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地黄宝源颗粒治疗糖尿病药效评价及基于UHPLC-LTQ-Orbitrap MS的成分分析和体内分布

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中国中药杂志 2024年第10期49卷 2783-2797页

作者：田孟尧王梦晓罗珂珂胡天宝李洪梅霍姝含郝莉雨司南高文雅刘玉洋边宝林王宏洁周严严中国中医科学院中药研究所北京100700 北京精医和生医药科技有限公司北京100176

地黄宝源颗粒是北京名老中医胡天宝使用并推荐治疗2型糖尿病的处方,目前已证实该方临床疗效确切。此方由7味药组成,化学组成较为复杂。该研究旨在开展地黄宝源颗粒化学成分分析,评价其治疗糖尿病药效并分析给药后血浆、肝脏、肾脏成分分... 详细信息

地黄宝源颗粒是北京名老中医胡天宝使用并推荐治疗2型糖尿病的处方,目前已证实该方临床疗效确切。此方由7味药组成,化学组成较为复杂。该研究旨在开展地黄宝源颗粒化学成分分析,评价其治疗糖尿病药效并分析给药后血浆、肝脏、肾脏成分分布,为其药效物质研究提供参考依据。研究采用UHPLC-LTQ-Orbitrap MS对地黄宝源颗粒的主要化学成分进行分析,色谱分离采用Waters ACQUITY Premier HSS T3色谱柱(2.1 mm×100 mm,1.8μm),流动相为0.1%甲酸水(A)-乙腈(B),梯度洗脱,流速0.3 mL·min^(-1);采用电喷雾离子源(ESI)在正、负离子模式下采集数据。在此基础上,糖尿病大鼠造模方法采用高糖高脂饲料喂养和腹腔注射链脲佐菌素(streptozocin,STZ) 35 mg·kg^(-1),给予地黄宝源颗粒后对空腹血糖、糖化血红蛋白等指标进行药效学评价,并对给药后血浆、肝脏及肾脏中的成分进行鉴定。根据准分子离子与二级碎片离子,结合对照品质谱特征及文献报道,从地黄宝源颗粒中共鉴定了191个成分,包括29个生物碱类,24个黄酮类,22个有机酸类,16个氨基酸类,13个环烯醚萜类,11个甾体皂苷类,9个糖类,8个苯乙醇苷类,8个核苷类,2个苯丙素类,49个其他类成分。灌胃给药后,在大鼠血浆、肝脏、肾脏中分别鉴定出83、109、98个化学成分。通过对地黄宝源颗粒化学成分鉴定及大鼠给药后体内成分分析,为后续地黄宝源颗粒的药效物质基础研究及进一步的临床应用提供科学依据。

关键词：地黄宝源颗粒糖尿病 UHPLC-LTQ-Orbitrap MS 成分鉴定入血成分组织分布

茯苓运化颗粒治疗2型糖尿病大鼠的非靶向代谢组学分析

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中国实验方剂学杂志 2024年

作者：田孟尧罗珂珂王梦晓胡天宝李洪梅何宗源杨立新郝莉雨司南刘玉洋边宝林王宏洁周严严中国中医科学院中药研究所北京精医和生医药科技有限公司

目的：基于非靶向代谢组学技术分析茯苓运化颗粒对2型糖尿病（T2DM）大鼠血清内源性差异代谢物的调控作用，明确茯苓运化颗粒发挥改善T2DM作用的代谢调控途径。方法：70只SPF级大鼠，雌雄各半，随机分为空白组、模型组、茯苓运化颗粒高... 详细信息

