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^(64)Cu-NOTA-Herceptin的设计、活性测定及肿瘤靶向分子显像研究

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高等学校化学学报 2016年第12期37卷 2132-2137页

作者：朱华李一林赵传科解清华刘菲韩雪迪高静夏传琴沈琳杨志北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所核医学科北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化肿瘤内科北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所生化与分子生物学研究室恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142 四川大学化学学院成都610041

利用双功能螯合剂2-[(4-异硫氰基苯基)甲基]-1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸(NCS-Bz-NOTA)对Herceptin单抗表面的氨基进行修饰获得了NOTA-Herceptin,通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)对该偶联物进行了表征.利用酶联... 详细信息

利用双功能螯合剂2-[(4-异硫氰基苯基)甲基]-1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸(NCS-Bz-NOTA)对Herceptin单抗表面的氨基进行修饰获得了NOTA-Herceptin,通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)对该偶联物进行了表征.利用酶联免疫吸附测定了偶联前后Herceptin抗体效价的改变.利用新型正电子核素^(64)Cu标记,获得可用于肿瘤放射靶向精准诊疗的^(64)Cu-NOTA-Herceptin探针,其标记率为90%,放化纯度>98%,比活度185 MBq/nmol.分别进行了该探针在HER2过表达胃癌细胞NCI-N87及HER2低表达胃癌细胞BGC823等肿瘤细胞中的摄取实验,测定了该探针的肿瘤特异性.建立了荷人胃癌BGC823裸鼠模型,通过微型正电子断层显像(Micro-PET)设备观察了探针在模型动物体内的代谢情况:在静脉注射7.4 MBq^(64)Cu-NOTA-Herceptin探针后,分别于4和60 h进行正电子断层显像(PET)的显像,观察到其在肿瘤部位的摄取有所富集,且随着代谢时间的延长,肝脏部位摄取得到明显降低.研究结果表明,^(64)Cu-NOTAHerceptin探针有望应用于肿瘤放射性靶向诊疗.

关键词：曲妥珠单抗 64Cu 免疫活性分子显像肿瘤靶向诊疗

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索拉非尼治疗晚期肾癌患者的疗效及不良反应

中华医学杂志 2015年第30期95卷 2459-2461页

作者：唐碧霞迟志宏盛锡楠崔传亮斯璐孔燕李思明毛丽丽连斌王轩鄢谢桥郭军恶性肿瘤发病机制及转移研究教育部重点实验室、北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科 100142

目的总结索拉非尼在晚期肾癌患者中的疗效及药物性相关毒副反应的发生率.方法回顾性分析北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科2006年10月至2013年10月期间应用索拉非尼治疗的晚期肾癌患者的资料.统计患者的中位无... 详细信息

目的总结索拉非尼在晚期肾癌患者中的疗效及药物性相关毒副反应的发生率.方法回顾性分析北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科2006年10月至2013年10月期间应用索拉非尼治疗的晚期肾癌患者的资料.统计患者的中位无进展生存时间（PFS）、总体中位总生存时间（OS）及药物不良反应发生情况.结果 174例患者服用索拉非尼,疾病控制率达92％.常规剂量400 mg,2次/d治疗的中位PFS（8.0 ±0.6）个月,疾病进展后增量至600mg 2次/d,PFS（5.0±1.0）个月,再次进展后增量至800 mg 2次/d治疗的中位PFS（2.0±0.4）个月.OS（24.0±2.8）个月.常见不良反应包括手足皮肤反应（70％）、疲乏（57.4％）、腹泻（45.2％）、皮疹（39.9％）和高血压（21.8％）.结论索拉非尼治疗晚期肾癌患者疗效显著,常规剂量治疗失败后增量治疗仍能获得较长的疾病控制时间,药物安全性良好.

