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隐匿性乙型肝炎病毒感染患者S基因突变特点分析

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解放军医学杂志 2015年第3期40卷 178-183页

作者：陈建宏刘妍许智慧思兰兰戴久增李奇王帅李进韩聚强徐东平北京大学解放军302医院教学医院病毒性肝炎研究室 100039 解放军302医院全军传染病研究所肝衰竭诊疗与研究中心病毒性肝炎研究室北京100039 北京军区总医院肝病科 100700 解放军302医院医务部北京100039

目的分析1例血清HBV DNA长期阳性但HBsAg阴性的隐匿性乙型肝类病毒感染(OBI)患者HBV S基因突变特点,揭示S基因突变与OBI发生及肝脏疾病进展的关系。方法收集该患者不同时间点的4份血清样本,扩增HBV S基因并进行克隆测序,挑选代表性突变... 详细信息

目的分析1例血清HBV DNA长期阳性但HBsAg阴性的隐匿性乙型肝类病毒感染(OBI)患者HBV S基因突变特点,揭示S基因突变与OBI发生及肝脏疾病进展的关系。方法收集该患者不同时间点的4份血清样本,扩增HBV S基因并进行克隆测序,挑选代表性突变株病毒基因构建重组载体并进行表型分析。结果从该患者4份血清样本中检出多种S基因突变形式,包括前S1区大片段缺失、s126–127"RPCMNCTI"插入突变、sQ129N、s131–133 TSM→NST和经典的sG145R突变等,其中s131–133 TSM→NST在前后4份动态样本的检测病毒克隆中所占比例分别为0%、26%、59%和74%;前S1区大片段缺失在4份样本检测病毒克隆中始终存在,所占比例分别为26%、17%、15%和21%。表型分析发现,sQ129N和s131–133 TSM→NST可以降低抗体对HBsAg的亲和力,增加病毒分泌;与野生株相比,前S1区大片段(nt 3046–3177)缺失病毒株复制力下降了43.7%,表面抗原启动子Ⅱ(SPⅡ)活性下降了97.2%;sG145R可降低病毒的分泌能力。结论此例HBV感染患者的长期OBI临床表现是由于其感染有多种S基因突变病毒株引起,其中一些S基因突变可以影响病毒的表型特点,可能与肝脏疾病进展密切相关。

关键词：肝炎病毒乙型突变肝炎表面抗原,乙型

新型中药制剂肃毒星对乙型肝炎病毒体外复制的抑制作用研究

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解放军医学杂志 2014年第2期39卷 121-124页

作者：姚伟明刘妍思兰兰许智慧李鹏高卜绿萍兰金初徐东平北京大学解放军302医院教学医院病毒性肝炎研究室北京100039 解放军302医院全军传染病研究所/肝衰竭诊疗与研究中心病毒性肝炎研究室北京100039 首都医科大学公共卫生与家庭医学学院北京100069 北京金铭康生物科技有限公司北京100054 北京市鼓楼中医医院北京100009

目的观察新型中药制剂肃毒星对野生和恩替卡韦(ETV)耐药乙型肝炎病毒(HBV)的抑制作用。方法以不同浓度(0、0.0005﹑0.001﹑0.005﹑0.01mg/ml)的肃毒星分别处理HepG2.2.15细胞(D基因型/ayw亚型野生HBV稳定复制细胞系)和HepG2.A64细胞(C... 详细信息

目的观察新型中药制剂肃毒星对野生和恩替卡韦(ETV)耐药乙型肝炎病毒(HBV)的抑制作用。方法以不同浓度(0、0.0005﹑0.001﹑0.005﹑0.01mg/ml)的肃毒星分别处理HepG2.2.15细胞(D基因型/ayw亚型野生HBV稳定复制细胞系)和HepG2.A64细胞(C基因型/adr亚型ETV耐药HBV稳定复制细胞系),作用时间4d。采用酶联免疫吸附试验检测细胞培养上清中HBsAg和HBeAg含量的变化;提取细胞内病毒核心颗粒,采用实时荧光定量PCR方法检测两种细胞内HBV DNA复制水平的变化。观察不同作用时间下,药物对HBV DNA的抑制作用。结果肃毒星对HepG2.2.15细胞和HepG2.A64细胞内HBV DNA复制和HBsAg、HBeAg的分泌均有明显抑制作用,且具有药物剂量和时间依赖性,最高浓度(0.01mg/ml)的肃毒星对HepG2.2.15细胞内病毒的抑制率达到80.83%,对HBsAg和HBeAg的抑制率分别达51.00%和64.05%;而对HepG2.A64细胞内HBV DNA抑制率为65.18%,对HBsAg和HBeAg的抑制率分别为32.85%和73.86%。随肃毒星作用时间延长,其对HepG2.2.15细胞HBV DNA的抑制效果增强,但未显示对HepG2.A64细胞内ETV耐药型HBV株病毒抑制率增强的效果。结论体外细胞培养实验中,肃毒星不仅可有效抑制野生HBV复制和抗原分泌,而且对ETV耐药HBV的复制和抗原分泌也具有很好的抑制作用。

