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CUL2-RING泛素连接酶识别羧基端降解子的机制

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中国科学:化学 2025年

作者：许超樊新元高新娇戚炜细胞动力学教育部重点实验室中国科学技术大学生命科学与医学部北京大学化学与分子工程学院上海科技大学生命科学与技术学院基因编辑中心

细胞生命活动的可塑性调控在分子水平表现为生物大分子动态相互作用与稳态调控.泛素-蛋白酶体系统是调控细胞内蛋白质降解的主要途径,其功能异常是导致肿瘤等疾病发生与发展的重要原因.在泛素化级联通路中,泛素连接酶E3负责识别并催化... 详细信息

细胞生命活动的可塑性调控在分子水平表现为生物大分子动态相互作用与稳态调控.泛素-蛋白酶体系统是调控细胞内蛋白质降解的主要途径,其功能异常是导致肿瘤等疾病发生与发展的重要原因.在泛素化级联通路中,泛素连接酶E3负责识别并催化底物聚泛素化.近年来,本研究团队综合利用结构生物学、化学生物学与细胞生物学等方法,解析了Cullin 2-RING泛素连接酶复合物组装机制及其识别底物羧基端降解子的分子机制,阐明了复合物活性受类泛素化修饰激活的机理,并发现了若干可用于设计蛋白降解靶向嵌合体的新靶标.最后,本文展望了未来基于泛素连接酶的底物识别机制开发靶向蛋白质降解剂,以及将该技术与新的化学生物学方法相结合开发新工具的可能性.

关键词：泛素化修饰泛素-蛋白酶体系统泛素连接酶羧基端降解子蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)

经颅磁声电刺激强度对小鼠前额叶皮质网络可塑性的影响

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中国组织工程研究 2025年第6期29卷 1108-1117页

作者：张帅李子春徐亦豪谢晓峰郭忠圣赵清扬省部共建电工装备可靠性与智能化国家重点实验室生命科学与健康工程学院河北工业大学天津市300401 天津市生物电工与智能健康重点实验室生命科学与健康工程学院河北工业大学天津市300401

背景:经颅磁声电刺激是一种新型无创的神经调控技术,利用超声波与静磁场耦合作用产生的感应电场调节神经系统的放电活动,但其影响大脑突触可塑性的作用机制研究尚浅。目的:探讨经颅磁声电刺激强度对小鼠前额叶皮质神经网络突触可塑性的... 详细信息

背景:经颅磁声电刺激是一种新型无创的神经调控技术,利用超声波与静磁场耦合作用产生的感应电场调节神经系统的放电活动,但其影响大脑突触可塑性的作用机制研究尚浅。目的:探讨经颅磁声电刺激强度对小鼠前额叶皮质神经网络突触可塑性的影响。方法:①动物实验:将24只C57小鼠平均且随机分为4组,对照组(接受伪刺激)、刺激6.35 W/cm^(2)组(接受0.3 T、6.35 W/cm^(2)的耦合刺激)、刺激17.36 W/cm^(2)组(接受0.3 T、17.36 W/cm^(2)组的耦合刺激)和刺激56.25 W/cm^(2)组(接受0.3 T、56.25 W/cm2的耦合刺激),记录小鼠执行T迷宫过程中局部场电位信号和行为学正确率。②建模仿真实验:构建经颅磁声电刺激小鼠前额叶皮质神经网络模型,分别比较不同刺激强度下神经网络结构连接特性。结果与结论:①经颅磁声电刺激能够有效缩短小鼠行为学习时间,工作记忆能力得到改善(P学实验准确度没有明显差异(P>0.1)。分析小鼠前额叶局部场电位信号发现经颅磁声电刺激促进了β节律与γ节律能量增强;而随刺激强度升高,β节律与γ节律出现了非同步性下降;通过β-γ相位幅值耦合发现,刺激增强了神经网络适应新的信息和任务要求的能力变化。②建模仿真发现,刺激使得神经网络放电水平增强,长时程突触权重水平提高而短时程突触权重仅在刺激强度较高时降低。③研究结果表明,不同的刺激强度与神经网络功能结构的影响存在复杂的非线性关系;这种神经调控技术为治疗突触功能障碍和神经网络异常等相关神经疾病方面提供新的可能。

关键词：经颅磁声电刺激工作记忆突触可塑性皮质网络 LIF神经元模型

重复经颅磁刺激对阿尔茨海默病小鼠海马齿状回钾离子通道的影响

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中国组织工程研究 2025年第12期29卷 2544-2552页

