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转录组学分析FeO纳米颗粒胁迫下盐单胞菌XH26与四氢嘧啶代谢相关的差异表达基因

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微生物学报 2024年

作者：张培霞陶宇杰乔丽娟王嵘韩睿朱德锐沈国平青海大学医学院基础医学研究中心青海大学农林科学院蔬菜遗传与生理重点实验室

【目的】探究Fe3O4纳米颗粒(Fe3O4nanoparticles， Fe3O4NPs)与坎帕尼亚盐单胞菌（Halomonas campaniensis） XH26共培养后的差异表达基因（differentially expressed genes， DEGs），明确Fe3O4NPs促进XH26胞内四氢嘧啶积聚量增长的分子机制。【方法】设置空白组（C， 0 g/L）、低浓度组（L， 0.01 g/L）、中浓度组（M， 0.10 g/L）和高浓度组（H， 0.50 g/L）的Fe3O4NPs与菌株XH26共培养。采用Illumina HiSeq 300PE进行转录组测序，探究菌株不同浓度组的DEGs，并采用RT-qPCR验证关键的DEGs。【结果】与空白C组相比，M组四氢嘧啶的积累量提高了55.67% （708.87 mg/L），M组和H组的亚铁离子和抗氧化能力显著升高，而H组的羟基自由基含量高于M组。转录组学分析显示：M组中与菌株XH26胞内代谢相关的DEGs富集于精/脯氨酸代谢（13个）、氮代谢通路（11个）、硫代谢通路（10个），主要功能与四氢嘧啶合成通路（11个）、电子传递途径（7个）及抗氧化酶系（5个）相关。RT-qPCR验证四氢嘧啶合成代谢关键基因lysC、asd和基因簇ectABC，精氨酸（arginine， Arg）代谢通路基因astA/B/D/E以及尿素循环基因argE/H的表达趋势，与RNA-seq测序结果相一致。【结论】四氢嘧啶是细菌细胞和生物大分子重要的稳定保护剂。Fe3O4NPs胁迫下菌株XH26胞内的活性氧（reactive oxygen species， ROS）增多，且影响胞内的氨基酸和氮代谢过程。菌株XH26通过提升抗氧化能力，增加胞内的四氢嘧啶积聚量，以应对Fe3O4NPs的胁迫作用。

关键词： Fe O 纳米颗粒坎帕尼亚盐单胞菌转录组学四氢嘧啶氧化应激

高通量测序揭示系统性红斑狼疮B细胞异常的研究进展

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第7期44卷 641-645页

作者：夏彦祺赵晗段荦袁慧慧首都医科大学基础医学院免疫学系北京100069

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导多器官损伤的急性或慢性自身免疫病,好发于育龄期女性,具有显著异质性。自身反应性B细胞过度活化产生自身抗体是SLE全身免疫病理损伤的... 详细信息

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导多器官损伤的急性或慢性自身免疫病,好发于育龄期女性,具有显著异质性。自身反应性B细胞过度活化产生自身抗体是SLE全身免疫病理损伤的重要原因,靶向B细胞治疗SLE的显著疗效提示其在疾病发生和进展中的重要作用。由于自身反应性B细胞参与疾病进展的具体机制和标志分子尚不明确,目前,B细胞耗竭疗法均是针对总的B细胞群体,无法靶向清除自身反应性B细胞。随着科学技术手段的进步,高通量测序技术为研究SLE B细胞异常提供了新思路。本综述重点就高通量测序揭示B细胞受体新的异常、新的B细胞亚群和B细胞相关治疗靶点等在SLE中的作用进展进行总结和讨论,为深入了解SLE的发病机制和探讨治疗方法提供借鉴。

关键词：系统性红斑狼疮高通量测序 B细胞亚群 B细胞受体自身免疫

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产热脂肪细胞中线粒体代谢适应的调节

中国生物化学与分子生物学报 2024年第7期40卷 897-906页

作者：崔轩施亭潘东宁上海交通大学医学院附属第一人民医院临床研究院上海200080 复旦大学基础医学院代谢分子医学教育部重点实验室上海200030

伴随经济的快速发展和人类生活水平的提高,肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等各种代谢功能紊乱疾病已成为我国重要的公共卫生问题。产热脂肪细胞含有丰富的线粒体以及解偶联蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1),可通过消耗甘油三酯和葡... 详细信息