关键词：肝炎病毒,乙型肃毒星病毒复带虬抗病毒药

HBV基因组C1913A/G变异在不同疾病进程患者间的表现及对病毒复制力的影响

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中华临床医师杂志(电子版) 2013年第8期 3357-3361页

作者：江玲许智慧刘妍李晓东辛绍杰徐东平北京大学解放军302医院教学医院肝衰竭诊疗与研究中心病毒性肝炎研究室

目的评价HBV基因组核苷酸C1913A/G变异对乙型肝炎患者疾病进程及体外病毒复制力的影响。方法 385例研究对象包括116例慢性乙型肝炎轻中度(CHB-M)患者,123例慢性乙型肝炎重度(CHB-S)患者和146例慢加急性肝衰竭(ACLF)患者。从患者血清中提... 详细信息

目的评价HBV基因组核苷酸C1913A/G变异对乙型肝炎患者疾病进程及体外病毒复制力的影响。方法 385例研究对象包括116例慢性乙型肝炎轻中度(CHB-M)患者,123例慢性乙型肝炎重度(CHB-S)患者和146例慢加急性肝衰竭(ACLF)患者。从患者血清中提取HBVDNA,PCR扩增HBVDNA全长,统计分析G1896A,A1762T+G1764A和C1913A/G变异的发生率,C1913A/G变异引起核心蛋白第5位氨基酸残基由脯氨酸变为苏氨酸或丙氨酸。统计各组变异与不同疾病进程患者间的单因素与多因素分析。挑选代表性C1913A/G变异株通过定点突变回复为野生型对照。用BspQⅠ/ScaⅠ双酶切HBV基因组,转染HepG2细胞,检测病毒复制力和HBsAg表达水平。结果 CHB-M、CHB-S和ACLF三组患者G1896A,A1762T+G1764A和C1913A/G变异检出率分别为17.45%、27.43%和51.63%(P病毒复制力并进而降低HBsAg表达水平,可能与核心蛋白结构发生改变有关,结果提示该变异可能与慢性乙型肝炎重症化发生机制相关。

关键词：肝炎病毒,乙型突变病毒复制

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隐匿性乙型肝炎病毒感染研究进展

实用肝脏病杂志 2015年第2期18卷 205-208页

作者：陈建宏刘妍李进徐东平北京大学解放军第302医院教学医院病毒性肝炎研究室 100039 解放军302医院全军传染病研究所/肝衰竭诊疗与研究中心病毒性肝炎研究室解放军302医院全军传染病研究所/肝衰竭诊疗与研究中心医务部

血清HBs Ag阴性,但肝组织或血清HBV DNA长期存在,这种状态被称为隐匿性HBV感染(OBI)。由于实际HBV流行率和病毒流行株的地域性差异、所选取的研究人群的差异和不同检测方法的敏感性和特异性的差异,不同研究所得到的OBI的流行率有很大的... 详细信息

血清HBs Ag阴性,但肝组织或血清HBV DNA长期存在,这种状态被称为隐匿性HBV感染(OBI)。由于实际HBV流行率和病毒流行株的地域性差异、所选取的研究人群的差异和不同检测方法的敏感性和特异性的差异,不同研究所得到的OBI的流行率有很大的差别。OBI的形成机制尚未完全阐明,可能有多种病毒学因素、宿主因素参与其中。OBI能通过输血、分娩和肝移植等方式进行传播,引起新发感染。当宿主免疫功能下降或应用免疫抑制性药物时,OBI可以复燃,恢复经典的血清学表现。OBI引起的轻微但持续的坏死性炎症可以促进肝脏疾病的进展,并且可以通过直接或者间接的机制增加肿瘤的发生风险。临床上需要建立更敏感的检测方法诊断OBI,以减少OBI相关的潜在威胁,帮助医师合理采取治疗措施,延缓病情进展。