作者：钱磊于洪丽赵秀芝朱俞灿河北工业大学生命科学与健康工程学院天津市300130 河北工业大学天津市生物电工与智能健康重点实验室天津市300130 河北工业大学省部共建电工装备可靠性与智能化国家重点实验室天津市300130

背景:经颅磁刺激已经被用于治疗阿尔茨海默病,但其机制尚未完全明确。目的:分析重复经颅磁刺激对阿尔茨海默病小鼠海马齿状回神经兴奋性的作用机制。方法:采用随机数字表法,将16只C57BL/6小鼠随机分为对照组(n=8)、对照+磁刺激组(n=8),... 详细信息

背景:经颅磁刺激已经被用于治疗阿尔茨海默病,但其机制尚未完全明确。目的:分析重复经颅磁刺激对阿尔茨海默病小鼠海马齿状回神经兴奋性的作用机制。方法:采用随机数字表法,将16只C57BL/6小鼠随机分为对照组(n=8)、对照+磁刺激组(n=8),将16只APP/PS1小鼠随机分为痴呆组(n=8)、痴呆+磁刺激组(n=8),对照+磁刺激组与痴呆+磁刺激组给予重复经颅磁刺激,2 h/d,连续刺激14 d。磁刺激结束后,采用水迷宫实验检测小鼠认知能力,全细胞膜片钳技术采集动作电位,分析阿尔茨海默病对动作电位的影响;全细胞膜片钳技术采集钾离子通道电流,分析其动力学特性对神经兴奋性的作用。结果结论:①水迷宫实验结果显示,正常小鼠接受重复经颅磁刺激后能够更加精准地找到确定原平台位置,阿尔茨海默病导致小鼠学习记忆能力下降,找到平台次数下降,海马齿状回神经元退化,而重复经颅磁刺激可提高阿尔茨海默病小鼠的学习记忆能力;②全细胞膜片钳技术检测结果显示,重复经颅磁刺激能够使阿尔茨海默病小鼠神经元更容易发生去极化,使神经元更易兴奋;③钾离子通道电流分析结果显示,阿尔茨海默病使得瞬时外向钾通道半数激活电压增大,失活曲线向着去极化方向偏移,复活时间常数延长,使得延迟整流钾通道激活曲线向着去极化的方向偏移,而重复经颅磁刺激干预延迟了钾离子通道的打开与关闭,抑制了细胞内钾离子的外流,使得细胞内保持较高浓度K^(+),提高了神经元兴奋性;④结果表明,重复经颅磁刺激可能通过提高海马齿状回颗粒神经元兴奋性来缓解认知能力的衰退。

关键词：重复经颅磁刺激全细胞膜片钳 K+通道水迷宫神经兴奋性学习记忆动作电位

花青素能减轻阿尔茨海默症模型细胞的氧化损伤(英文)

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生物化学与生物物理进展 2010年第7期37卷 779-785页

作者：刘玲玲盛柏杨闫玉芳龚锴马拓赵南明张秀芳公衍道清华大学生命科学学院生物膜与膜生物工程国家重点实验室北京100084

氧化胁迫在阿尔茨海默症(AD)的发病过程中起重要作用.花青素是一种广泛存在于植物中的黄酮类物质.实验结果表明,100μmol/L的花青素可以有效地缓解AD模型细胞氧化胁迫,具体表现为,降低AD模型细胞的H2O2易感性,减少胞内ROS和[NO]i.c-Jun... 详细信息

氧化胁迫在阿尔茨海默症(AD)的发病过程中起重要作用.花青素是一种广泛存在于植物中的黄酮类物质.实验结果表明,100μmol/L的花青素可以有效地缓解AD模型细胞氧化胁迫,具体表现为,降低AD模型细胞的H2O2易感性,减少胞内ROS和[NO]i.c-Jun氨基端激酶(JNK)是氧化胁迫导致细胞损伤的重要信号途径.实验结果显示花青素可以有效地抑制氧化胁迫对JNK的激活.提示花青素的抗氧化胁迫作用与JNK信号途径有关.因此,花青素可以作为一种氧化胁迫因子的清除剂来保护AD模型细胞,有望用于AD的辅助治疗.

