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靶向结核耐药机制的抗结核药物增效剂的研究进展

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2024年第2期33卷 89-97页

作者：杨建慧王潇张金波刘忆霜佳木斯大学基础医学院黑龙江佳木斯154007 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室北京100050

结核病(Tuberculosis,TB)是一个全球性的健康问题,由于耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)菌株的出现,抗结核药物出现防治困难。针对耐药机制开发抗结核药物的增效剂可以减少耐药性的出现和缩短治疗时间。本文从靶... 详细信息

结核病(Tuberculosis,TB)是一个全球性的健康问题,由于耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)菌株的出现,抗结核药物出现防治困难。针对耐药机制开发抗结核药物的增效剂可以减少耐药性的出现和缩短治疗时间。本文从靶向细胞壁、外排泵和β-内酰胺酶的增效剂与抗结核药物的联合应用进行综述,为后续开发活性更好、毒性更小的新型增效剂提供参考。

关键词：结核病耐药菌株抗结核药物增效剂

基于转录组学数据的抗高尿酸血症肾病药物的预测和活性验证

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广东药科大学学报 2024年第4期40卷 115-122页

作者：王丽君刘文彬广东药科大学基础医学院广东广州510006 广东省生物活性药物研究重点实验室广东广州510006

目的运用转录组学数据从现有药物中筛选可用于抗高尿酸血症肾病(hyperuricemic nephropathy,HN)的小分子药物,为HN的治疗提供新思路。方法从GEO数据获得HN数据集,筛选获得差异表达基因;通过Metascape平台对核心靶点进行KEGG和GO富集分析... 详细信息

目的运用转录组学数据从现有药物中筛选可用于抗高尿酸血症肾病(hyperuricemic nephropathy,HN)的小分子药物,为HN的治疗提供新思路。方法从GEO数据获得HN数据集,筛选获得差异表达基因;通过Metascape平台对核心靶点进行KEGG和GO富集分析;采用String数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用网络(PPI),Cytoscape计算节点连接度筛选HN发病核心基因;CMAP(connectivity map)数据库中预测抗HN药物,分子对接分析候选药物与核心靶点之间的相互作用;氧嗪酸钾联合腺嘌呤建立HN模型,验证候选药物的肾保护功能。结果从HN转录组数据集GSE190205,共筛选获得557个差异表达基因,其中上调基因374个,下调基因183个,差异基因涉及类风湿性关节炎、脂肪酸降解、TNF信号通路、吞噬小泡等信号通路,ITGAM、TLR2、CD68、CD44和CCL5等基因可能参与HN的发病;通过CMAP分析,筛选到M-3M3FBS、恩扎妥林、白桦脂酸和恩替卡韦等候选药物,进一步动物实验证实恩扎妥林具有良好的肾保护功能,降低HN大鼠的肾脏指数,血清肌酐和尿素氮显著降低(P研究提供了新思路。

关键词：高尿酸血症肾病转录组 CMAP 恩扎妥林药物重定位

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靶向抑制去泛素化酶USP7/USP47对Flt3-ITD突变及非突变急性髓系白血病细胞增殖和凋亡的影响

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第3期44卷 217-224页

作者：张倩钰高宇昂李欣苏永锋蔡博王安周杰宁红梅安徽医科大学解放军307临床学院安徽医科大学第五临床医学院合肥230032 解放军医学院北京100853 解放军总医院第五医学中心血液病医学部北京100071

