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诊疗一体化探针^64Cu-DOTA-TATE的制备、质量控制及分子影像

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高等学校化学学报 2018年第4期39卷 695-700页

作者：刘菲谢卿刘特立徐晓霞郭晓轶李囡朱华杨志北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所核医学科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

采用放射性核素^(64)Cu标记生长抑素类似物DOTA-3-酪氨酰基-奥曲肽(DOTA-TATE),制备了生长抑素受体显像分子探针^(64)Cu-DOTA-TATE;分别测试了其在5%(体积分数)的人血清白蛋白(HSA)和0.9%(体积分数)生理盐水中的稳定性.将^(64)Cu-DOTA-T... 详细信息

采用放射性核素^(64)Cu标记生长抑素类似物DOTA-3-酪氨酰基-奥曲肽(DOTA-TATE),制备了生长抑素受体显像分子探针^(64)Cu-DOTA-TATE;分别测试了其在5%(体积分数)的人血清白蛋白(HSA)和0.9%(体积分数)生理盐水中的稳定性.将^(64)Cu-DOTA-TATE经尾静脉注射入荷胰腺癌细胞裸鼠体内,并分别于注射后1,4和10 h进行小动物正电子发射断层(Micro-PET)显像.结果表明,经固相萃取小柱(Sep-Pak)分离纯化后,^(64)Cu-DOTA-TATE的放射化学纯度>99%,且40 h内在5%HSA和0.9%生理盐水中有良好的稳定性.Micro-PET显像结果表明,随着时间延长,肿瘤区域对^(64)Cu-DOTA-TATE放射性摄取增加.^(64)Cu-DOTA-TATE有望成为较好的生长抑素类似物的PET显像剂.

关键词：生长抑素 64Cu-DOTA-3-酪氨酰基-奥曲肽质量控制神经内分泌肿瘤

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分化和适应相关表观遗传与胃癌转化研究进展

科学通报 2012年第1期57卷 3213-3218页

作者：邓大君陆哲明北京市肿瘤防治研究所暨北京大学肿瘤医院病因研究室教育部恶性肿瘤发病机制及转化研究重点实验室北京100142

表观遗传修饰在人体细胞分化和适应环境上均发挥重要调控作用.一方面,细胞分化相关表观遗传非常稳定,具有明显的组织器官和细胞类型特异性;另一方面,机体对环境的适应性表观遗传则因环境因素不同而异,稳定性较低.这两类不同的表观遗传... 详细信息

表观遗传修饰在人体细胞分化和适应环境上均发挥重要调控作用.一方面,细胞分化相关表观遗传非常稳定,具有明显的组织器官和细胞类型特异性;另一方面,机体对环境的适应性表观遗传则因环境因素不同而异,稳定性较低.这两类不同的表观遗传修饰在医学上具有不同的转化应用范围.恶性转化是机体组织中少数干细胞对环境致癌因素暴露做出的病理性适应反应的结果——细胞通过去分化重编程,获得无限制增殖和运动侵袭能力,同时拥有分化和适应性表观遗传变化特征.DNA甲基化变异的分析方法极其灵敏,可准确检出组织中少数细胞存在的变化,在识别癌前病变组织中的恶性转化细胞和肿瘤组织中的转移干细胞方面有重要应用前景.在前期研究中,我们已经证明肿瘤抑制基因p16甲基化失活可用作胃等器官上皮异型增生癌变的早期标志物.通过对胃癌发生发展相关DNA甲基化组扫描获得的90余个基因的DHPLC大规模验证,发现GFRA1的去甲基化激活、SRF和ZNF382的甲基化失活可用作胃癌等恶性肿瘤的转移标志物,已经在中、日、韩三国验证队列中得到证明;通过人群研究还发现血浆miR-221等含量的进行性升高可能是胃癌发生的预警信号.