目的：基于非靶向代谢组学技术分析茯苓运化颗粒对2型糖尿病（T2DM）大鼠血清内源性差异代谢物的调控作用，明确茯苓运化颗粒发挥改善T2DM作用的代谢调控途径。方法：70只SPF级大鼠，雌雄各半，随机分为空白组、模型组、茯苓运化颗粒高、中、低剂量组(以生药计，20.70、10.35、5.18 g·kg-1)及阳性药组(盐酸吡格列酮片8.1 mg·kg-1)。除空白组外，其余均以高糖高脂饲料喂养联合腹腔注射链脲佐菌素（STZ）方法构建T2DM大鼠模型。造模成功后，给药组灌胃给予相应药物治疗，空白组及模型组灌胃给予等体积生理盐水，1次/d，给药28 d。给药期间检测各组大鼠空腹血糖、糖化血红蛋白（GHbA1c）水平，给药结束后采用苏木素-伊红（HE）染色观察大鼠肝组织的病理形态变化。采用超高效液相色谱-线性离子阱-静电场轨道阱高分辨质谱法（UPLC-LTQ-Orbitrap MS）检测大鼠血清内源性代谢物水平，通过主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘法-判别分析（OPLS-DA）处理数据，筛选变量重要性投影（VIP）值>1，P1的差异代谢物，并进行通路富集分析。通过绘制受试者工作特征（ROC）曲线对筛选得到的差异代谢物进行诊断评价。结果：与空白组比较，模型组大鼠空腹血糖水平显著升高（P<0.01），GHbA1c含量有增高趋势，大鼠胰腺组织明显损伤，胰岛数量减少，胰岛β细胞明显减少、萎缩、肿大；与模型组比较，茯苓运化颗粒高剂量组和阳性药组大鼠给药2周后，空腹血糖明显降低（P<0.05，P<0.01），茯苓运化颗粒高剂量组大鼠GHbA1c含量明显降低（P<0.05），茯苓运化颗粒高、中、低剂量组大鼠胰腺组织病变减轻。非靶向代谢组学结果显示，空白组和模型组筛选到甘油磷酸胆碱、牛磺去氧胆酸、11顺视黄醇等46个差异代谢物发生明显变化，提示T2DM主要影响了大鼠体内初级胆汁酸生物合成、D-氨基酸代谢、类固醇激素生物合成、甘油磷脂代谢等生物过程。茯苓运化颗粒干预后，8个差异代谢物的水平明显回调，通路富集分析发现，药物干预主要涉及D-氨基酸代谢，视黄醇的新陈代谢，甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸的代谢，色氨酸代谢等代谢途径。ROC曲线进一步分析发现，11顺视黄醇、D-哌啶酸、D-丝氨酸、硫酸对甲酚4个特征性差异标志物对于茯苓运化颗粒治疗T2DM具有较高的诊断价值。结论：茯苓运化颗粒可改善T2DM大鼠症状，其机制可能与调节差异代谢物，调控氨基酸类代谢通路和视黄醇代谢通路相关。

关键词：茯苓运化颗粒 2型糖尿病超高效液相色谱-线性离子阱-静电场轨道阱质谱法(UPLC-LTQ-Orbitrap MS) 非靶向代谢组学受试者工作特征曲线

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新型AhR激动剂的设计、合成及活性研究

药学学报 2024年

作者：贾剑敏蔡亚仙韩自省徐佳佳蔡开明胡晓慧上海泽德曼医药科技有限公司研发部

芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor， AhR）是一种配体激活的转录因子，它在包括免疫细胞和上皮细胞在内的多种细胞中调节基因表达。AhR信号通路在健康和疾病状态下的免疫系统中均发挥着重要作用。Tapinarof目前是全球首个且唯... 详细信息

芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor， AhR）是一种配体激活的转录因子，它在包括免疫细胞和上皮细胞在内的多种细胞中调节基因表达。AhR信号通路在健康和疾病状态下的免疫系统中均发挥着重要作用。Tapinarof目前是全球首个且唯一被批准用于治疗银屑病的小分子外用治疗性AhR调节剂。为了提高Tapinarof的活性和光化学稳定性，本研究设计并合成了一系列2-苯基-色烯-4H-酮衍生物，并评价了该系列化合物作为新型AhR激动剂的潜力。其中，化合物5a、5c、5e和5f显示出良好的AhR激活作用，其EC50值分别为7、9、6和6 nmol·L-1，比Tapinarof高10～14倍。化合物5a和5e对干扰素-γ产生的抑制效果与Tapinarof相当。此外，化合物5a～5f相较于Tapinarof具有更好的光化学稳定性。本研究为后续新型AhR激动剂的开发提供新的分子骨架。

关键词：芳香烃受体激动剂 Tapinarof 干扰素-γ 光化学稳定性

基于实时动态成像系统对NK细胞毒性的检测方法

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生物技术通报 2024年第4期40卷 77-84页

作者：桑森骅星奕昂(上海)生物医药科技有限公司上海200000

【目的】细胞免疫疗法是当前发展快速且可靠的治疗癌症的手段,为开发检测细胞治疗产品效价的新方法。【方法】通过监测肿瘤细胞荧光的变化来反馈细胞毒性。通过构建表达绿色荧光蛋白(green fluorescent protein,GFP)的肿瘤细胞,建立了... 详细信息

