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新疆紫草化学成分研究

中草药 2024年第7期55卷 2131-2141页

作者：王乐王淑慧王琪琪王喻淇屠鹏飞中央民族大学药学院北京100081 北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室北京大学药学院北京100191

目的研究新疆紫草Arnebia euchroma的化学成分。方法采用硅胶、ODS、凝胶柱色谱等多种柱色谱分离技术进行分离纯化,通过质谱、核磁共振波谱、圆二色谱等技术并结合文献报道的数据,对化合物进行结构鉴定。采用CCK8法,研究化合物对体外培... 详细信息

目的研究新疆紫草Arnebia euchroma的化学成分。方法采用硅胶、ODS、凝胶柱色谱等多种柱色谱分离技术进行分离纯化,通过质谱、核磁共振波谱、圆二色谱等技术并结合文献报道的数据,对化合物进行结构鉴定。采用CCK8法,研究化合物对体外培养的人乳腺癌MCF-7细胞增殖的影响。结果从新疆紫草石油醚部位中共分离得到24个化合物,分别鉴定为(S)-1-(6-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙-1-酮(1)、(Z)-2-(2-(2,5-二羟基苯基)-2-氧亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸乙酯(2)、2-(2Z)-(3-羟基-3,7-二甲基-2,6-辛二烯基)-1,4-苯二醇(3)、新藏紫草酚(4)、(+)-(R)-脱氧碘化叶黄素(5)、3-(4-甲基-3-戊烯-1-基)-6-羟基-9-甲氧基-2H-1-苯并氧杂环庚烯-5-酮(6)、对羟基苯甲醛(7)、香草醛(8)、乙酰香草酮(9)、2-羟基-4-甲氧基肉桂醛(10)、guttaquinol B(11)、岩大戟内酯E(12)、3-乙酰氧基齐墩果酸(13)、羟基何帕酮(14)、β-谷甾醇(15)、豆甾-4-烯-3,6-二酮(16)、麦角甾-4,6,8(14),22-四烯-3-酮(17)、柠黄醇(18)、euchroquinol B(19)、docosanyl ferulate(20)、arnebin-7(21)、阿卡宁(22)、β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁(23)、异丁酰阿卡宁(24)。化合物21、22对MCF-7细胞的增殖具有抑制作用,其半数抑制浓度(median inhibition concentration,IC_(50))值分别为(16.58±0.02)μmol/L和(9.19±0.02)μmol/L。结论化合物1和2为新化合物,分别命名为新疆紫草酮(euchromone)和新疆紫草酚(euchromol)。化合物7~11、16、18为首次从软紫草属中分离得到,化合物3和12为首次从新疆紫草中分离得到。化合物21、22具有良好的抑制MCF-7细胞增殖活性。

关键词：新疆紫草新疆紫草酮新疆紫草酚阿卡宁豆甾-4-烯-3,6-二酮柠黄醇细胞毒活性

天然产物的化学-酶法合成：方法与策略的演进

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合成生物学 2024年

作者：张守祺王涛孔尧邹家胜刘元宁徐正仁北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室

天然产物是小分子药物和探针的重要来源，其合成研究一直以来是有机合成中一个备受关注而又极具挑战性的领域。随着色谱分离技术和结构分析技术的不断发展，微量活性天然产物的发现速度不断加快，其结构的多样性和复杂性也不断增加，而... 详细信息

天然产物是小分子药物和探针的重要来源，其合成研究一直以来是有机合成中一个备受关注而又极具挑战性的领域。随着色谱分离技术和结构分析技术的不断发展，微量活性天然产物的发现速度不断加快，其结构的多样性和复杂性也不断增加，而对其构效关系，靶标鉴定，体内活性等方面的研究则需要供应足够量的天然产物，因而对天然产物的合成在效率、经济性和规模等方面都提出了更高的要求。化学-酶法的方式为天然产物的合成研究提供了多维的视角，一方面提供了高效高选择性的酶催化合成方法，另一方面，酶催化反应的引入可以给原先合成策略的设计模式带来突破，并快速，高效地实现天然产物的多样化合成，从而成为近期研究的热点。其中酶催化反应如何有机地整合到天然产物的合成中便成为目前化学-酶法合成成功的关键，本文从当前天然产物化学-酶法的合成实践中总结了酶催化反应所发挥的三方面作用：(1)对合成起点的改变，即酶催化反应可以在合成原料中引入关键的手性中心或官能团，以体外酶促或体内发酵的方式提供复杂的合成前体，如多取代芳（杂）环，手性池等；(2)合成后期通过酶催化方式对多官能团底物或复杂骨架的惰性位置进行化学、区域和立体选择性的官能团化；(3)酶催化反应作为关键步骤在母核骨架构建中关键碳碳键形成方面的策略性应用。最后，本文从合成策略的设计，合成方法的开发，以及研究人员思维等三个方面讨论了化学-酶法策略在当下所面临的挑战和未来的发展趋势。在此背景下，化学合成与生物催化等多学科手段的深度交叉融合将为天然产物的合成科学带来新的活力。