关键词：表观遗传细胞分化适应胃癌 DNA 甲基化 miRNA 标志物

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黑素瘤免疫联合治疗的进展及思考

肿瘤 2017年第4期37卷 419-426页

作者：斯璐郭军北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗已成为黑素瘤的一线标准治疗手段,而程序性死亡因子1(programmed cell death-1,PD-1)抑制剂与细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)抑制剂的联合应用,即免... 详细信息

以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗已成为黑素瘤的一线标准治疗手段,而程序性死亡因子1(programmed cell death-1,PD-1)抑制剂与细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)抑制剂的联合应用,即免疫联合治疗进一步提高了药物的抗肿瘤效应,改善了患者的应答率,延长了患者的生存时间,因而成为黑素瘤治疗的新方向。与此同时,免疫联合治疗在其他多种肿瘤中的抗肿瘤效应也令人鼓舞。免疫联合治疗为患者提供了新的治疗选择,但同时也有诸多问题需要深入探讨。为使患者得到最大获益,如何优化联合治疗模式、如何选择合适的治疗人群、如何权衡患者风险获益等,都需要通过开展更多的大型临床研究予以解答。

关键词：黑素瘤免疫疗法联合疗法程序性细胞死亡因子1抑制剂细胞毒T淋巴细胞相关抗原4抑制剂

HER2表达水平对化疗失败的转移性尿路上皮癌免疫治疗疗效的影响

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中华泌尿外科杂志 2022年第1期43卷 28-34页

作者：李思明鄢谢桥周莉许华艳吴晓雯李娟刘毅强唐碧霞迟志宏斯璐崔传亮郭军盛锡楠北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所泌尿肿瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所病理科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所黑色素瘤与肉瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

目的探讨HER2表达水平对既往化疗失败的转移性尿路上皮癌(UC)免疫治疗疗效的影响。方法回顾性分析北京大学肿瘤医院2017年6月至2021年4月行免疫治疗的77例既往化疗失败的转移性UC患者的临床资料。男49例,女28例;中位年龄为62(29~79)岁;... 详细信息

目的探讨HER2表达水平对既往化疗失败的转移性尿路上皮癌(UC)免疫治疗疗效的影响。方法回顾性分析北京大学肿瘤医院2017年6月至2021年4月行免疫治疗的77例既往化疗失败的转移性UC患者的临床资料。男49例,女28例;中位年龄为62(29~79)岁;肿瘤原发于膀胱28例(36.4%),肾盂25例(32.5%),输尿管24例(31.2%);转移部位为淋巴结45例(58.4%),肺40例(51.9%),骨20例(26.0%),肝16例(20.8%)。膀胱UC患者中,18例行根治性膀胱切除术,4例行膀胱部分切除术,5例仅行经尿道膀胱肿瘤电切术;肾盂和输尿管UC中,38例行根治性患侧肾输尿管全长切除术,3例行部分切除术,2例行姑息性切除术。术后膀胱灌注化疗15例;术后辅助放疗6例;术后膀胱复发行局部放疗3例;转移灶放疗7例,微波消融治疗1例。所有患者既往均接受过一线化疗,既往接受过二线及以上化疗者30例(40.0%);接受过含铂类方案化疗者70例(90.9%)。所有77例均接受PD-1单抗治疗。免疫组化染色(IHC)检测患者初诊时肿瘤组织(74例为原发灶,3例为转移灶)HER2蛋白表达水平;对于HER2 IHC(++)的患者用第二代测序(NGS)检测患者肿瘤组织HER2基因拷贝数(CN),以CN≥4定义为HER2拷贝数扩增[CN(+)],以CN肿瘤组织行HER2 IHC检测,(0)、(+)、(++)、(+++)患者分别为33例(42.9%)、19例(24.7%)、20例(26.0%)、5例(6.5%);20例IHC(++)患者行HER2 CN检测,1例为CN(+),19例为CN(-)。HER2阴性、低表达、高表达患者的ORR分别为42.4%(14/33)、31.6%(12/38)、0(0/6)(P=0.08),三者的中位PFS分别为11.0、3.7、1.8个月,整体比较和两两比较差异均有统计学意义(P研究证实。

关键词：癌尿路上皮转移性人表皮生长因子受体2 免疫治疗疗效

进展期上尿路尿路上皮癌一线化疗对肾功能的影响

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中华医学杂志 2018年第32期98卷 2574-2578页

作者：李旭盛锡楠迟志宏崔传亮斯璐毛丽丽唐碧霞连斌王轩鄢谢桥李思明白雪周莉孔燕代杰郭军北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 100142