目的探讨去泛素化酶USP7/USP47特异性小分子抑制剂(***.1247825-37-1)对Flt3-ITD突变及非突变急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞增殖和凋亡的影响。方法采用ATP法检测1247825-37-1对Flt3-ITD突变AML细胞系MOLM13和MV4-11,以及Flt3-ITD非突变AML细胞系THP-1的影响;检测1247825-37-1对患者原代Flt3-ITD突变及非突变AML细胞增殖活性的影响;流式细胞术检测不同浓度1247825-37-1对Flt3-ITD突变及非突变AML细胞系凋亡的影响。结果与对照组相比,1247825-37-1对Flt3-ITD突变及非突变的AML细胞系MOLM13、MV4-11以及THP-1均具有显著的增殖抑制作用(P<0.0001);1247825-37-1对于Flt3-ITD突变及非突变的AML患者原代细胞同样具有显著的增殖抑制作用,但对于Flt3-ITD非突变的原代细胞的抑制作用更强;1247825-37-1对AML细胞系的增殖抑制作用具有剂量依赖性,低剂量(2、4μmol/L)的1247825-37-1就能发挥作用;1247825-37-1能诱导上述AML细胞系发生凋亡,且具有显著的剂量依赖效应。结论USP7/USP47抑制剂1247825-37-1能够显著抑制Flt3-ITD突变及非突变AML细胞的增殖。

关键词：急性髓系白血病泛素特异性肽酶7 Flt3-ITD 增殖 AML细胞系

基于网络药理学、分子对接和实验验证探讨莪术-鳖甲药对抗肝纤维化的作用机制

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天然产物研究与开发 2024年第5期36卷 856-867页

作者：周玉娇廖珊珊高攀杨钰敏李秋杏秦旭华金沈锐成都中医药大学药学院成都中医药大学基础医学院成都611137

采用网络药理学、分子对接技术和实验验证探讨莪术-鳖甲药对(Curcumae Rhizoma-Trionycis Carapax,CRTC)抗肝纤维化的作用机制。首先搜集鳖甲和莪术的化学成分和靶点信息;然后将两味药的作用靶点合并去重。使用疾病数据库以获取肝纤维... 详细信息

采用网络药理学、分子对接技术和实验验证探讨莪术-鳖甲药对(Curcumae Rhizoma-Trionycis Carapax,CRTC)抗肝纤维化的作用机制。首先搜集鳖甲和莪术的化学成分和靶点信息;然后将两味药的作用靶点合并去重。使用疾病数据库以获取肝纤维化的相关基因。提取CRTC和肝纤维化的交集靶点,进一步对“药物-潜在活性成分-潜在靶点”网络进行可视化展示。将交集靶点导入STRING数据库以构建蛋白-蛋白相互作用网络(PPI);然后进行GO功能和KEGG通路富集分析并可视化,再用Autodock Vina软件实现分子对接模型的构建。最后通过体内实验对网络药理学预测的靶点及通路进行实验验证。共筛选得到CRTC与肝纤维化的交集靶点共65个。PPI网络中筛选得到度值排名前四的靶点分别为白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(Akt serine/threonine kinase 1,AKT1)、信号传导及转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferative activated receptor gamma,PPARG)。GO功能富集分析显示涉及的生物过程有1025条,细胞组分有41条,分子功能有84条;KEGG通路富集分析得到149条通路,其中关键通路有EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性。分子对接结果显示IL-6、STAT3等核心靶点与其对应成分均有良好的结合活性。体内动物实验结果证实CRTC能改善肝纤维化的病理学形态,且显著抑制了IL-6、EGFR、STAT3的表达。综上所述,CRTC通过多靶点、多通路发挥其抗肝纤维化作用,其机制与网络药理和分子对接技术预测的IL-6/EGFR/STAT信号轴相关。

关键词：莪术-鳖甲药对肝纤维化网络药理学分子对接实验验证

自噬相关基因ATG8在酵母细胞时序性寿命调控中的作用

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微生物学通报 2024年

作者：杨晓迪袁頔崔晓静华伟邓雁文陈亚芹崔红晶广东省医学免疫与分子诊断重点实验室广东医科大学医学技术学院广东医科大学第二临床医学院广东医科大学附属东莞第一医院广东医科大学基础医学院

[背景] 自噬在调控细胞寿命和衰老过程中起着至关重要的作用，本课题组前期研究发现缺失自噬相关基因ATG8缩短酵母细胞复制性寿命，但有关其在寿命调控中的作用机制尚未明了。[目的]研究自噬相关基因ATG8在酵母细胞寿命调控中的作用及... 详细信息