关键词：天然产物化学-酶法合成生物催化生物合成后期官能团化

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蛋白质精准修饰客体分子的方法

高等学校化学学报 2024年第6期45卷 69-84页

作者：戴震刘育刘涛南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室天津300071 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191 北京大学药学院化学生物学交叉中心北京100191 北京大学药学院药学院分子与细胞药理学系北京100191

客体分子在蛋白质上的精准修饰为超分子调控蛋白质活性提供了重要技术基础,尤其是带正电荷的芳香官能团客体,可以与葫芦脲高效地结合.然而,该类分子很难通过非天然氨基酸定点修饰技术精准修饰到蛋白质上,而生物正交反应的连接子通常又... 详细信息

客体分子在蛋白质上的精准修饰为超分子调控蛋白质活性提供了重要技术基础,尤其是带正电荷的芳香官能团客体,可以与葫芦脲高效地结合.然而,该类分子很难通过非天然氨基酸定点修饰技术精准修饰到蛋白质上,而生物正交反应的连接子通常又较大从而影响主客体分子识别.为此,本文通过非天然氨基酸定点修饰技术先将带碘或炔烃官能团的非天然氨基酸定点修饰到目的蛋白质上,再通过钯催化的Suzuki和Sonogashira偶联反应进一步修饰上带有正电荷的吡啶分子,以期与葫芦脲分子高效识别结合,通过对反应条件的筛选插入了带有炔烃官能团的非天然氨基酸,并通过Sonogashira偶联反应在蛋白质表面定点偶联带正电荷的吡啶分子,为主客体化学调控蛋白质奠定了重要的技术基础.

关键词：精准修饰非天然氨基酸主客体蛋白质

王坚成团队在纳米药物促进干细胞软骨再生治疗骨关节炎研究领域取得新进展

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2024年第4期 366-368页

2024年3月7日,北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室王坚成教授/朱元军博士团队和北京大学第三医院运动医学江东主任医师团队共同在国际学术期刊ACS Nano在线发表了题为“Nanomedicines Promote Cartilage Regeneration in O...

2024年3月7日,北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室王坚成教授/朱元军博士团队和北京大学第三医院运动医学江东主任医师团队共同在国际学术期刊ACS Nano在线发表了题为“Nanomedicines Promote Cartilage Regeneration in Osteoarthritis by Synergistically Enhancing Chondrogenesis of Mesenchymal Stem Cells and Regulating Inflammatory Environment”的研究论文。该研究提出了碳酸酐酶IX siRNA(siCA9)调控炎症微环境调控促进Kartogenin(KGN)诱导的间充质干细胞(MSCs)软骨定向分化作用的新策略,显著提高了MSCs在骨关节炎(OA)治疗中的软骨再生能力,改善了晚期OA治疗效应。

关键词：

血竭乙酸乙酯提取物改善ApoE^(-/-)小鼠动脉粥样硬化的药效与作用机制研究

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中国中药杂志 2024年第11期49卷 2973-2980页

作者：赵一慕王鑫玉裴钰洁薛伟刚王俊娇逄雪萍王凌潇赵云芳霍会霞屠鹏飞郑姣李军北京中医药大学中医药研究院中药现代研究中心北京102488 北京中医药大学中药学院北京102488 北京大学药学院天然药物与仿生药物国家重点实验室北京100191

探讨血竭乙酸乙酯提取物(EtOAc extract of Draconis Sanguis,DSE)改善ApoE基因敲除小鼠(ApoE^(-/-))动脉粥样硬化的体内药效及作用机制。ApoE^(-/-)小鼠随机分为对照组,模型组,依折麦布阳性药(5 mg·kg^(-1))组和DSE低(100 mg·kg^(-1))、高(200 mg·kg^(-1))剂量组,灌胃给药,持续16周,在给药期间除对照组外,各组小鼠均给予高脂饲料喂饲。给药16周后测量小鼠体质量、肝脏及附睾脂肪质量,检测血脂水平、主动脉流出道斑块面积等指标的差异,评估DSE的体内药效。体外培养人脐静脉内皮细胞(HUVEC),利用氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱发内皮细胞氧化应激,检测DSE对内皮细胞氧化应激相关蛋白的影响。结果表明,低、高剂量的DSE均改善了动脉粥样硬化ApoE^(-/-)小鼠的附睾脂肪质量和附睾脂肪指数,降低血浆总胆固醇、甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇水平,减少主动脉流出道斑块面积。体外实验证实,ox-LDL显著增加HUVEC中脂质过氧化标志物4-羟基壬烯醛(4-HNE)的水平,确认DSE通过抑制ox-LDL诱发的血管内皮细胞氧化应激,改善ApoE^(-/-)小鼠的动脉粥样硬化病变程度。

