品成瘤性风险相对较低。近年来,越来越多种类的细胞治疗产品进入临床应用,其肿瘤形成风险是产品研发者和监管当局都十分关注的安全性问题。本文介绍了细胞治疗产品可能存在的成瘤性、致瘤性和促瘤性风险概念,较全面地概述了目前对细胞治疗产品潜在肿瘤形成风险的体内外评价方法和对产品成瘤性和致瘤性风险评价的一般考虑。

关键词：细胞治疗产品成瘤性致瘤性促瘤性风险评价

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药物诱导的心律失常非临床体外评价研究进展

中国药学杂志 2020年第13期55卷 1053-1059页

作者：潘东升王三龙张颖丽陈思蓉李波中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

药物诱导的心律失常是导致药物研发失败的主要原因之一,也是导致药物撤市的主要原因,因此在非临床研究中准确地预测药物诱导的心律失常是降低研发失败和临床不良反应的最佳方法。笔者以“drug-induced arrhythmia”,“torsade de pointe... 详细信息

药物诱导的心律失常是导致药物研发失败的主要原因之一,也是导致药物撤市的主要原因,因此在非临床研究中准确地预测药物诱导的心律失常是降低研发失败和临床不良反应的最佳方法。笔者以“drug-induced arrhythmia”,“torsade de pointes”,“human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes”等为关键词在PUBMED、METSTR、CNKI和百度学术数据库中检索到1479篇文献,筛选后63篇符合要求;通过对文献的整理和数据分析,笔者总结了药物诱导心律失常体外评价模型的优缺点以及体外评价方法对不同类型化合物的敏感性和特异性,以期为毒性研究提供参考。

关键词：药物诱导的心律失常尖端扭转型室性心律失常人诱导多能干细胞分化的心肌细胞动作电位场电位 hERG通道阻滞

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药物性肝损伤生物标志物研究进展

中国新药杂志 2018年第1期27卷 47-52页

作者：刘小茜吴文晓耿兴超李波中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是药物不良反应和药物撤市或限制使用的主要原因。生物标志物检测是临床前药物肝毒性评价和临床患者潜在肝损伤诊断的重要技术手段。随着组学技术的快速发展和肝损伤机制研究的不断深入,... 详细信息

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是药物不良反应和药物撤市或限制使用的主要原因。生物标志物检测是临床前药物肝毒性评价和临床患者潜在肝损伤诊断的重要技术手段。随着组学技术的快速发展和肝损伤机制研究的不断深入,关于新型DILI生物标志物研究报道也越来越多。本文综述了近年来国内外DILI生物标志物研究的最新进展,以期为更好地评价药物潜在的肝毒性风险提供参考,为临床肝损伤诊断提供依据。

关键词：药物性肝损伤生物标志物组学技术肝损伤机制

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重组人血白蛋白在食蟹猴体内的免疫原性评价

中国新药杂志 2024年第6期33卷 549-555页

作者：潘东升杨淑涵刘丽于敏王晓霞李芊芊李波周晓冰中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

目的:考察重组人血白蛋白(rHSA)在食蟹猴体内产生的抗药抗体(ADA)特征,并比较rHSA和人血浆来源白蛋白(pHSA)诱导食蟹猴产生ADA特征的差异。方法:单次给药实验共使用24只食蟹猴,设置4组:pHSA组(1 g·kg^(-1))与rHSA低、中、高剂量组(0.3,... 详细信息

目的:考察重组人血白蛋白(rHSA)在食蟹猴体内产生的抗药抗体(ADA)特征,并比较rHSA和人血浆来源白蛋白(pHSA)诱导食蟹猴产生ADA特征的差异。方法:单次给药实验共使用24只食蟹猴,设置4组:pHSA组(1 g·kg^(-1))与rHSA低、中、高剂量组(0.3,1,2 g·kg^(-1)),每组6只动物,共给药1次。重复给药实验使用12只食蟹猴,设置pHSA组与rHSA组,每组6只动物,给药剂量均为1 g·kg^(-1),连续静脉输注给药6 d。实验均在给药前和给药后14,21,28,42,56 d进行ADA检测。结果:2个实验中各组动物均出现ADA阳性反应。单次给药实验中,pHSA组14 d可检测到抗体(阳性率为50%),28 d的ADA阳性率达到峰值(83%),部分动物抗体持续到56 d。rHSA的3个剂量组均在14 d可检测到抗体,28 d时ADA阳性率达到峰值(阳性率最高达100%),随后ADA阳性率开始下降。重复给药实验中,pHSA组和rHSA组均在14 d可检测到抗体(阳性率均为83%)且ADA阳性率达到峰值,至42 d的ADA阳性率开始下降。单次给予等剂量(1 g·kg^(-1))的pHSA和rHSA后,rHSA组ADA阳性率小于pHSA组。重复给予等剂量(1 g·kg^(-1))pHSA和rHSA后,二者的ADA阳性率相同,但rHSA组ADA阳性率降低较快。结论:rHSA与pHSA均可诱导食蟹猴产生体液免疫应答,产生相应抗体,重复给药可诱导更强的免疫反应。

关键词：重组人血白蛋白免疫原性抗药抗体食蟹猴化学发光免疫分析法

多结构域治疗性蛋白药物的非临床免疫原性评价

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中国新药杂志 2022年第21期31卷 2152-2158页

作者：杨淑涵刘丽李波中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

作为研发热点之一的多结构域治疗性蛋白药物有着复杂的作用机制,如融合蛋白药物、双特异性抗体、抗体偶联药物(antibody drug conjugates, ADC)等,其含有的每个结构域都具有特定的功能。多结构域治疗性蛋白药物同样具有诱导机体产生免... 详细信息

作为研发热点之一的多结构域治疗性蛋白药物有着复杂的作用机制,如融合蛋白药物、双特异性抗体、抗体偶联药物(antibody drug conjugates, ADC)等,其含有的每个结构域都具有特定的功能。多结构域治疗性蛋白药物同样具有诱导机体产生免疫应答的潜力,甚至相较于其他生物技术药物具有更高的免疫原性风险。对这类药物的免疫原性评价不能局限于检测抗药抗体(anti-drug antibody, ADA)的存在和常规的表征,还需进一步对其结构域特异性等进行分析。本文围绕多结构域治疗性蛋白药物,简述了其常见类型、区别于其他生物技术药物的免疫原性风险因素、非临床免疫原性评价的主要关注点以及ADA的表征方法和策略。

关键词：生物技术药物免疫原性抗药抗体多结构域中和活性