[背景] 自噬在调控细胞寿命和衰老过程中起着至关重要的作用，本课题组前期研究发现缺失自噬相关基因ATG8缩短酵母细胞复制性寿命，但有关其在寿命调控中的作用机制尚未明了。[目的]研究自噬相关基因ATG8在酵母细胞寿命调控中的作用及可能机制。[方法]基于基因同源重组原理构建ATG8基因过表达酵母菌株(ATG8 OE)，检测ATG8基因缺失(atg8Δ)酵母菌株和ATG8 OE酵母菌株的时序性寿命(chronological lifespan，CLS)，生长曲线仪检测各菌株的增殖速率，流式细胞仪检测各菌株的活性氧(reactive oxygen species，ROS)含量，实时荧光定量PCR(real-time quantitative PCR， RT-qPCR)检测各菌株的氧化应激相关基因转录水平，比色法检测各菌株的细胞凋亡关键酶胱天蛋白酶3 (Caspase-3)活性。[结果]缺失ATG8 基因缩短酵母时序性寿命，减弱细胞增殖速率；且细胞内ROS含量增多，氧化应激相关基因表达下调，Caspase-3酶活性升高；ATG8 OE菌株时序性寿命和细胞增殖能力无明显变化，活性氧含量下降，氧化应激相关基因表达上调，Caspase-3酶活性无明显变化。[结论]自噬相关基因ATG8在调控酵母细胞时序性寿命和氧化应激反应中具有一定作用。

关键词：酿酒酵母 ATG8 氧化应激时序性寿命

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免疫分子的糖基化修饰与重要感染性疾病

中国生物化学与分子生物学报 2024年第4期40卷 484-492页

作者：方丹章晓联武汉大学泰康医学院(基础医学院)免疫学系武汉430071 湖北省过敏与免疫相关疾病重点实验室武汉430071

蛋白质糖基化是最常见的蛋白质翻译后修饰(post-translational modification,PTM)之一,其广泛存在于生命体中。真核细胞中,糖基化修饰对蛋白质的折叠、构象、分布、稳定性和活性具有重要的影响。研究表明,糖蛋白的糖链对于维持多细胞生... 详细信息

蛋白质糖基化是最常见的蛋白质翻译后修饰(post-translational modification,PTM)之一,其广泛存在于生命体中。真核细胞中,糖基化修饰对蛋白质的折叠、构象、分布、稳定性和活性具有重要的影响。研究表明,糖蛋白的糖链对于维持多细胞生物所有分化细胞间相互作用的秩序至关重要。蛋白质糖基化的功能障碍可能导致疾病的发生和感染性疾病的发展。迄今已有许多蛋白质的N/O-聚糖改变被确定为肿瘤和某些传染性疾病发展的生物标志物。因此,本文针对B细胞受体(B-cell receptor,BCR)、T细胞受体(T-cell receptor,TCR)、细胞因子(cytokines,CK)、补体(complement)和免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)等主要的免疫分子的糖基化修饰,以及相关糖基化修饰与传染性疾病之间的关系进行综述,旨在阐释免疫分子的糖基化与传染性疾病之间的关联,为治疗感染性疾病提供新思路和策略。

关键词：宿主免疫分子糖基化感染性疾病

基于网络药理学及实验验证探讨敦煌医方小补肝汤抗运动性疲劳的作用机制

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中药药理与临床 2024年第6期40卷 25-32页

作者：芦文娟张禄璐梁永林霍敏峰张李香甘肃中医药大学基础医学院兰州730030 敦煌医学与转化教育部重点实验室兰州730030

目的:运用网络药理学及实验验证的方法探讨小补肝汤干预运动性疲劳的有效成分及可能作用机制。方法:在中药系统药理学分析平台(TCMSP)检索小补肝汤的活性成分;通过人类基因组数据库(Genecards)、药物数据库(Drugbank)、在线人类孟德尔遗... 详细信息

