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RNA结合蛋白的组学解析与功能探索

化学学报 2024年第1期82卷 53-61页

作者：曾如馨陈鹏北京大学化学与分子工程学院化学生物学系、北京大学合成与功能生物分子中心北京100871

转录后调控在生理过程中占据十分重要的地位,其分子机制包含大量的核糖核酸(RNA)与蛋白质之间的相互作用.在RNA的整个生命周期中,RNA结合蛋白(RBPs)是相当关键的参与者和执行者,影响了细胞生理过程的运行及机体稳态的维持.研究RNA结合... 详细信息

转录后调控在生理过程中占据十分重要的地位,其分子机制包含大量的核糖核酸(RNA)与蛋白质之间的相互作用.在RNA的整个生命周期中,RNA结合蛋白(RBPs)是相当关键的参与者和执行者,影响了细胞生理过程的运行及机体稳态的维持.研究RNA结合蛋白质组,可以为发掘生物标志物、寻找疾病治疗的靶标提供重要信息.近年来,捕捉RBPs的手段推陈出新,从只能富集特定RNA的结合蛋白发展至可以实现全局性的RBPs鉴定,并对RBP的性质如空间分布、翻译后修饰所产生的影响进行了探索.聚焦于RBPs的组学解析手段以及功能蛋白质组探索,介绍现有的技术,总结技术特点并分析其所存在的问题,最后展望RBP组学研究技术改进的方向和应用前景.

关键词：核糖核酸(RNA)结合蛋白 RNA结合蛋白质组相分离空间分布翻译后修饰

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CAR-t细胞治疗中t细胞的耗竭及改善途径

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生理科学进展 2024年

作者：朱元玲王月丹李海潮北京大学第一医院呼吸与危重症医学科北京大学基础医学院免疫学系

肿瘤免疫治疗在临床中取得了良好的治疗效果，受到越来越多的关注。其中嵌合抗原受体t（chimeric antigen receptor t，CAR-t）细胞在血液系统肿瘤中的治疗更是取得了突破性进展。然而，随着肿瘤抗原的长期刺激，CAR-t细胞在体内会出现... 详细信息

肿瘤免疫治疗在临床中取得了良好的治疗效果，受到越来越多的关注。其中嵌合抗原受体t（chimeric antigen receptor t，CAR-t）细胞在血液系统肿瘤中的治疗更是取得了突破性进展。然而，随着肿瘤抗原的长期刺激，CAR-t细胞在体内会出现耗竭现象。CAR-t细胞的耗竭会导致治疗效果不佳或治疗后肿瘤复发。其耗竭的机制涉及耗竭相关转录因子的表达、肿瘤免疫抑制性微环境的作用以及CAR结构本身的影响等一系列过程。本文旨在总结CAR-t细胞耗竭的过程和机制，以及通过改善t细胞耗竭来提高CAR-t细胞治疗效果的可能途径，以期延升CAR-t治疗在肿瘤治疗中作用。

关键词： CAR-t细胞 t细胞耗竭免疫治疗肿瘤

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嵌合抗原受体t细胞的肿瘤杀伤作用

生理科学进展 2024年第4期55卷 288-295页

作者：黄凯锋王月丹李海潮北京大学第一医院呼吸与危重症医学科北京100034 北京大学基础医学院免疫学系北京100191

近年来,嵌合抗原受体t(chimeric antigen receptor t,CAR-t)细胞免疫疗法在血液恶性肿瘤的治疗中取得了重要进展,但在实体瘤方面的应用并不理想。本文对CAR-t细胞的结构、杀伤功能进行了介绍,包括非经典免疫突触的形成、分泌细胞因子、... 详细信息

近年来,嵌合抗原受体t(chimeric antigen receptor t,CAR-t)细胞免疫疗法在血液恶性肿瘤的治疗中取得了重要进展,但在实体瘤方面的应用并不理想。本文对CAR-t细胞的结构、杀伤功能进行了介绍,包括非经典免疫突触的形成、分泌细胞因子、分泌穿孔素和颗粒酶、Fas-FasL(factor associated suicide-Fas ligand)途径以及组成CAR结构成分的改变等杀伤肿瘤的主要机制,比较三种CAR细胞的特点,结合CAR-t细胞治疗实体瘤的挑战,对CAR-t细胞在肿瘤免疫治疗领域未来的研究方向进行了分析。

关键词：嵌合抗原受体t细胞肿瘤免疫治疗杀伤功能研究进展

乳酸对类风湿关节炎患者外周血CD4+t细胞亚群的调控作用

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北京大学学报（医学版） 2024年第3期56卷 519-525页

作者：黄会娜赵静赵祥格白自然李霞王冠大连医科大学基础医学院免疫学教研室辽宁大连116044 北京大学人民医院风湿免疫科北京100044

目的:研究类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者血清乳酸水平及其与疾病活动度的关系,分析乳酸对RA患者外周血中CD4+t细胞的活化、分泌细胞因子能力以及对CD4+t细胞亚群的作用。方法:选择大连医科大学附属第二医院风湿免疫科2019... 详细信息