关键词：索拉非尼肾肿瘤

阿昔替尼联合信迪利单抗治疗中高危晚期肾癌的研究

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中国肿瘤临床 2020年第10期47卷 513-516页

作者：杜羽斯璐毛丽丽迟志宏崔传亮郭军北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点研究室北京市100142

目的:评价阿昔替尼联合信迪利单抗治疗中高危晚期肾癌的初步疗效及安全性。方法:回顾性分析2019年4月至2019年12月10例就诊于北京大学肿瘤医院行阿昔替尼联合信迪利单抗治疗的晚期肾癌患者的临床资料,其中病理诊断为肾透明细胞癌患者7... 详细信息

目的:评价阿昔替尼联合信迪利单抗治疗中高危晚期肾癌的初步疗效及安全性。方法:回顾性分析2019年4月至2019年12月10例就诊于北京大学肿瘤医院行阿昔替尼联合信迪利单抗治疗的晚期肾癌患者的临床资料,其中病理诊断为肾透明细胞癌患者7例、肾非透明细胞癌3例。治疗方案为静脉滴注信迪利单抗200 mg、每3周1次,口服阿昔替尼5 mg、每天2次,并分析客观缓解率、无进展生存期及不良反应。结果:所有患者中位年龄为58.5(43.0~67.0)岁,国际转移性肾细胞癌数据库联盟(international metastatic renal cell carcinoma database consortium,IMDC)风险分级均为中危或高危。10例患者的阿昔替尼联合信迪利单抗的客观缓解率为40.0%(4/10),疾病控制率为90.0%(9/10)。7例肾透明细胞癌患者的客观缓解率为57.1%(4/7)。10例患者的主要不良反应中转氨酶升高4例(40.0%),甲状腺功能减退症4例(40.0%),恶心3例(30.0%),高血压2例(20.0%),手足皮肤反应2例(20.0%)。患者的不良反应主要为1~2级,3例发生3~4级不良反应,经对症治疗好转。结论:阿昔替尼联合信迪利单抗治疗中高危晚期肾癌有较高的客观缓解率,且不良反应多可耐受。

关键词：阿昔替尼信迪利单抗晚期肾癌

精准医疗背景下晚期恶性黑色素瘤治疗的现状与进展

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中国肿瘤生物治疗杂志 2021年第4期28卷 317-324页

作者：张佳冉齐忠慧斯璐北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室

恶性黑色素瘤过去一直以手术切除和药物化疗为主要治疗手段,预后不佳。随着高通量基因测序技术的发展和对肿瘤分子机制认识的加深,人们发现肿瘤异质性和肿瘤微环境多样性影响了肿瘤的形成、耐药和治疗选择,导致了黑色素瘤患者对同种治... 详细信息

恶性黑色素瘤过去一直以手术切除和药物化疗为主要治疗手段,预后不佳。随着高通量基因测序技术的发展和对肿瘤分子机制认识的加深,人们发现肿瘤异质性和肿瘤微环境多样性影响了肿瘤的形成、耐药和治疗选择,导致了黑色素瘤患者对同种治疗方法的反应和获益不同。靶向治疗和免疫治疗的出现与进展,黑色素瘤患者的生存率显著上升,推动了黑色素瘤治疗的个体化与精准化,促使精准医疗成为研究的热点与趋势。本文旨在总结建立在精准分型和分子水平上的晚期黑色素瘤个体化综合治疗的研究进展,阐述精准医疗时代背景下黑色素瘤患者的生存现状,以及发展多种靶向治疗、免疫治疗或联合疗法的前景与必要性。

关键词：晚期黑色素瘤精准治疗肿瘤异质性靶向治疗免疫治疗

特瑞普利单抗联合阿昔替尼在晚期肾癌中的初步应用

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中华医学杂志 2022年第2期102卷 136-140页

作者：周莉许华艳鄢谢桥李思明迟志宏斯璐崔传亮李娟吴晓雯郭军盛锡楠北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所泌尿肿瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点研究实验室北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所黑色素瘤与肉瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

目的分析特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期肾细胞癌的初步疗效与安全性。方法回顾性收集北京大学肿瘤医院接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗的50例晚期肾癌患者的临床资料,分析客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无疾病进展时间(PFS)... 详细信息

目的分析特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期肾细胞癌的初步疗效与安全性。方法回顾性收集北京大学肿瘤医院接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗的50例晚期肾癌患者的临床资料,分析客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无疾病进展时间(PFS)和总生存时间(OS)。结果50例患者中男性37例;中位年龄为56(22~73)岁;病理确诊为肾透明细胞癌38例、非透明细胞癌12例,常见转移部位包括肺、骨、淋巴结、肝等,其中90%患者既往接受过至少一线抗肿瘤药物的系统性治疗。中位随访时间11.9(0.8~24)个月,50例患者中仍有27例在继续治疗,总体ORR 34%、DCR 86%、PFS 13.1个月(95%CI 5.8~20.4),中位OS尚未达到,1年OS率为84.6%。常见不良反应主要为蛋白尿、腹泻、高血压、甲状腺功能异常、转氨酶升高、手足综合征等,主要以1~2级为主。结论特瑞普利单抗联合阿昔替尼在晚期肾癌治疗中可见初步疗效,不良反应可控。