目的观察进展期上尿路尿路上皮癌接受化疗对肾功能的影响.方法收集北京大学肿瘤医院2005年1月至2017年5月收治的222例不可切除/转移性上尿路尿路上皮癌患者的临床资料,年龄29 ～87（62.4±10.1）岁,其中男130例,女92例.分析一线化疗... 详细信息

目的观察进展期上尿路尿路上皮癌接受化疗对肾功能的影响.方法收集北京大学肿瘤医院2005年1月至2017年5月收治的222例不可切除/转移性上尿路尿路上皮癌患者的临床资料,年龄29 ～87（62.4±10.1）岁,其中男130例,女92例.分析一线化疗前后患者血肌酐水平和估算肾小球滤过率（eGFR）变化及患者肾功能下降的影响因素.结果患者接受一线化疗后血肌酐水平较前中位升高1.5 μmol/L,eGFR较治疗前略改善,中位升高0.5ml·min-1·（1.73m2）-1,但差异均无统计学意义（均P ＞0.05）.其中接受含顺铂治疗方案的149例患者化疗后平均血肌酐升高1.31 μmol/L,而平均eGFR改善0.14 ml· min-1·（1.73 m2）-1,但差异均无统计学意义（均P＞0.05）.多因素logistic回归分析显示年龄（OR=0.88,P=0.745）、一线接受含顺铂方案化疗（OR=0.95,P=0.893）并未增加化疗后肾功能下降的风险;手术至一线化疗的时间间隔超过1年则化疗所致肾功能下降的风险有降低趋势（OR =0.54,P=0.196）,美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG PS）评分≥1分（OR =1.81,P=0.131）、治疗前贫血（OR=1.14,P=0.764）以及一线化疗周期数超过4个（OR=1.41,P=0.398）有导致肾功能下降的风险增加趋势,但差异均无统计学意义.接受肾切除术者（OR =3.06,P=0.089）化疗后发生肾功能下降的风险增加,但是差异无统计学意义.结论进展期上尿路尿路上皮癌接受全身化疗,特别是含顺铂方案的化疗,对肾功能无明显影响.接受肾切除术可能会增加化疗后肾功能下降的风险,但是如果治疗前进行充分评估,采取包括水化、密切监测等措施,可以有效保护患者的肾功能.

关键词：泌尿系肿瘤上尿路尿路上皮癌药物疗法联合肾功能

舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的效果及其多因素分析

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中华医学杂志 2016年第38期96卷 3053-3056页

作者：陈筱玲盛锡楠迟志宏崔传亮斯璐毛丽丽唐碧霞王轩连斌鄢谢桥孔燕郭军北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室肾癌黑色素瘤内科100142

目的探讨舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效及其影响因素。方法回顾性分析自2008年8月至2015年12月北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤科一线接受舒尼替尼治疗的转移性肾癌患者临床资料，并采用Kaplan－Meier法及Cox多因素回归方法分析其疗... 详细信息

目的探讨舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效及其影响因素。方法回顾性分析自2008年8月至2015年12月北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤科一线接受舒尼替尼治疗的转移性肾癌患者临床资料，并采用Kaplan－Meier法及Cox多因素回归方法分析其疗效相关因素。结果共有166例转移性肾癌患者一线接受舒尼替尼治疗，客观缓解率为31.9%，疾病控制率为84.3%，中位无进展生存为11.0个月（95% CI：9.0～14.0个月），中位总生存为28.0个月（95% CI：19.0～33.0个月）。多因素分析显示病理类型（透明细胞癌与非透明细胞癌，HR：1.889比2.353）、诊断至接受治疗时间间隔（〈1年与≥1年，HR：0.293比0.322），肿瘤转移器官数目（1个与≥1个，HR：2.360比4.351）是舒尼替尼一线治疗转移性肾癌无进展生存以及总生存的独立预后因素（P〈0.05）。结论转移性肾癌一线接受舒尼替尼的疗效与国内外报道的结果类似，透明细胞癌、诊断至治疗时间间隔〉1年以及单一器官转移的患者一线接受舒尼替尼治疗能够获得较好的无进展生存及总生存时间。