关键词：血竭乙酸乙酯提取物动脉粥样硬化氧化应激脂质过氧化

南海软珊瑚Lobophytum sp.中二萜类化合物的研究

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中国海洋药物 2024年第2期43卷 60-66页

作者：周康刘冬云王斌程伟浙江海洋大学食品与药学学院浙江舟山316022 北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

目的对海洋来源软珊瑚Lobophytum sp.中的化学成分结构多样性及生物活性进行研究。方法利用硅胶、十八烷基硅烷键合硅胶(ODS-C18)、凝胶Sephadex LH-20和半制备高效液相(semi-HPLC)等色谱学方法对软珊瑚乙酸乙酯提取物中的化学成分进行... 详细信息

目的对海洋来源软珊瑚Lobophytum sp.中的化学成分结构多样性及生物活性进行研究。方法利用硅胶、十八烷基硅烷键合硅胶(ODS-C18)、凝胶Sephadex LH-20和半制备高效液相(semi-HPLC)等色谱学方法对软珊瑚乙酸乙酯提取物中的化学成分进行分离;利用紫外(UV)、核磁共振波谱(NMR)、质谱(MS)等波谱学方法,结合与文献的数据对比确定化合物的结构。结果从软珊瑚的乙酸乙酯提取物中分离鉴定了10个西松烷型二萜类化合物,分别为sarcomililatin B(1)、lobophytin A(2)、(-)-isosarcophine(3)、(+)-sarcophytoxide(4)、isosarcophytoxide(5)、(+)-11,12-epoxy-11,12-dihydrocembrene-C(6)、cherbonnolide B(7)、sarcomililatins A(8)、sarcophytonin B(9)和3,4-dihydro-4α-hydroxy-△^(2)-sarcophine(10)。其中化合物7和8为首次从该属软珊瑚中分离得到。化合物1和3在20μmol/L物质的量浓度下对脂多糖(LPS)诱导NO产生的抑制率分别为31.5%和28.6%。结论从南海软珊瑚Lobophytum sp.中分离得到了化合物1~10,其中化合物1和3对LPS诱导NO产生具有一定的抑制作用。

关键词：软珊瑚次级代谢产物西松烷型二萜抗炎活性 Lobophytum sp.

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巴瑞替尼药理作用与临床应用的研究进展

医药导报 2024年

作者：王忱诚曾晋哲迟骁玮国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心滨州医学院北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室

巴瑞替尼是一种用于改善风湿免疫病病情的新型小分子药物。该药通过靶向抑制酪氨酸蛋白激酶（JAK）1和JAK2，选择性抑制JAK-STAT通路所调控的炎性细胞因子、趋化因子及细胞生长因子的转录、表达和应答功能，从而发挥抗炎、保护肌肉骨骼... 详细信息

巴瑞替尼是一种用于改善风湿免疫病病情的新型小分子药物。该药通过靶向抑制酪氨酸蛋白激酶（JAK）1和JAK2，选择性抑制JAK-STAT通路所调控的炎性细胞因子、趋化因子及细胞生长因子的转录、表达和应答功能，从而发挥抗炎、保护肌肉骨骼、降低蛋白尿、阻止炎性细胞因子风暴、保护皮肤和毛发的免疫损伤等多种药理作用，在多种风湿病和自身免疫性皮肤病方面呈现出良好疗效。该文基于当前巴瑞替尼的基础和临床研究成果，对巴瑞替尼的药理作用和临床应用研究进展做一综述，为临床规范合理使用巴瑞替尼提供一定的参考。

关键词：巴瑞替尼 JAK-STAT信号通路炎症反应风湿免疫病

靶向IGF1R mRNA的反义寡核苷酸修饰物新型制剂体外抗肝癌活性研究

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药学学报 2024年第5期59卷 1441-1448页

作者：蒲洋管静何仟一朱月洁潘德林关注杨振军成都中医药大学药学院四川成都611137 北京大学药学院/天然药物及仿生药物全国重点实验室北京100191 贵州中医药大学药学院贵州贵阳550025