关键词：乙型肝炎隐匿性HBV感染 HBs Ag 肝细胞癌

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HCV感染与特异性T淋巴细胞免疫

中华肝脏病杂志 2016年第3期24卷 170-174页

作者：史继静张纪元张学秀王福生北京大学解放军302医院教学医院感染性疾病诊疗与研究中心 100039 解放军302医院感染性疾病诊疗与研究中心北京100039

适应性免疫尤其是T淋巴细胞介导的细胞免疫在机体抗HCV感染中具有重要作用.病毒的清除需要强烈、持久、多表位的HCV特异性T淋巴细胞应答,后者功能障碍是导致感染慢性化的主要因素,有效的抗HCV治疗可在一定程度上恢复特异性T淋巴细胞功能... 详细信息

适应性免疫尤其是T淋巴细胞介导的细胞免疫在机体抗HCV感染中具有重要作用.病毒的清除需要强烈、持久、多表位的HCV特异性T淋巴细胞应答,后者功能障碍是导致感染慢性化的主要因素,有效的抗HCV治疗可在一定程度上恢复特异性T淋巴细胞功能.现就HCV感染不同转归时机体HCV特异性T淋巴细胞免疫应答的特点及机制进行讨论.

关键词： T淋巴细胞免疫肝炎病毒,丙型

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滤泡辅助性T细胞与HIV感染研究进展

中国艾滋病性病 2017年第8期23卷 766-770页

作者：赵爽陈威巍赵敏北京大学解放军302医院教学医院北京100039 解放军302医院感染性疾病诊疗与研究中心北京100039

滤泡辅助性T细胞(Tfh)是最近发现的一群具有B细胞辅助功能的细胞群,在机体体液免疫中发挥重要作用。Tfh是艾滋病病毒(HIV)感染和复制的重要位点,是HIV的重要病毒库。研究发现,Tfh在HIV感染中发生了数量、功能、表型等一系列变化,这些变... 详细信息

滤泡辅助性T细胞(Tfh)是最近发现的一群具有B细胞辅助功能的细胞群,在机体体液免疫中发挥重要作用。Tfh是艾滋病病毒(HIV)感染和复制的重要位点,是HIV的重要病毒库。研究发现,Tfh在HIV感染中发生了数量、功能、表型等一系列变化,这些变化可能与HIV感染中体液免疫缺陷的发生有关。HIV感染中,调节性T细胞(Treg)以及新近发现的滤泡调节T细胞(Tfr)与Tfh在数量及功能方面的失衡,可能造成了HIV免疫异常激活及免疫缺陷,这两者在HIV感染中相对数量及功能的变化及其与HIV感染疾病进展的关系,值得进一步深入的研究。

关键词：滤泡辅助性T细胞艾滋病艾滋病病毒感染

HIV感染者Siglec-7^+NK细胞数量和功能的研究

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中国艾滋病性病 2017年第7期23卷 587-591页

作者：刘贝贝赵敏北京大学解放军302医院教学医院感染性疾病研究诊疗与研究中心北京100039

目的研究艾滋病病毒(HIV)感染者唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素7(Siglec-7^+)自然杀伤(NK)细胞亚群数量和功能的变化,探讨Siglec-7^+NK细胞亚群数量下降的原因,为临床治疗提供免疫学理论基础。方法(1)利用流式细胞学技术检测Siglec-7^... 详细信息

目的研究艾滋病病毒(HIV)感染者唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素7(Siglec-7^+)自然杀伤(NK)细胞亚群数量和功能的变化,探讨Siglec-7^+NK细胞亚群数量下降的原因,为临床治疗提供免疫学理论基础。方法(1)利用流式细胞学技术检测Siglec-7^+NK细胞亚群的数量和凋亡相关因子(FAS/CD95)的表达情况;(2)白介素12/18(IL-12/18)刺激培养后,观察不同NK细胞亚群的功能。结果 HIV感染组NK细胞数量减少,尤其是Siglec-7^+ CD56^(dim)NK细胞群亚群下降更显著(P<0.01)。功能方面,通过IL-12/18的刺激,无论在健康人组还是HIV感染组,Siglec-7^+NK细胞亚群分泌γ干扰素(IFN-γ)的能力明显强于阴性亚群,但在HIV感染组NK细胞分泌IFN-γ功能下降,低于健康人组(P<0.001);同时Siglec-7^+ CD56^(dim)NK细胞亚群FAS的表达在HIV感染组明显高于健康人组(P<0.05),且Siglec-7^+ CD56^(dim)NK细胞的数量与CD95的表达呈负相关(r=—0.472,P<0.01)。结论 Siglec-7^+NK细胞亚群功能优于阴性亚群,但在HIV感染中本群发生明显下降,Siglec-7^+ CD56^(dim)NK细胞亚群数量与CD95的表达呈负相关。