伴随经济的快速发展和人类生活水平的提高,肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等各种代谢功能紊乱疾病已成为我国重要的公共卫生问题。产热脂肪细胞含有丰富的线粒体以及解偶联蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1),可通过消耗甘油三酯和葡萄糖并以非颤抖性产热的方式来维持哺乳动物核心体温,鉴于产热过程增加体内能量消耗,因此,激活产热脂肪成为防治糖脂代谢紊乱性疾病的重要研究方向。线粒体作为产热脂肪细胞中功能高度保守的细胞器,在产热激活和失活过程中出现代谢适应性的改变以响应产热能力的变化,而产热脂肪细胞中线粒体代谢适应的失调则可能造成产热能力损伤,甚至全身代谢紊乱。本文概述了近年来报道的产热脂肪细胞线粒体多方面的灵活重塑,包括线粒体动力学变化、磷脂和嵴的重塑以及线粒体活性氧水平和氧化应激等方面,全面地总结了相关的调控因子,最后对脂肪细胞产热能力的维持提供了深入的见解,展望了未来有关产热脂肪细胞线粒体的研究方向,以期为开发靶向新药以激活脂肪产热来对抗代谢性疾病提供理论参考。

关键词：产热脂肪组织线粒体动力学蛋白质质量控制嵴线粒体应激

人ZRANB3蛋白在大肠埃希菌中的表达纯化和功能研究

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中国病原生物学杂志 2024年第9期19卷 1031-1035,1041页

作者：郑琳向嵩陈朴天津医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系天津300070

目的人体细胞中,ZRANB3蛋白在DNA损伤应对通路中发挥重要功能。目前,对ZRANB3的结构及其发挥功能的机制还了解甚少。为开展对ZRANB3蛋白结构和功能的研究,急需一种大规模制备高纯度、折叠正确ZRANB3的方法。ZRANB3是大分子量、多结构域... 详细信息

目的人体细胞中,ZRANB3蛋白在DNA损伤应对通路中发挥重要功能。目前,对ZRANB3的结构及其发挥功能的机制还了解甚少。为开展对ZRANB3蛋白结构和功能的研究,急需一种大规模制备高纯度、折叠正确ZRANB3的方法。ZRANB3是大分子量、多结构域的人源蛋白,这类蛋白的表达和纯化一般较为困难。本研究的目的是建立一种高效的ZRANB3的表达和纯化方法。方法通过基因克隆技术将经过密码子优化的ZRANB3基因插入到pET.28a载体中,构建重组质粒;将重组质粒转化至大肠埃希菌Rosetta菌株中,用IPTG诱导ZRANB3表达;采用亲和层析、离子交换层析和凝胶过滤层析等多种层析手段纯化ZRANB3并通过SDS-PAGE鉴定目的蛋白的纯度。通过核酸内切酶实验和复制叉退行实验对重组蛋白ZRANB3的功能进行验证。结果本研究建立了从大肠埃希菌中制备人源ZRANB3的方案,有效地纯化了ZRANB3蛋白,获得了较大量高纯度的ZRANB3蛋白,并且通过体外功能实验证明了制备的人源重组蛋白ZRANB3具有被报导的生化活性,包括ATP依赖的核酸内切酶活性和催化复制叉退行的活性。通过本研究建立的方法,可从9L的大肠埃希菌培养液中制备约0.5 mg纯度大于95%的、具有生化活性的ZRANB3蛋白。结论本研究提供了一种高效制备大量、高纯度且具有酶活性的人源ZRANB3蛋白的方法,为深入理解其促进复制叉重启的功能提供了线索,并为ZRANB3结构和功能的进一步研究奠定了基础。