关键词：肾肿瘤免疫治疗靶向治疗

DKC1影响黏膜型黑色素瘤细胞的增殖、凋亡和细胞周期且与MEKERK通路相关

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中国肿瘤生物治疗杂志 2020年第8期27卷 860-866页

作者：殷婷孔燕恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科北京100142

目的:研究角化不良素假尿苷合成酶1(dyskerin pseudouridine synthase 1,DKC1)对黏膜型黑色素瘤细胞的增殖、细胞周期和凋亡的影响及其可能的机制。方法:qPCR检测DKC1 mRNA在黏膜型黑色素瘤细胞系HMVⅡ、GAK和正常皮肤细胞株BJ中的表达... 详细信息

目的:研究角化不良素假尿苷合成酶1(dyskerin pseudouridine synthase 1,DKC1)对黏膜型黑色素瘤细胞的增殖、细胞周期和凋亡的影响及其可能的机制。方法:qPCR检测DKC1 mRNA在黏膜型黑色素瘤细胞系HMVⅡ、GAK和正常皮肤细胞株BJ中的表达水平;用DKC1 siRNA(si-DKC1组)和对照siRNA(si-Ctrl组)转染HMVⅡ和GAK细胞,干扰48 h后用qPCR和Western blotting验证敲减效率,CCK-8法检测敲减DKC1对黏膜型黑色素瘤细胞增殖的影响,流式细胞技术检测对细胞凋亡和周期的影响,Western blotting和qPCR检测MEK-ERK通路相关分子表达变化。结果:HMVⅡ、GAK细胞的DKC1 mRNA和蛋白表达水平均显著高于BJ细胞(均P黑色素瘤细胞的增殖,促进细胞周期阻滞并诱导细胞凋亡,其机制可能与MEK/ERK信号通路有关。

关键词：角化不良素假尿苷合成酶1 黏膜型黑色素瘤增殖凋亡细胞周期

白蛋白紫杉醇加卡铂联合抗血管生成药物用于经治的晚期黑色素瘤的疗效和安全性分析

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中国肿瘤生物治疗杂志 2021年第12期28卷 1194-1200页

作者：毛丽丽白雪代杰崔传亮迟志宏唐碧霞孔燕连斌王轩魏晓婷李彩莉郭军斯璐北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

目的:本研究旨在评估白蛋白紫杉醇+卡铂联合抗血管生成药物(nab-paclitaxel,carboplatin,antiangiogenic drug,NCA)方案用于既往治疗失败的晚期黑色素瘤患者的疗效和安全性。方法:收集2012年4月1日至2019年5月31日在北京大学肿瘤医院肾... 详细信息

目的:本研究旨在评估白蛋白紫杉醇+卡铂联合抗血管生成药物(nab-paclitaxel,carboplatin,antiangiogenic drug,NCA)方案用于既往治疗失败的晚期黑色素瘤患者的疗效和安全性。方法:收集2012年4月1日至2019年5月31日在北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤科住院的黑色素瘤患者,回顾性分析NCA方案在既往治疗失败后的不可切除Ⅲc期和Ⅳ期黑色素瘤患者中的疗效和安全性。主要终点指标为无进展生存期(PFS),次要指标为客观缓解率(ORR)、总生存期(OS)、疾病控制率(DCR)和不良反应。根据使用的抗血管药物分为恩度治疗组(n=73)和贝伐珠单抗治疗组(n=103),采用倾向性评分匹配以均衡不同抗血管生成药物组间基线变量的差异。结果:共计176例患者被纳入本项分析中。所有患者中位年龄51岁(范围为18~78岁)。Ⅳ期患者占97%,50%的患者LDH水平高于正常值,28%的患者存在肝转移。既往治疗线数占比分别为1线57%、2线33%、3~4线10%。所有患者的中位PFS为3.8个月(95%CI:3.0~4.6),中位OS为10.5个月(95%CI:8.9~12.1)。2例患者获得完全缓解,9例患者获得部分缓解,全组的ORR为6%,DCR达70%。恩度治疗组和贝伐珠单抗治疗组的中位PFS分别为4.7个月(95%CI:3.5~5.9)和3.4个月(95%CI:3.0~4.6),两组中位OS分别为12.2个月(95%CI:11.1~13.2)和9.1个月(95%CI:7.8~10.4)。对所有患者的年龄、性别、既往治疗线数和LDH水平进行倾向性评分匹配,贝伐珠单抗和恩度治疗组间PFS和OS差异无统计学意义。常见的不良反应包括脱发、周围神经病变、中性粒细胞减少、疲劳和恶心。26名(15%)患者由于不良反应停止了治疗。结论:白蛋白紫杉醇+卡铂联合抗血管生成药物对既往治疗失败的晚期黑色素瘤患者具有一定的疗效,不良反应可耐受。