关键词：舒尼替尼肾肿瘤无进展生存期总生存期多因素分析

PDGFR基因多态性与舒尼替尼治疗晚期肾透明细胞癌致血小板减少的相关性分析

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中华医学杂志 2014年第38期94卷 2988-2991页

作者：盛锡楠孔燕汤欢连斌毛丽丽迟志宏崔传亮斯璐王轩鄢谢桥李思明代杰郭军北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室100142

目的探讨在舒尼替尼药效学途径上血小板衍生生长因子受体基因多态性与舒尼替尼治疗后血小板减少之间的相关性.方法对93例接受舒尼替尼标准剂量治疗的晚期肾透明细胞癌患者,治疗前外周血标本进行PDGFR（rs35597368,rs1800810）基因多... 详细信息

目的探讨在舒尼替尼药效学途径上血小板衍生生长因子受体基因多态性与舒尼替尼治疗后血小板减少之间的相关性.方法对93例接受舒尼替尼标准剂量治疗的晚期肾透明细胞癌患者,治疗前外周血标本进行PDGFR（rs35597368,rs1800810）基因多态性检测,记录患者治疗后发生的血小板减少分级,评价基因多态性与血小板减少严重性之间的相关性.结果 SNP1580T/C型（rs35597368）检测成功率为95.7％（89/93）,基因型分布为：TT型71例（79.8％）,TC型17例（19.1％）,CC型1例（1.1％）;SNP1171C/G型（rs1800810）检测成功率为96.8％（90/93）,基因型分布为：CC型66例（73.3％）,CG型24例（26.7％）,rs35597368、rs1800810基因型分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律.rs35597368位点TT、TC、CC基因型3/4级严重血小板减少发生率分别为29.6％、29.4％及100％,各基因型差异无统计学意义（P =0.313）;rs1800810的CG基因型与CC基因型3/4级血小板减少发生率分别为45.8％和34.2％,两者差异有统计学意义（P =0.048）.结论晚期肾透明细胞癌人群应用舒尼替尼治疗后,rs1800810的CG基因型患者比CC基因型患者发生3/4级血小板减少的可能性更大,可为预测舒尼替尼导致血小板减少寻找合适的生物标志物提供帮助,从而有助于实现个体化靶向治疗.

关键词：肾肿瘤多态性,单核甘酸舒尼替尼血小板减少

帕博丽珠单抗治疗晚期黑色素瘤的不良事件及相关性分析

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中国癌症杂志 2020年第5期30卷 362-368页

作者：杨晓玲斯璐毛丽丽王轩崔传亮迟志宏盛锡楠郭军北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

背景与目的:免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)已成为肿瘤治疗的重要手段,然而伴随其显著疗效的是药物相关不良反应。观察帕博丽珠单抗在晚期黑色素瘤治疗中的安全性;初步探讨程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,P... 详细信息

背景与目的:免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)已成为肿瘤治疗的重要手段,然而伴随其显著疗效的是药物相关不良反应。观察帕博丽珠单抗在晚期黑色素瘤治疗中的安全性;初步探讨程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)单抗不良事件发生的预测因子及与疗效的相关性。方法:收集2016年8月-2017年7月期间在北京大学肿瘤医院入组一项"帕博丽珠单抗作为二线治疗中国局部晚期或转移性黑色素瘤的Ⅰb期临床研究(Keynote-151)"的54例患者的临床资料,包括性别、年龄、疾病分期、原发部位、既往化疗史、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分及基线外周血细胞计数,以及药物治疗相关不良事件和疗效相关信息。不良事件根据通用不良事件术语标准(Common Terminology Criteria Adverse Events,CTCAE)4.03版评价,疗效根据实体肿瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1标准评估。结果:帕博丽珠单抗在晚期黑色素瘤治疗中不良事件发生率达88.9%(48/54),严重不良事件发生率为13.0%(7/54),无死亡病例;肝毒性是导致中断和终止用药的主要原因;分析严重不良事件的发生与所观察各项临床特征及实验室检查指标之间均无显著相关性;不良事件的发生与疗效相关分析提示白癜风(P=0.001)和甲状腺功能异常(P=0.007)与疗效相关。结论:帕博丽珠单抗治疗晚期黑色素瘤不良反应发生率较高,但以1~2级为主,耐受性较好;肝毒性对试验药物应用影响最大;白癜风和甲状腺功能异常均可能是疗效较好的预测因子。