关键词： ZRANB3 表达纯化 DNA损伤修复复制叉退行核酸内切酶

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环核苷酸门控离子通道及其功能的研究进展

吉林大学学报（医学版） 2024年第2期50卷 579-586页

作者：方琳李世鹏长春医学高等专科学校基础医学部病原教研室吉林长春130031 吉林大学植物科学学院基础生物系吉林长春130062

环核苷酸门控(CNG)离子通道是一种非选择性的四聚体阳离子通道,可以直接被细胞内信使小分子——环核苷酸活化,是钙离子进入细胞的主要通道之一。CNG通道蛋白由6种不同基因编码:4个A亚单位和2个B亚单位。CNG离子通道的活性可被钙离子/钙... 详细信息

环核苷酸门控(CNG)离子通道是一种非选择性的四聚体阳离子通道,可以直接被细胞内信使小分子——环核苷酸活化,是钙离子进入细胞的主要通道之一。CNG通道蛋白由6种不同基因编码:4个A亚单位和2个B亚单位。CNG离子通道的活性可被钙离子/钙调素(Ca2+/CaM)及磷酸化或膜上磷酸肌醇作用调节,从而改变细胞内钙离子浓度,参与多种生物学功能的调控。自从在视杆细胞中发现CNG离子通道以来,经历了对其生理功能、克隆相关基因、理解调控方式、解析晶体结构和开发相关的基因治疗方法等研究过程,在视觉和嗅觉感觉神经元(OSNs)的信号转导中发挥着重要作用。现就CNG离子通道的功能、结构、调控机制及其与相关疾病关系等方面进行简要综述,以期为CNG离子通道相关疾病的治疗提供理论依据。

关键词：环核苷酸门控离子通道钙离子调控机制视网膜

新型白念珠菌生物被膜抑制剂IMB-H12的活性和作用机制研究

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药学学报 2024年第4期59卷 948-956页

作者：李丹朱小红卞聪魏元娟时文静李妍袁丽杰华北理工大学基础医学院河北省慢性疾病基础医学重点实验室唐山市慢性病临床基础研究重点实验室河北唐山063210 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

白念珠菌是真菌感染疾病中的主要病原菌,生物被膜的形成是白念珠菌毒力特征,同时也是重要的耐药机制,开发具有生物被膜抑制活性的抗真菌药物具有重要的意义。本研究对前期获得的新型的具有生物被膜抑制活性的化合物1-(cyclopentylamino)... 详细信息

白念珠菌是真菌感染疾病中的主要病原菌,生物被膜的形成是白念珠菌毒力特征,同时也是重要的耐药机制,开发具有生物被膜抑制活性的抗真菌药物具有重要的意义。本研究对前期获得的新型的具有生物被膜抑制活性的化合物1-(cyclopentylamino)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propan-2-ol(简称IMB-H12)进行了深入的研究。IMB-H12对生物被膜的形成具有良好的抑制活性,并且对成熟的生物被膜具有一定的清除作用;初步作用机制研究发现IMB-H12能够抑制酵母-菌丝相的转换、抑制菌丝体的形成,降低白念珠菌的黏附活性和疏水性;IMB-H12能够诱导生物被膜菌细胞壁成分含量的改变,下调多个与黏附和菌丝形成相关的基因的表达。因此,对该化合物的进一步研究,有望发现新型的具有抗真菌活性的先导化合物。

关键词：白念珠菌生物被膜 1-(cyclopentylamino)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propan-2-ol 黏附菌丝

SIRT7抑制胰腺癌细胞上皮-间充质转化的作用和机制研究

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中华肿瘤杂志 2024年第6期46卷 566-582页

作者：王梦迪高天杨黄蔚杨云凯王艳天津医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系天津市医学表观遗传学协同创新中心天津市医学表观遗传学重点实验室免疫微环境与疾病教育部重点实验室天津300070 首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系肿瘤侵袭和转移机制研究北京市重点实验室北京100069 国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院恶性肿瘤与微生物组学重点实验室分子肿瘤学国家重点实验室北京100021