关键词：阿尔茨海默症氧化胁迫花青素 c-Jun氨基端激酶(JNK)

羊心蒲氏纤维两个水平的早后去极化及其离子机制

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北京大学学报（自然科学版） 2000年第4期36卷 517-524页

作者：徐坚王知青王忠民刘泰甦北京大学生命科学学院生物膜与膜生物工程国家重点实验室北京100871

用双电极电压箝制技术研究了羊心蒲氏纤维早后去极化 (Earlyafterdepolarization ,EAD)的发生及其离子机制。在低钾生理溶液 (2 .5mmol/LK+ )灌流下 ,于自发活动基础上可诱发出 2个膜电位水平 (- 2 5与 - 55mV)的EAD。低电位水平的发放... 详细信息

用双电极电压箝制技术研究了羊心蒲氏纤维早后去极化 (Earlyafterdepolarization ,EAD)的发生及其离子机制。在低钾生理溶液 (2 .5mmol/LK+ )灌流下 ,于自发活动基础上可诱发出 2个膜电位水平 (- 2 5与 - 55mV)的EAD。低电位水平的发放可被硝苯吡啶 (2 .0 μmol/L)消除 ,而高电位的发放可由利多卡因 (10 μmol/L)或低温 (30℃ )所抑制。在正常钾浓度 (5.0mmol/L)灌流下 ,无论用阶梯法或斜坡法进行电压钳制 ,羊心蒲氏纤维的背景电流I V曲线 ,均呈外向整流特性。而在低钾灌流条件下 ,该曲线在 - 55及 - 2 5mV处分别形成跨越 (crossover) ,即出现一个内向电流区。在低钾灌流并伴有EAD的情况下 ,于动作电位复极相的低及高电位处 (- 2 5与 - 55mV)分别进行电压钳制。研究发现 :当电压钳制在 - 2 5mV时出现一个与ICa相似的慢内向偏转 ,随之为一缓慢的IK样电流。当电压钳制在 - 55mV时 ,出现的内向电流与If 类似。由以上结果可以推测 ,产生羊心蒲氏纤维EAD的 2个膜电位平台是基于背景电流I V曲线上跨越区 (即 - 2 5mV及 - 55mV)的两个零电流点。低电位水平的触发发放基于ICa,而高电位水平的发放基于If及慢失活INa。

关键词：羊心蒲氏纤维动物电位早后去极后电生理学

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心肌细胞钙波随机性研究

生物化学与生物物理进展 2008年第8期35卷 892-898页

作者：唐爱辉王世强北京大学生命科学院生物膜与膜生物工程国家重点实验室北京100871

钙波作为一种胞内的钙释放通道相互触发而产生的连锁反应广泛存在于多种细胞.在心肌中,由于与心律失常的发生有关,心肌细胞中的钙波近年来引起广泛关注.为了在微观上研究钙波的产生和传播过程,利用激光共聚焦钙成像技术对心肌细胞中的... 详细信息

钙波作为一种胞内的钙释放通道相互触发而产生的连锁反应广泛存在于多种细胞.在心肌中,由于与心律失常的发生有关,心肌细胞中的钙波近年来引起广泛关注.为了在微观上研究钙波的产生和传播过程,利用激光共聚焦钙成像技术对心肌细胞中的钙波进行了成像.实验和分析发现,钙波的起始是钙火花连续随机募集的过程,因此正常细胞中钙波发生概率很低.钙波传播过程中相邻位点开放的时间间隔接近正态分布,显示传播过程具有较大的随机性.且钙波速度越慢,位点间时间间隔的离散度越高.为了进一步研究这种随机性产生的内在机制,构建了一个数值模型对心肌细胞中的钙波进行模拟.研究证明,钙释放位点开放的随机性能够完整地解释实验中观察到的钙波传播的随机行为.实验分析和数值模拟相互印证,首次明确证明,钙波起始和传播过程的随机性,并揭示了该随机性与钙释放位点开放概率的关系.

关键词：钙波心肌细胞随机过程模型

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小鼠FAAP蛋白对细胞黏附的影响

生物化学与生物物理进展 2009年第1期36卷 88-94页

作者：胡劲松丁乃峥滕俊林陈建国北京大学生命科学学院细胞增殖与分化教育部重点实验室生物膜与膜生物工程国家重点实验室北京100871

黏着斑相关蛋白(focal adhesion associated protein,FAAP)由小鼠D10Wsu52e基因编码,在进化上十分保守,但该蛋白质的生物学功能并不清楚.为此,首先通过细胞组分分离的方法研究了FAAP蛋白分布的细胞组分,结果表明FAAP主要存在于细胞质和... 详细信息

黏着斑相关蛋白(focal adhesion associated protein,FAAP)由小鼠D10Wsu52e基因编码,在进化上十分保守,但该蛋白质的生物学功能并不清楚.为此,首先通过细胞组分分离的方法研究了FAAP蛋白分布的细胞组分,结果表明FAAP主要存在于细胞质和细胞膜中.细胞蛋白表达量分析表明,细胞中FAAP与黏连蛋白受体(LR)表达量呈现正相关性.同时,细胞黏附实验表明,FAAP与LR对细胞黏附影响类似,也能够抑制细胞的黏附.这些实验结果为深入研究FAAP蛋白功能提供了依据.