目的:运用网络药理学及实验验证的方法探讨小补肝汤干预运动性疲劳的有效成分及可能作用机制。方法:在中药系统药理学分析平台(TCMSP)检索小补肝汤的活性成分;通过人类基因组数据库(Genecards)、药物数据库(Drugbank)、在线人类孟德尔遗传(OMIM)、遗传药理学与药物基因组学数据库(PharmGkb),获取疾病的靶标基因;利用Venny2.1.0在线工具绘制药物与疾病靶点的韦恩图,获得交集靶点,将其导入STRING数据库,构建蛋白相互作用(PPI)网络图,通过Bioconductor等在线软件进行基因组数据的高通量分析,得到基因本体(GO)生物功能注释图和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集通路图,预测作用通路,并采用动物实验验证网络药理学预测结果。结果:通过筛选得到小补肝汤36种活性成分,药物-疾病共同靶点244个;通过构建药物-成分-靶点-疾病调控网络,筛选出豆甾醇(Stigmasterol)、海风藤酮(Kadsurenone)、β-谷固醇(Beta-sitosterol)、山蒟酮C(Hancinone C)及黄杉素(Taxifolin)等核心成分;通过蛋白互作网络的构建,筛选出AKT1、GNAQ及PTGS2等11个关键靶点;GO富集分析得出生物学过程BP 3675个,包括对药物的反应、对氧含量的反应、对缺氧的反应等;细胞组分379个,包括膜筏、膜微区、线粒体外膜等;分子功能624个,包括DNA-结合转录因子结合、泛素蛋白连接酶结合及G蛋白偶联胺受体活性等;KEGG富集分析得出涉及的信号通路主要有钙信号通路(GNAQ-PLCB2-IP3R1-CAM)、cAMP信号通路和甲状腺激素信号等通路。动物实验结果显示,与正常对照组比较,模型对照组负重游泳力竭时间显著减少,血清中乳酸(LD)、尿素氮(BUN)的含量显著升高,肝糖原与肌糖原的含量显著降低(P<0.01),骨骼肌组织病理可见骨骼肌细胞排列紊乱不均,有较多炎症细胞弥漫浸润,骨骼肌组织GNAQ、PLCB2、IP3RI、CAM蛋白表达显著上调(P<0.01);与模型对照组比较,各给药组小鼠负重游泳力竭时间显著增加(P<0.01),血清中LD、BUN的含量明显降低(P<0.05),肝糖原与肌糖原的含量明显升高(P<0.05),各给药组小鼠骨骼肌纤维排列有所改善,炎性细胞浸润明显减少,骨骼肌组织GNAQ、PLCB2、IP3RI、CAM蛋白表达明显下调(P<0.05)。结论:小补肝汤能下调运动性疲劳小鼠骨骼肌组织中GNAQ、PLCB2、IP3RI、CAM蛋白表达,从而调节胞内钙离子浓度,减轻因钙超载导致的细胞线粒体、肌浆网功能破坏而引起的疲劳。

关键词：小补肝汤网络药理学运动性疲劳鸟嘌呤核苷酸结合蛋白q肽钙离子

肝细胞癌中UBE2S互作蛋白的筛选及预后模型构建

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吉林大学学报（医学版） 2024年第1期50卷 168-177页

作者：王小燕张豪郭泽皓曹骏莫之婧桂林医学院智能医学与生物技术学院实验教学中心广西桂林541199 桂林医学院广西高校生物化学与分子生物学重点实验室广西桂林541199 桂林医学院智能医学与生物技术学院生物化学教研室广西桂林541199

目的:筛选泛素结合酶E2S (UBE2S)互作蛋白并构建肝细胞癌(HCC)基于UBE2S互作蛋白的预后模型(UIPM),分析UIPM评估HCC患者预后的价值。方法:采用免疫共沉淀(Co-IP)技术筛选与Flag-UBE2S结合的蛋白复合体,经十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶... 详细信息