【目的】细胞免疫疗法是当前发展快速且可靠的治疗癌症的手段,为开发检测细胞治疗产品效价的新方法。【方法】通过监测肿瘤细胞荧光的变化来反馈细胞毒性。通过构建表达绿色荧光蛋白(green fluorescent protein,GFP)的肿瘤细胞,建立了一种基于活细胞实时动态成像系统的方法来评估细胞治疗产品的细胞毒性。【结果】使用活细胞实时动态成像系统监测K562-GFP细胞,发现其总荧光强度与细胞数量呈现出良好的线性关系。在极低效靶比的共培养条件下,也能展现出高精确性。通过计算NK细胞对K562-GFP细胞的半最大效应浓度(EC50)能够整体地评价NK细胞的细胞毒性。利用流式细胞术检测K562-GFP细胞凋亡与细胞荧光蛋白淬灭的相关性,证明了检测方法的可行性。【结论】该方法无需再使用染料或者抗体,就能够低成本的评估不同类型或生产工艺的免疫细胞对各种肿瘤细胞的杀伤能力。

关键词：细胞免疫疗法凋亡检测自然杀伤细胞实时动态成像半最大效应浓度

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中国仪器产业发展:现状,挑战及展望

光学精密工程 2024年第13期32卷 1965-2003页

作者：崔远驰张嵩唐晗陈付波陈雨晴李超曹良才清华大学精仪系北京100084 南京木木西里科技有限公司江苏南京211100

分析了中国仪器产业对经济社会高质量发展的价值与意义,论述了全球仪器产业的发展情况及对经济发展的重要性。从中国仪器产业的发展历程、发展现状和可能存在的发展阻力,提出了中国仪器产业发展可能面临的实际难题。给出了关于突破目前... 详细信息

分析了中国仪器产业对经济社会高质量发展的价值与意义,论述了全球仪器产业的发展情况及对经济发展的重要性。从中国仪器产业的发展历程、发展现状和可能存在的发展阻力,提出了中国仪器产业发展可能面临的实际难题。给出了关于突破目前中国仪器产业发展瓶颈的思考,介绍了中国仪器企业发展所需重点关注的理念、方法和措施,并对中国仪器产业的发展进行了展望。

关键词：仪器产业国产仪器供应链科技成果转化制造工艺人力资源

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多视角看大模型安全及实践

计算机研究与发展 2024年第5期61卷 1104-1112页

作者：王笑尘张坤张鹏北京智谱华章科技有限公司北京100086

随着人工智能领域大模型(large model)的广泛应用,大模型,尤其是大语言模型(large language model,LLM)的安全问题受到了广泛关注.大模型作为一种新兴技术,与之相关的安全态势分析以及安全体系建设均亟待挖掘与探索.从社会关系以及技术... 详细信息

随着人工智能领域大模型(large model)的广泛应用,大模型,尤其是大语言模型(large language model,LLM)的安全问题受到了广泛关注.大模型作为一种新兴技术,与之相关的安全态势分析以及安全体系建设均亟待挖掘与探索.从社会关系以及技术应用2个视角,分析了大模型安全的整体趋势.同时,基于大模型自身的特点,梳理了大模型安全能力建设的实践思路,为大模型研发、大模型应用构建提供了安全体系构建的参考方案.介绍的大模型安全能力实践方案包括安全评估基准建设、模型价值观对齐方法、模型线上服务安全系统建设3个部分.

关键词：大模型大模型线上服务安全系统人工智能伦理大模型安全形势分析

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使用孕酮P4诱导雌鼠同步发情

实验动物科学 2024年第1期41卷 39-44页

作者：李瑞娟陈晓蕾额尔敦达来杨文东郭铁钧韩召赵思凯张海超百奥赛图医药科技股份有限公司北京102609

目的探索采用注射孕酮的方式诱导SD大鼠和BALB/c小鼠的雌鼠同步发情。方法在实验第1天和第2天给8周龄SD大鼠和BALB/c小鼠的雌鼠注射孕酮激素和注射孕酮量分别为每只10 mg和2 mg,连续注射2 d,第4天合笼,分别在第5天、第6天和第7天进行... 详细信息