目的探讨SIRT7在胰腺癌细胞上皮-间充质转化(EMT)中的作用和机制。方法使用siRNA或质粒转染将胰腺癌细胞分为siControl组、siSIRT7组、过表达SIRT7组、siSIRT7+siCOL4A1组和siSIRT7+siSLUG组。EdU实验、细胞划痕实验和Transwell实验分... 详细信息

目的探讨SIRT7在胰腺癌细胞上皮-间充质转化(EMT)中的作用和机制。方法使用siRNA或质粒转染将胰腺癌细胞分为siControl组、siSIRT7组、过表达SIRT7组、siSIRT7+siCOL4A1组和siSIRT7+siSLUG组。EdU实验、细胞划痕实验和Transwell实验分别检测细胞的增殖、迁移和侵袭能力,实时荧光聚合酶链反应(qRT-PCR)和Western blot法检测EMT标志物和肿瘤干细胞标志物的表达水平。对敲低SIRT7的胰腺癌细胞进行转录组测序(RNA-seq),探究SIRT7调控的信号通路和靶基因,采用qRT-PCR验证靶基因的转录水平。定量染色质免疫共沉淀实验(q-ChIP)和染色质免疫共沉淀聚合酶链反应(ChIP-PCR)鉴定SIRT7直接调控的靶基因。免疫组织化学法检测人胰腺癌组织(2013-2016年购自武汉塞维尔生物科技有限公司)中SIRT7及靶基因的表达。癌症基因组图谱(TCGA)数据库数据分析SIRT7及其靶基因的表达相关性。KM-Plotter网站用以分析SIRT7和靶基因在胰腺癌中的生存相关性。GeneMANIA、STRING和ENCORI在线工具用以分析SIRT7相关蛋白及miRNAs等。结果EdU实验结果显示,过表达SIRT7组PANC-1和BxPC-3细胞增殖率分别为(19.33±0.35)%和(17.00±1.89)%,均低于对照组[分别为(31.60±1.37)%和(24.33±0.78)%,均P<0.05];而敲低SIRT7表达组PANC-1和BxPC-3细胞增殖率[分别为(23.94±1.00)%、(27.08±0.97)%]和[(22.00±1.86)%、(25.96±1.61)%]均高于siControl组[分别为(11.80±1.86)%和(13.42±1.39)%,均P<0.05]。在PANC-1细胞中,细胞划痕实验结果表明,过表达SIRT7组细胞相对迁移率为(76.67±2.74)%,低于对照组细胞[(100.00±2.13)%,P<0.05];而抑制SIRT7表达后细胞相对迁移率[分别为(134.22±4.08)%和(199.82±9.20)%]均高于siControl组细胞[(102.24±3.13)%,均P<0.05]。迁移实验中(BxPC-3细胞),过表达SIRT7组细胞迁移数为(28.33±2.62)个,低于于对照组[(45.66±1.69)个,P<0.05];敲低SIRT7表达组细胞迁移数[分别为(65.66±2.86)个、(82.00±2.94)个]均高于siControl组细胞[(33.00±0.81)个,P<0.01]。Transwell实验结果表明,过表达SIRT7组细胞侵袭数为(16.33±2.05)个和(34.66±1.69)个,低于对照组[分别为(54.33±4.64)个和(58.66±5.90)个,均P<0.05];而敲低SIRT7表达组细胞侵袭数[分别为(63.66±2.49)个、(69.33±3.29)个和(134.33±3.09)个、(181.66±4.02)个]均高于siControl组细胞[(35.33±2.49)个和(42.00±0.81)个,均P<0.05]。qRT-PCR和Western blot结果显示,敲低SIRT7表达后,细胞上皮标志物表达降低,间充质标志物表达增多,肿瘤干细胞标志物增多。RNA-seq分析显示,SIRT7参与调控多种恶性肿瘤相关信号通路,其中包括胰腺癌通路和EMT通路。q-ChIP和ChIP-PCR结果显示,SIRT7可直接结合到靶基因COL4A1和SLUG等的启动子区域;EdU、Transwell和Western blot实验也证明SIRT7与靶基因COL4A1和SLUG在胰腺癌细胞中的功能呈负性相关。免疫组化结果显示,SIRT7在胰腺癌组织中表达下调,COL4A1、SLUG、SOX2在胰腺癌组织中表达上调。GeneMANIA、STRING和ENCORI在线网站分析结果显示,有众多潜在的SIRT7相互作用蛋白和相关miRNA。结论在胰腺癌中,SIRT7可以通过抑制COL4A1和SLUG等靶基因的转录,从而抑制胰腺癌细胞的EMT,胰腺癌中SIRT7是一个潜在的肿瘤抑制基因。