目的:筛选泛素结合酶E2S (UBE2S)互作蛋白并构建肝细胞癌(HCC)基于UBE2S互作蛋白的预后模型(UIPM),分析UIPM评估HCC患者预后的价值。方法:采用免疫共沉淀(Co-IP)技术筛选与Flag-UBE2S结合的蛋白复合体,经十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDSPAGE)和Western blotting法验证后,采用液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)分析鉴定UBE2S互作蛋白,并对互作蛋白进行基因本体论(GO)功能和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析。采用R软件survival包筛选癌症基因组图谱(TGGA)中HCC预后相关蛋白与UBE2S互作蛋白取交集,通过LASSO回归分析从交集蛋白中获取关键蛋白构建UIPM,并建立预后模型风险评分公式,按照风险评分的中位值将TGGA中HCC患者分为高风险组和低风险组,通过受试者工作特征曲线(ROC)评估UIPM的预测准确性,并采用国际癌症基因组联盟(ICGC)数据库对UIPM预测准确性进行再次验证。采用单因素和多因素Cox回归分析评估UIPM风险评分是否为HCC的预后独立危险因素,并进一步构建列线图模型。结果:Co-IP联合LC-MS分析得到97个UBE2S互作蛋白。GO功能和KEGG信号通路富集分析,互作蛋白主要与半胱氨酸型内肽酶活性、氧化应激和细胞死亡有密切关联。TCGA筛选出5 163个HCC预后相关蛋白,与UBE2S互作蛋白取交集,获得40个预后相关互作蛋白,LASSO回归分析得到7个关键蛋白,包括UBE2S、热休克蛋白家族A成员8(HSPA8)、异质性胞核核糖核蛋白H1(HNRNPH1)、含TCP1伴侣蛋白亚基3 (CCT3)、真核翻译起始因子2亚基1 (EIF2S1)、活化蛋白C激酶1受体(RACK1)和肌动蛋白相关蛋白2/3复合体亚基4(ARPC4),并构建了UIPM,高和低风险组HCC患者生存率存比较差异有统计学意义(P生物标志物和治疗靶点。

关键词：泛素结合酶E2S 肝细胞癌免疫共沉淀液相色谱-质谱联用仪预后分析

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外泌体参与新冠病毒感染的机制及其应用的研究进展

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病毒学报 2024年第1期40卷 160-168页

作者：鲁丹方一泰罗德炎王慧军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所病原微生物生物安全全国重点实验室北京100072 安徽医科大学基础医学院合肥230032

COVID-19是一种广泛流行的烈性传染病,具有很高的病死率,给全球公共卫生系统造成了严重危机。外泌体是一种由活细胞分泌的纳米级囊泡,携带亲本细胞的脂质、蛋白质及遗传物质至受体细胞,参与机体的信号传递、信息交流。在SARS-CoV-2感染... 详细信息

COVID-19是一种广泛流行的烈性传染病,具有很高的病死率,给全球公共卫生系统造成了严重危机。外泌体是一种由活细胞分泌的纳米级囊泡,携带亲本细胞的脂质、蛋白质及遗传物质至受体细胞,参与机体的信号传递、信息交流。在SARS-CoV-2感染的病理过程中,外泌体通过内吞途径或在相关分子的作用下参与感染,进而调节机体的生理或病理状态。外泌体具有高稳定性、低免疫原性、高生物相容性以及能够顺利通过组织屏障等优点。作为“分子载体”,外泌体可以递送SARS-CoV-2病毒相关信息分子,用于COVID-19的疾病诊断;作为“递送载体”,外泌体能够携带脂质、核酸、蛋白及药物至体内。因此,外泌体常用于COVID-19治疗药物与疫苗的制备。现就外泌体如何参与SARS-CoV-2感染以及外泌体与COVID-19的诊断、治疗及预防作一综述。

关键词： SARS-CoV-2 外泌体诊断治疗预防