反义寡核苷酸是一类靶向沉默mRNA后抑制蛋白翻译的基因疗法,已在多种疾病治疗中应用,但依然缺乏合适的体内递送载体、存在酶稳定性差及使用剂量高等问题。胰岛素样生长因子1型受体(IGF1R)是一种具有酪氨酸激酶活性的细胞表面受体,在多... 详细信息

反义寡核苷酸是一类靶向沉默mRNA后抑制蛋白翻译的基因疗法,已在多种疾病治疗中应用,但依然缺乏合适的体内递送载体、存在酶稳定性差及使用剂量高等问题。胰岛素样生长因子1型受体(IGF1R)是一种具有酪氨酸激酶活性的细胞表面受体,在多种恶性肿瘤中异常高表达,通过多种途径介导肿瘤细胞的恶性增殖、迁移及侵袭。本研究设计合成了靶向IGF1R mRNA的反义寡核苷酸(N04),利用中性胞苷脂材DNCA联合胱氨酸骨架阳离子脂材CLD对其进行包载递送,并结合化学修饰策略(PS,2’-OMOE),得到稳定且高效的反义寡核苷酸修饰物新型制剂。制剂粒径理想(151 nm)、大小均一(多分散系数0.18)、呈近电中性(ζ电位-3.9 mV)、可被肝癌细胞(HepG-2、Huh-7)高效摄取,明显沉默靶mRNA、导致细胞S期阻滞、促进细胞凋亡,进而抑制细胞增殖。本研究为抗肝细胞癌新型反义寡核苷酸制剂药物的研发提供了工作基础。

关键词：反义寡核苷酸中性胞苷脂材胱氨酸骨架阳离子脂材胰岛素样生长因子1型受体肝细胞癌

纳米脂质体促进柚皮素对弹性蛋白酶诱导的小鼠腹主动脉瘤的抑制作用

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2024年第3期33卷 201-215页

作者：陈都鱼毛毛张庆义胡睿周析巧邰北陆有群祁荣石河子大学药学院新疆植物药资源利用教育部重点实验室新疆石河子832003 北京大学医学部基础医学院药理学系北京100191 北京大学血管稳态与重构全国重点实验室卫健委血管医学重点实验室北京大学分子药物与新型给药系统北京市重点实验室天然药物及仿生药物全国重点实验室北京100191 克拉玛依市中心医院新疆克拉玛依834000

腹主动脉瘤(AAA)是一种严重的炎症性血管疾病,其特征是基质金属蛋白酶(MMPs)升高、细胞外基质(ECM)降解和血管炎症反应。近年来的研究表明,柚皮素(NGN)作为一种生物活性黄酮,有抑制AAA的作用,但是较低的水溶性及口服吸收特性限制了NGN抑... 详细信息

腹主动脉瘤(AAA)是一种严重的炎症性血管疾病,其特征是基质金属蛋白酶(MMPs)升高、细胞外基质(ECM)降解和血管炎症反应。近年来的研究表明,柚皮素(NGN)作为一种生物活性黄酮,有抑制AAA的作用,但是较低的水溶性及口服吸收特性限制了NGN抑制AAA的有效性。本研究开发了一种NGN纳米脂质体处方(NGN-NL),以增强NGN对弹性蛋白酶诱导的小鼠AAA的抑制作用。首先,我们优化了NGN-NL的处方,发现磷脂和NGN的比例为9:1时为最佳处方。此外,我们观察到,与脂质体处方中的药物及辅料的物理混合物相比,NGN制备成脂质体后具有更强的抑制LPS诱导的巨噬细胞M1极化的作用。在同等剂量下,NGN-NL可比游离NGN展现出更强的抑制巨噬细胞M1极化的作用。此外,脂质体载体本身也呈现一定程度的抑制M1极化的特性,可协同增强NGN抑制巨噬细胞M1极化的效果。体内研究表明,以含有25mg/kg NGN剂量的NGN-NL对小鼠隔日进行腹腔注射,与游离NGN在使用两倍剂量(50mg/kg)下产生的AAA抑制效率相近。具体表现为:改善腹主动脉直径扩张、保持主动脉结构完整性、减缓弹性蛋白降解、减少巨噬细胞浸润和下调腹主动脉MMP-2和MCP-1的表达。但与NGN-NL相比,同等剂量(25mg/kg)的游离NGN并不能有效抑制AAA的发生和发展。综上所述,NGN-NL显著提高了NGN对小鼠AAA的抑制作用,展现出在其未来在AAA临床治疗中的应用潜力。

关键词：纳米脂质体柚皮素腹主动脉瘤炎症