目的:研究类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者血清乳酸水平及其与疾病活动度的关系,分析乳酸对RA患者外周血中CD4+t细胞的活化、分泌细胞因子能力以及对CD4+t细胞亚群的作用。方法:选择大连医科大学附属第二医院风湿免疫科2019年10月至2021年9月连续收治的RA患者作为病例组,同期与RA患者性别年龄相匹配的大连医科大学附属第二医院体检中心健康人(healthy control,HC)作为对照组,收集两组外周血,乳酸检测试剂盒检测上清液中乳酸含量,并分析其与RA患者疾病评分的相关性。用乳酸刺激后,通过流式细胞术检测所有病例组RA患者外周血中CD4+t细胞的活化水平、CD4+t细胞亚群的比例以及CD4+t细胞分泌的细胞因子。结果:RA患者(n=66)的血清乳酸水平[(5.13±1.01)mmol/L vs.(1.72±0.91)mmol/L,Ptivity score in 28 joints)-C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)评分有相关性(r=0.273,P=0.029),乳酸浓度>5 mmol/L较浓度≤5 mmol/L的类风湿因子(rheumatoid factor,RF)[197.50(26.03,783.00)IU/mL vs.29.30(0.00,102.60)IU/mL,P细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)[42.00(19.00,77.00)mm/h vs.25.00(12.50,45.50)mm/h,P>0.05]和抗环瓜氨酸多肽(cyclic citrullinated peptied,CCP)抗体[82.35(17.70,137.00)RU/mL vs.68.60(25.95,119.70)RU/mL,P>0.05]的表达差异无统计学意义。与对照组HC相比,乳酸处理组的RA患者CD4+t细胞表面PD-1(46.15%±8.54%vs.41.67%±9.98%,Ptimulatory molecule,ICOS)(25.77%±8.60%vs.18.65%±7.94%,Pt细胞中th17(4.62%±1.74%vs.2.93%±1.92%,Pt(peripheral helper t,tph)细胞(28.02%±6.28%vs.20.32%±5.82%,Pt细胞中IL-21(5.73%±1.59%vs.4.75%±1.71%,Pt细胞活化和分泌IL-21,以及上调了RA患者th17、tph细胞的比例。

关键词：类风湿关节炎乳酸 CD4+t细胞外周辅助性t细胞

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蛋白质精准修饰客体分子的方法

高等学校化学学报 2024年第6期45卷 69-84页

作者：戴震刘育刘涛南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室天津300071 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191 北京大学药学院化学生物学交叉中心北京100191 北京大学药学院药学院分子与细胞药理学系北京100191

客体分子在蛋白质上的精准修饰为超分子调控蛋白质活性提供了重要技术基础,尤其是带正电荷的芳香官能团客体,可以与葫芦脲高效地结合.然而,该类分子很难通过非天然氨基酸定点修饰技术精准修饰到蛋白质上,而生物正交反应的连接子通常又... 详细信息

客体分子在蛋白质上的精准修饰为超分子调控蛋白质活性提供了重要技术基础,尤其是带正电荷的芳香官能团客体,可以与葫芦脲高效地结合.然而,该类分子很难通过非天然氨基酸定点修饰技术精准修饰到蛋白质上,而生物正交反应的连接子通常又较大从而影响主客体分子识别.为此,本文通过非天然氨基酸定点修饰技术先将带碘或炔烃官能团的非天然氨基酸定点修饰到目的蛋白质上,再通过钯催化的Suzuki和Sonogashira偶联反应进一步修饰上带有正电荷的吡啶分子,以期与葫芦脲分子高效识别结合,通过对反应条件的筛选插入了带有炔烃官能团的非天然氨基酸,并通过Sonogashira偶联反应在蛋白质表面定点偶联带正电荷的吡啶分子,为主客体化学调控蛋白质奠定了重要的技术基础.

关键词：精准修饰非天然氨基酸主客体蛋白质

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质疑关于野生本土植物85%的迁地保护目标

生物多样性 2024年第2期32卷 14-17页

作者：刘华杰北京大学哲学系北京100871

我喜欢野生植物,对生物多样性保护没做过专门研究,只算是关心。最近几年“迁地保护”(ex-situ conservation)在中国成了“热词”,若干植物园的网页介绍也迅速用“迁地保护”换掉了原来的“引种”之类用词,但相关物种数据并未变化。读到... 详细信息

我喜欢野生植物,对生物多样性保护没做过专门研究,只算是关心。最近几年“迁地保护”(ex-situ conservation)在中国成了“热词”,若干植物园的网页介绍也迅速用“迁地保护”换掉了原来的“引种”之类用词,但相关物种数据并未变化。读到有关部门要把中国本土野生植物85%的物种进行“迁地保护”,我有些吃惊。瞬间想到,是大炼钢铁吗?