关键词：黑色素瘤白蛋白紫杉醇卡铂贝伐单抗血管内皮抑制素

可溶性PD-L1作为晚期肢端及黏膜黑色素瘤预后因素的研究

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中国肿瘤生物治疗杂志 2021年第2期28卷 151-156页

作者：王轩孔燕崔传亮迟志宏盛锡楠斯璐连斌毛丽丽唐碧霞鄢谢桥周莉白雪李思明纪青田慧郭军北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

目的:可溶性PD-L1(sPD-L1)水平升高与肾细胞癌和多发性骨髓瘤预后相关。然而,sPD-L1在晚期黑色素瘤中的调节作用和功能尚不完全清楚。本研究旨在评估晚期肢端及黏膜黑色素瘤患者循环系统中sPD-L1浓度与预后的关系。方法:于2012年1月至2... 详细信息

目的:可溶性PD-L1(sPD-L1)水平升高与肾细胞癌和多发性骨髓瘤预后相关。然而,sPD-L1在晚期黑色素瘤中的调节作用和功能尚不完全清楚。本研究旨在评估晚期肢端及黏膜黑色素瘤患者循环系统中sPD-L1浓度与预后的关系。方法:于2012年1月至2015年12月期间在北京大学肿瘤医院招募了未经治疗的晚期肢端及黏膜黑色素瘤患者102例,同时收集40例健康人外周血,使用酶联免疫吸附法测定受试者循环系统中sPD-L1浓度。结果:晚期黑色素瘤队列包括58名肢端黑色素瘤患者和44名黏膜黑色素瘤患者。患者治疗前血清sPD-L1平均浓度(2.91±2.23 ng/ml)高于健康献血者(0.59 ng/ml)。102例患者中39例(38.2%)患者血清sPD-L1水平显著升高(>2.91 ng/ml),与LDH水平和Tregs数量增加显著相关,P值分别为0.021和0.017。高浓度和低浓度sPD-L1患者的总生存期存在显著差异,分别为8.5个月和11.6个月(P=0.022)。结论:晚期肢端或黏膜黑色素瘤患者的sPD-L1浓度升高,可能在疗效预测方面发挥重要作用。

关键词：可溶性PD-L1 肢端黑色素瘤黏膜黑色素瘤预后

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黑色素瘤治疗进入新时代

中国新药杂志 2014年第17期23卷 2018-2025页

作者：郭军北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

黑色素瘤,一个曾经让医生束手无策的恶性肿瘤,既往治疗手段有限,放疗、化疗及传统免疫治疗疗效不佳,患者预后极差。自2011年以来,小分子靶向药物,包括BRAF抑制剂vemurafenib,dabrafenib,MEK抑制剂trametinib等药物相继面世,预示着黑色... 详细信息

黑色素瘤,一个曾经让医生束手无策的恶性肿瘤,既往治疗手段有限,放疗、化疗及传统免疫治疗疗效不佳,患者预后极差。自2011年以来,小分子靶向药物,包括BRAF抑制剂vemurafenib,dabrafenib,MEK抑制剂trametinib等药物相继面世,预示着黑色素瘤内科治疗春天的到来。而免疫靶向治疗如抗CTLA-4抗体以及抗PD-1,PD-L1抗体在多项临床试验中的成功,更是缔造了肿瘤治疗的新理念。黑色素瘤治疗已进入了一个崭新的历史阶段。

关键词：黑色素瘤靶向药物免疫治疗