关键词：黑色素瘤帕博丽珠单抗程序性死亡[蛋白]-1 单抗不良事件

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PD-L1表达水平在预测转移性肾细胞癌患者预后中的价值

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中华泌尿外科杂志 2020年第6期41卷 446-453页

作者：李思明段荣唐碧霞毛丽丽连斌王轩鄢谢桥白雪周莉李彩莉许华艳齐忠慧刘毅强迟志宏斯璐崔传亮代杰孔燕郭军盛锡楠北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所病理科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

目的探讨程序性死亡配体1(PD-L1)表达水平对转移性肾细胞癌患者预后的预测价值。方法回顾性分析北京肿瘤医院2014年1月至2016年4月收治的61例转移性肾细胞癌患者的临床病理资料和生存资料。男46例,女15例。中位年龄56(29~75)岁,其中≤60... 详细信息

目的探讨程序性死亡配体1(PD-L1)表达水平对转移性肾细胞癌患者预后的预测价值。方法回顾性分析北京肿瘤医院2014年1月至2016年4月收治的61例转移性肾细胞癌患者的临床病理资料和生存资料。男46例,女15例。中位年龄56(29~75)岁,其中≤60岁41例,>60岁20例。患者行系统治疗前,单个器官转移36例(59.0%),≥2个器官转移25例(41.0%);肺转移17例(27.9%),肝转移54例(88.5%)。乳酸脱氢酶(LDH)正常52例,异常4例。MSKCC危险分层(共57例)低危组34例(59.6%),中危组23例(40.4%)。6例(9.8%)初诊时即存在远处转移,其中4例接受原发灶减瘤术;余55例接受根治性肾切除术。采用免疫组化染色方法检测患者肿瘤组织的PD-L1表达水平,将肿瘤细胞膜检测到PD-L1染色≥1%定义为PD-L1阳性表达。分析PD-L1表达水平与临床病理特点的相关性,采用Kaplan-Meier法和log-rank检验比较不同临床病理特点亚组的无病生存时间(DFS)和总生存时间(OS)的差异。采用Cox比例风险回归模型进行生存数据的多因素分析。结果本组61例术后病理诊断为透明细胞癌53例、乳头状肾细胞癌3例、集合管癌1例、易位相关性肾细胞癌2例、未分类2例。WHO/ISUP核分级(共52例)为1~4级分别为4例、20例、19例、9例。T1期、T2期、T3期、T4期(共60例)分别为26例、12例、20例、2例。淋巴结阳性5例,阴性56例。TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为20例、11例、21例、8例。61例的PD-L1阳性表达率为24.6%(15/61)。WHO/ISUP核分级1~4级的PD-L1阳性表达率分别为0、5.0%(1/20)、31.6%(6/19)、44.4%(4/9),差异有统计学意义(P=0.029);随WHO/ISUP核分级的增加,PD-L1阳性表达率升高,两者间存在线性相关(P=0.006)。基线LDH水平正常组和异常组的PD-L1阳性表达率分别为19.2%(10/52)和75.0%(3/4),差异有统计学意义(P=0.035)。DFS的单因素分析结果显示,PD-L1(P=0.045)、年龄(P=0.014)、WHO/ISUP核分级(P<0.001)、T分期(P=0.015)、N分期(P=0.026)、TNM分期(P=0.005)与DFS相关;多因素分析结果显示仅WHO/ISUP核分级为DFS的独立预后因素(HR=1.8,95%CI 1.1~2.9,P=0.018)。单因素(P=0.154)和多因素(P=0.902)分析结果均显示,PD-L1不是转移性肾细胞癌患者OS的预后因素。OS的独立预后因素包括:WHO/ISUP核分级(HR=3.0,95%CI 1.1~8.0,P=0.033)和MSKCC危险分层(HR=5.9,95%CI 1.2~29.7,P=0.03)。结论转移性肾细胞癌患者WHO/ISUP核分级越高,PD-L1阳性表达率越高。PD-L1阳性表达并不是转移性肾细胞癌患者DFS和OS的独立预后因素。

关键词：癌,肾细胞程序性死亡配体1 预后因素