关键词：野生植物迁地保护本土植物生物多样性保护大炼钢铁植物园物种数

利用冷冻电镜研究蛋白质机器的非平衡统计物理

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物理学报 2024年第13期73卷 1-8页

作者：杨添欧阳颀北京大学物理学院北京100871 北京大学定量生物学中心北京100871

对蛋白质机器的完整描述应包括其微观结构、热力学和动力学性质与工作机制.最近兴起的冷冻电镜技术为蛋白质热力学与动力学的研究提供了全新的机遇.目前已经有一些工作不仅利用冷冻电镜技术解析蛋白质的高分辨率结构,还结合数据处理方... 详细信息

对蛋白质机器的完整描述应包括其微观结构、热力学和动力学性质与工作机制.最近兴起的冷冻电镜技术为蛋白质热力学与动力学的研究提供了全新的机遇.目前已经有一些工作不仅利用冷冻电镜技术解析蛋白质的高分辨率结构,还结合数据处理方法来分析蛋白质的构象分布并进一步推测其热力学性质.然而,利用冷冻电镜技术直接对蛋白质的动力学过程作观测与定量分析的方法还在发展的初级阶段.本文选取了一个理想的蛋白质系统,即蓝藻生物钟蛋白对冷冻电镜分析蛋白质非平衡过程的可能性进行探索.基于已有的实验数据,将蓝藻生物钟蛋白KaiC的平衡态统计物理模型推广至非平衡态,对KaiC蛋白处于非平衡态时的动力学特征进行预测.基于动力学预测结果,本文揭示了冷冻电镜技术具有分析蓝藻生物钟蛋白的非平衡过程的可能,为进一步的冷冻电镜实验提供了理论依据.

关键词：蛋白质动力学非平衡态统计物理冷冻电镜

中国健康成人外周血自然杀伤细胞及其亚群的正常值范围流式细胞学分析

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北京大学学报（医学版） 2024年第5期56卷 839-844页

作者：田佳宜郭一学张霞孙晓麟何菁北京大学人民医院风湿免疫科北京100040

目的:研究中国健康人外周血中自然杀伤(natural killer, NK)细胞及其亚群的比例和数量,初步确定其正常值范围作为临床检验的参考数值。方法:选取200例健康成年人,年龄范围为18~87岁,所有受试者被分成6个年龄组:18~30、31~40、41~50、51... 详细信息

目的:研究中国健康人外周血中自然杀伤(natural killer, NK)细胞及其亚群的比例和数量,初步确定其正常值范围作为临床检验的参考数值。方法:选取200例健康成年人,年龄范围为18~87岁,所有受试者被分成6个年龄组:18~30、31~40、41~50、51~60、61~70、71~87岁,收集外周血,以CD16、CD56、CD3、CD19等作为表面标记,使用流式细胞术检测NK细胞及亚群的相对比例及绝对计数。采用SPSS 27.0软件分析数据,计量资料用均数±标准差表示,同时进行t检验、方差分析或秩和检验比较各年龄组和性别组的差异,检验水准α=0.05,以P细胞的范围为(13.14±7.56)×10^(6)/L,CD56^(dim)CD16^(+)NK细胞的范围为(5.23±3.12)×10^(6)/L,CD56^(bright)NK细胞的范围为(85.61±7.40)×10^(6)/L,NK t细胞的范围为(4.16±3.34)×10^(6)/L,NK B细胞的范围为(0.46±0.24)×10^(6)/L。CD3^(-)CD56^(+)NK和NK t细胞在和年龄的相关性方面差异无统计学意义(P=0.417,P=0.217);随着年龄的增长,NK B和CD56^(dim)CD16~+NK细胞的数量有一定的下降趋势(r=0.234,Pt)NK则随着年龄增长有上升趋势(r=0.143,P细胞及其亚群的检测对于自身免疫病、感染性疾病和肿瘤的诊断、治疗和预后分析具有重要参考价值;本研究为临床检测NK细胞亚群提供了初步的参考范围,但尚需扩大例数,进行多中心试验以进一步明确。

关键词：自然杀伤细胞自然杀伤细胞亚群正常值

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神经节苷脂GM3的血管保护作用

科学通报 2024年第15期69卷 1983-1985页

作者：祝敏哲付毅孔炜北京大学基础医学院生理学与病理生理学系北京100191 北京大学血管稳态与重构全国重点实验室北京100191

神经节苷脂是一类富含唾液酸的糖化鞘脂,是细胞膜的重要组成部分.1935年,德国化学家克伦克(***)首次在尼曼匹克病(Niemann-Pick disease,NPD)和泰萨二氏病(taySachs disease,tSD)的患者大脑中分离出这种糖脂,由于其在神经节细胞中含量丰... 详细信息

神经节苷脂是一类富含唾液酸的糖化鞘脂,是细胞膜的重要组成部分.1935年,德国化学家克伦克(***)首次在尼曼匹克病(Niemann-Pick disease,NPD)和泰萨二氏病(taySachs disease,tSD)的患者大脑中分离出这种糖脂,由于其在神经节细胞中含量丰富,所以将这类糖脂命名为神经节苷脂[1].

关键词：神经节苷脂尼曼匹克病神经节细胞德国化学家糖脂唾液酸