关键词：胰腺肿瘤 SIRT7 上皮-间充质转化

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在急性髓系白血病中的应用

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生物化学与生物物理进展 2024年第6期51卷 1393-1405页

作者：陈丹丹秦克宁吕纯莉曾建业王小敏遵义医科大学基础医学院遵义563000 国家感染性疾病临床医学研究中心深圳518106

急性髓系白血病(AML)是造血干/祖细胞恶性克隆性疾病,以骨髓、血液和其他组织中髓系起源的异常原始细胞增殖为特征。“3+7”诱导方案(蒽环类药物联合阿糖胞苷)一直是治疗AML的基石,但仍有部分AML患者无法耐受强化疗或完全缓解后复发,目... 详细信息

急性髓系白血病(AML)是造血干/祖细胞恶性克隆性疾病,以骨髓、血液和其他组织中髓系起源的异常原始细胞增殖为特征。“3+7”诱导方案(蒽环类药物联合阿糖胞苷)一直是治疗AML的基石,但仍有部分AML患者无法耐受强化疗或完全缓解后复发,目前AML的总体疗效仍不乐观。因此,寻找新药物以提高AML患者疗效具有重要的临床意义。越来越多的研究证明,表观遗传对AML的发生、发展起重要作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)是表观遗传修饰的分子靶向药物,可抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性,上调组蛋白赖氨酸的乙酰化水平,目前已应用于AML临床研究中,在联合治疗中显现出良好的耐受性与治疗效果。本综述介绍了HDAC和HDACi的分类依据以及在临床上的应用,阐述了伏立诺他、贝利司他、帕比司他、戊丙酸、恩替诺特、西达本胺等6种HDACi在AML中的临床前研究结果和临床应用研究进展,讨论了HDACi与其他抗癌药物联用在AML中的作用机制,并对HDACi今后的发展提出了建议,期望为临床治疗AML提供参考。

关键词：急性髓系白血病组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶表观遗传学

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蛋白质精准修饰客体分子的方法

高等学校化学学报 2024年第6期45卷 69-84页

作者：戴震刘育刘涛南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室天津300071 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191 北京大学药学院化学生物学交叉中心北京100191 北京大学药学院药学院分子与细胞药理学系北京100191

客体分子在蛋白质上的精准修饰为超分子调控蛋白质活性提供了重要技术基础,尤其是带正电荷的芳香官能团客体,可以与葫芦脲高效地结合.然而,该类分子很难通过非天然氨基酸定点修饰技术精准修饰到蛋白质上,而生物正交反应的连接子通常又... 详细信息

客体分子在蛋白质上的精准修饰为超分子调控蛋白质活性提供了重要技术基础,尤其是带正电荷的芳香官能团客体,可以与葫芦脲高效地结合.然而,该类分子很难通过非天然氨基酸定点修饰技术精准修饰到蛋白质上,而生物正交反应的连接子通常又较大从而影响主客体分子识别.为此,本文通过非天然氨基酸定点修饰技术先将带碘或炔烃官能团的非天然氨基酸定点修饰到目的蛋白质上,再通过钯催化的Suzuki和Sonogashira偶联反应进一步修饰上带有正电荷的吡啶分子,以期与葫芦脲分子高效识别结合,通过对反应条件的筛选插入了带有炔烃官能团的非天然氨基酸,并通过Sonogashira偶联反应在蛋白质表面定点偶联带正电荷的吡啶分子,为主客体化学调控蛋白质奠定了重要的技术基础.

关键词：精准修饰非天然氨基酸主客体蛋白质