关键词：小鼠 D10Wsu52e基因 FAAP 67ku层粘连蛋白受体细胞黏附

人白细胞抗原-G1对NK92效靶识别过程的影响

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生物化学与生物物理进展 2002年第6期29卷 904-909页

作者：田兴辉周建军方贞付娄黎明汪蕴丰美福中国科学院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室北京100080 北京大学生命科学学院生物膜与膜生物工程国家重点实验室北京100871 北京师范大学生命科学学院北京100875

人白细胞抗原G (humanleukocyteantigen G ,HLA G)属非经典的主要组织相容性复合体 (majorhistocompatibilitycomplex ,MHC)Ⅰ类分子 ,为自然杀伤细胞 (naturalkiller,NK)抑制性受体的识别配体 ,可以向NK细胞传递抑制性信号 ,从而抑制N... 详细信息

人白细胞抗原G (humanleukocyteantigen G ,HLA G)属非经典的主要组织相容性复合体 (majorhistocompatibilitycomplex ,MHC)Ⅰ类分子 ,为自然杀伤细胞 (naturalkiller,NK)抑制性受体的识别配体 ,可以向NK细胞传递抑制性信号 ,从而抑制NK细胞的细胞毒作用 .为了研究HLA G对NK与靶细胞识别作用的影响机制 ,采用激光扫描共聚焦显微镜和流式细胞术对全长HLA G1的表达和功能进行了探讨 ,并对效靶识别过程中靶细胞 [Ca2 + ]i (胞内自由钙离子浓度 )进行了实时检测 .结果发现 ,全长的HLA G1表达于K5 6 2、JAR和CHO细胞的胞浆和胞膜上 ,它能够部分地抑制NK92的细胞毒作用 .NK92与CHO和GFP CHO细胞作用后 ,靶细胞 [Ca2 + ]i 出现了明显的升高 ,HLA G1的表达则抑制了靶细胞 [Ca2 + ]i的升高 .结果提示 :靶细胞[Ca2 + ]i 的升高是有效的细胞杀伤作用的必要条件 ,HLA

关键词：人白细胞抗原-G1 NK92 效靶识别过程影响胞内钙离子免疫抑制

膜性细胞器及其亚结构的动态调控机制国内研究进展

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科学通报 2017年第19期62卷 2055-2062页

作者：陈扬俞立清华大学生命科学学院生物膜与膜生物工程国家重点实验室清华大学-北京大学生命科学联合中心北京100084

细胞内复杂的生命过程,几乎全部由细胞内功能特化的细胞器完成或与之相关.在活细胞中,膜性细胞器组成成分不断变化.膜性细胞器之间存在频繁的物质交换和功能联系,构成功能网络,执行复杂的生物学过程.膜性细胞器结构或功能的紊乱,有可能... 详细信息

细胞内复杂的生命过程,几乎全部由细胞内功能特化的细胞器完成或与之相关.在活细胞中,膜性细胞器组成成分不断变化.膜性细胞器之间存在频繁的物质交换和功能联系,构成功能网络,执行复杂的生物学过程.膜性细胞器结构或功能的紊乱,有可能导致整个细胞功能紊乱,严重时导致细胞死亡,进而导致机体许多重大疾病的发生.因此,对于膜性细胞器发生、结构特征和功能的研究是细胞生物学的基础,也是理解生命过程的基础,其分子细胞机制的阐明也对于理解相关疾病的发生机制,治疗方法有重要作用.本文将围绕"膜性细胞器及其亚结构的动态调控机制"这一主题,从膜性细胞器的形成、维持和调控、膜性细胞器之间的转运和互作及膜性细胞器研究的新技术新方法3个方面综述膜性细胞器的国内研究现状.并讨论膜性细胞器领域今后的研究方向和科学问题,分析当前所面临的机遇和挑战以及今后的发展方向和可能的突破点,提出我国膜性细胞器领域研究的战略性建议.

关键词：膜性细胞器形成调控转运互作新技术