目的探索采用注射孕酮的方式诱导SD大鼠和BALB/c小鼠的雌鼠同步发情。方法在实验第1天和第2天给8周龄SD大鼠和BALB/c小鼠的雌鼠注射孕酮激素和注射孕酮量分别为每只10 mg和2 mg,连续注射2 d,第4天合笼,分别在第5天、第6天和第7天进行检栓。利用见栓后的SD大鼠假孕鼠进行胚胎移植,选择发情雌鼠与结扎雄鼠交配得到的假孕鼠同步移植作为对照;利用见栓后的BALB/c小鼠雌鼠冲取囊胚用于胚胎干细胞(ESC)注射。结果注射孕酮后的SD大鼠雌鼠单日最高见栓率可达到44%,整体见栓率能达到80%以上;注射孕酮后的BALB/c小鼠雌鼠单日最高见栓率可达到46%,整体见栓率能达到70%以上;注射孕酮单日见栓率是传统选择发情后合笼见栓的7~8倍,整体见栓率是传统方式的15倍以上,与传统方法相比,用于准备假孕的SD大鼠雌鼠和供体囊胚BALB/c小鼠雌鼠的基础雌鼠数量可降低10%~20%;SD大鼠假孕鼠的胚胎出生率较传统方法提高13%。结论注射每只10 mg和每只2 mg孕酮可分别用于诱导8周龄SD大鼠雌鼠和BALB/c小鼠的雌鼠同步发情,可显著提高见栓率和SD大鼠雌鼠胚胎出生率。

关键词：孕酮胚胎移植同步发情 SD BALB/c 假孕鼠囊胚供体

盐酸溴己新注射液中溴己新与辅料反应杂质研究

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中国现代应用药学 2024年第3期41卷 378-385页

作者：曾智丽吴中礼刘保林贾飞楼金芳余露山浙江大学杭州310058 杭州百诚医药科技股份有限公司杭州311103

目的对盐酸溴己新注射液中特有的未知杂质进行结构鉴定、合成和分析,并作为已知杂质控制。方法通过二维液相色谱串联质谱推导了未知杂质的结构,根据产品的处方工艺推导出了杂质来源,分析杂质产生机制,采用定向合成的方式获得杂质单体,... 详细信息

目的对盐酸溴己新注射液中特有的未知杂质进行结构鉴定、合成和分析,并作为已知杂质控制。方法通过二维液相色谱串联质谱推导了未知杂质的结构,根据产品的处方工艺推导出了杂质来源,分析杂质产生机制,采用定向合成的方式获得杂质单体,并采用二维液相色谱串联质谱、核磁共振等技术确证杂质的结构,最后采用HPLC对杂质进行分析方法验证。结果确证该类杂质为溴己新与辅料葡萄糖反应生成,2个杂质与盐酸溴己新的校正因子分别为2.2和2.4,分析方法专属性和重现性良好。结论将该2个注射液特有杂质分别命名为杂质1和杂质2,并作为已知杂质定入标准,按照自身对照加校正因子法计算杂质含量。本研究对指导盐酸溴己新注射液的杂质控制以及辅料葡萄糖筛选有着重要的意义。

关键词：盐酸溴己新杂质解析未知杂质高效液相色谱-质谱联用

现代中药制剂创新研发模式“证-药-方-剂”的构建

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中药材 2024年 803-809页

作者：李伟泽赵宁韩文霞关丽付丽娜郭伟杨黎彬西安医学院江苏微纳医药科技有限公司

中医药是中国医疗体系的重要组成部分,并为人民的生命健康做出了重要贡献。然而近代以来,随着科学技术的发展、生态环境的演变、人们生活工作方式的变化与人类疾病谱及病因发生了较大的更迭,因此,中医药创新发展面临重大挑战与机遇。目... 详细信息

中医药是中国医疗体系的重要组成部分,并为人民的生命健康做出了重要贡献。然而近代以来,随着科学技术的发展、生态环境的演变、人们生活工作方式的变化与人类疾病谱及病因发生了较大的更迭,因此,中医药创新发展面临重大挑战与机遇。目前,对于中药现代化的本质以及现代科技如何融入中医药尚无统一认识,造成临床疗效低于预期是中医药临床推广与应用面临的困局,也是中医药创新发展的核心“卡脖子”问题。如何传承、创新与发展中医药,进一步提高其临床疗效和工业化水平以满足疾病救治需求,是现代中药制剂创新研发的关键。本论述基于多年中药新产品研发、转化与临床应用实践,构建了“证-药-方-剂”的现代中药制剂创新研发模式,将中医药理论与现代疾病病机、中药药理机制和药效物质以及新型制剂技术等有效融合,通过“证-药-方”解决中药临床疗效的问题,通过“剂”解决中药制剂的工业化水平与患者用药的便捷性问题,从而为以临床治疗为目的现代中药制剂创新研发提供了模式借鉴。

关键词：中药临床疗效中医理论现代化证-药-方-剂