关键词：艾滋病病毒感染者自然杀伤细胞唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素7 凋亡相关因子(FAS/CD95)

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腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损伤效果的系统评价

胃肠病学和肝病学杂志 2011年第4期20卷 341-344页

作者：赵攀段光锋杜丽徐东平唐彦韩玉坤解放军第302医院肝衰竭诊疗与研究中心病毒性肝炎研究室北京100039 第二军医大学卫勤系信息室

目的系统评价腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损伤的效果。方法检索2010年9月以前在CBMdisk、CNKI全文数据库、万方中文期刊全文数据库、维普中文期刊全文数据库公开发表的有关腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损伤的随机对照临床研究。采用χ2检验分析... 详细信息

目的系统评价腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损伤的效果。方法检索2010年9月以前在CBMdisk、CNKI全文数据库、万方中文期刊全文数据库、维普中文期刊全文数据库公开发表的有关腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损伤的随机对照临床研究。采用χ2检验分析研究间的异质性,以加权平均数为疗效分析统计量进行合并分析并绘制森林图。疗效判定指标包括血清总胆红素、ALT和γ-谷氨酰转肽酶。结果共检索到126篇文献,经筛选和评价后最终纳入4篇文献。Meta分析结果显示,腺苷蛋氨酸组(治疗组)血清总胆红素(P=0.003)和ALT(P=0.0002)的均数低于对照组,差异有统计学意义;但两组γ-谷氨酰转肽酶的均数差异无统计学意义(P=0.07)。结论腺苷蛋氨酸可显著降低药物性肝损伤患者的血清总胆红素和ALT,但对γ-谷氨酰转肽酶的影响不显著。

关键词：腺苷蛋氨酸药物性肝损伤 Meta分析

c—jun氨基末端激酶抑制剂对小鼠急性肝功能衰竭的保护作用

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中华传染病杂志 2013年第7期31卷 392-395页

作者：陈珑杨昊臻逄菲许执恒胡瑾华北京大学解放军第三O二医院教学医院肝衰竭诊疗与研究中心 100191 军医进修学院中国科学院遗传与发育生物学研究所

目的观察c—jun氨基末端激酶（JNK）抑制剂SP600125对小鼠急性肝功能衰竭的保护作用。方法55只雄性C57／BL6小鼠采用随机数字表法分为实验组25只和对照组30只。实验组在腹腔注射D-半乳糖胺（D—GAIN）／脂多糖（1。PS）行肝功能衰竭造模... 详细信息

目的观察c—jun氨基末端激酶（JNK）抑制剂SP600125对小鼠急性肝功能衰竭的保护作用。方法55只雄性C57／BL6小鼠采用随机数字表法分为实验组25只和对照组30只。实验组在腹腔注射D-半乳糖胺（D—GAIN）／脂多糖（1。PS）行肝功能衰竭造模前12h、lh皮下注射溶解于10％二甲基亚砜（DMSD）的JNK抑制剂SP600125，对照组在相同时间点皮下注射10％DMSO。两组分别干造模后0、2、4、6h各处死小鼠5只。免疫组织化学检测小鼠肝组织磷酸化JNK（p-JNK）、Caspase^3的表达情况。原位末端标记（TUNEL）染色观察肝组织中细胞凋亡情况。比较两组小鼠ALT水平、肝组织损伤程度及24h存活情况。组间比较采用t检验，生存率分析采用Kaplan—Meiey法。结果D—GalN／LPs造模后4h，实验组小鼠肝组织偶见p-JNK阳性细胞，对照组小鼠肝组织出现大量肝实质细胞表达rJNK。D—GalN／LPS造模后6h，实验组小鼠肝组织Caspase-3阳性细胞少见，对照组见满视野阳性细胞，实验组肝组织凋亡细胞计数为43．0±24．5，显著低于对照组的194．7±73．8（t=9．743，P-0．000）。实验组小鼠造模后6h，血清ALT水平为（214．o±54．7）U／L，显著低于对照组的（1234．4±478．4）U／I。（t=4．734，P=0．0015），肝组织损伤程度较轻，且24h5只小鼠存活4只，显著高于对照组的10只小鼠存活1只（x2=5．225，P=0．0223）。结论JNK抑制剂SP600125通过抑制JNK的激活，减少肝组织细胞凋亡，从而实现对胁GalN／I。PS诱导的小鼠急性肝功能衰竭的保护作用。

关键词：肝功能衰竭急性 JNK丝裂原活化蛋白激酶类蛋白激酶抑制剂细胞凋亡小鼠近交C57BL