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DNA损伤修复相关通路的合成致死靶点研究及其在卵巢癌中的应用和前景

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第6期40卷 740-748页

作者：程洪艳栾文庆昌晓红北京大学人民医院妇产科北京100044 北京大学人民医院妇科肿瘤中心北京100044

DNA损伤引发细胞启动一系列DNA损伤应答(DNA damage response,DDR),包括DNA损伤修复、细胞周期检查点激活、细胞周期阻滞、各种细胞内信号转导途径的活化和细胞凋亡等。DNA损伤修复(DNA damage repair)是细胞维持基因组稳定性的重要机制... 详细信息

DNA损伤引发细胞启动一系列DNA损伤应答(DNA damage response,DDR),包括DNA损伤修复、细胞周期检查点激活、细胞周期阻滞、各种细胞内信号转导途径的活化和细胞凋亡等。DNA损伤修复(DNA damage repair)是细胞维持基因组稳定性的重要机制,于2015年获得诺贝尔化学奖。DNA损伤修复途径主要包括:碱基切除修复(base-excision repair,BER)、核苷酸切除修复(nucleotide excision repair,NER)、错配修复(mismatch repair,MMR)、同源重组(homologous recombination,HR)和非同源末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)等,分别在DNA单链断裂(single-strand break,SSB)或双链断裂(double-strand break,DSB)等损伤修复中发挥重要作用。DNA损伤修复缺陷与肿瘤发生发展密切相关,同时也是肿瘤治疗的重要靶点。DNA损伤修复通路的多聚ADP核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase,PARP)与乳腺癌易感基因BRCA 1/2等存在合成致死(synthetic lethality)作用,使PARP抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)成为第一个也是目前唯一上市的肿瘤治疗合成致死靶药。PARPi在卵巢癌及多种实体瘤治疗中疗效良好,使DNA损伤修复及相关DDR通路的合成致死靶药研发成为热点,其他在研靶点主要包括:共济失调毛细血管扩张突变蛋白(ataxia telangiectasia-mutated protein,ATM)、共济失调毛细血管扩张与RAD3相关蛋白(ataxia telangiectasia and Rad3 related protein,ATR)、DNA依赖性蛋白质激酶催化亚单位(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit,DNA-PKcs)、细胞周期检测点激酶1(checkpoint kinase1,CHK1)、细胞周期检测点激酶2(checkpoint kinase 2,CHK2)、阻止有丝分裂的蛋白质激酶WEE1等。PARPi与其他DDR靶药、抗血管生成药物及免疫检查点抑制剂的联用,有可能成为克服PARPi耐药、提高疗效的有效手段和发展前景。本文针对DNA损伤修复及相关DDR通路的关键分子和潜在肿瘤治疗靶点进行综述,阐述了DNA损伤修复相关通路的合成致死靶点研究及在卵巢癌的应用和前景,为基础研究及临床应用提供指导。

关键词：卵巢癌 DNA损伤应答 DNA损伤修复 PARP抑制剂合成致死靶向治疗

以婴儿癫痫性痉挛综合征为表型的吡哆醇依赖性癫痫

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北京大学学报（医学版） 2024年第5期56卷 781-787页

作者：焦莶如龚潘牛悦徐兆周宗朴杨志仙北京大学人民医院儿科北京100044 北京大学第一医院儿科北京100034

目的:分析5例以婴儿癫痫性痉挛综合征(infantile epileptic spasm syndrome, IESS)为表型的吡哆醇依赖性癫痫(pyridoxine-dependent epilepsy, PDE)患儿的临床诊治过程及预后。方法:收集携带ALDH7A1基因变异PDE患儿共75例,筛选出以IESS为表型的PDE患儿共5例,对其临床表现、诊治过程、血生化指标、代谢筛查指标、脑电图(electroencephalogram, EEG)、头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)及基因检测结果等进行分析。结果:5例PDE中,女3例,男2例,末次随访年龄1岁3个月至11岁9个月,表型均符合IESS。5例均为足月产,2例出生时有缺氧窒息,3例出生时未见异常。癫痫发作起病年龄为出生后24 h内至4个月。1例仅表现为癫痫性痉挛(epileptic spasms, ES);3例表现为局灶性发作和ES;1例以ES起病,后期出现多种发作类型,包括局灶性发作和全面性强直-阵挛发作,且出现癫痫持续状态而造成继发性脑损伤。发作间期EEG结果3例提示高度失律,1例提示广泛性及多灶性放电,1例提示多灶性放电。3例头颅MRI未见异常,2例病程中分别继发脑萎缩及脑积水。5例均携带ALDH7A1基因复合杂合变异,其中2例携带外显子缺失变异。5例患儿开始大剂量维生素B6维持治疗时间分别为起病后第2天、第4年、第3年、第4天及第2个月。至末次随访,4例发作控制且EEG恢复正常,1例脑萎缩者发作未控制且EEG仍异常。3例发育重度落后,2例轻度落后。结论:IESS可为PDE的少见表型,大剂量维生素B6可控制或减少癫痫发作。延迟诊断及治疗、继发性脑损伤、基因型特别是缺失异常与不良预后相关。

关键词：吡哆醇依赖性癫痫婴儿癫痫性痉挛综合征维生素B6 ALDH7A1基因

基于妊娠期盆底功能障碍一级预防策略中国专家共识(2024年版)

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中国实用妇科与产科杂志 2024年第7期40卷 737-742页

作者：中华预防医学会体育运动与健康分会中国女医师协会妇产科专业委员会北京妇幼保健与优生优育协会孙秀丽王建六不详北京大学人民医院

盆底功能障碍(pelvic floor dysfunction,PFD)主要由于盆底肌(pelvic floor muscle,PFM)、筋膜和韧带的退化、损伤导致盆底支持功能减弱,从而引起盆腔器官移位,并伴有不同程度的器官功能障碍,主要包括有盆腔器官脱垂(POP)、下尿路症状... 详细信息

盆底功能障碍(pelvic floor dysfunction,PFD)主要由于盆底肌(pelvic floor muscle,PFM)、筋膜和韧带的退化、损伤导致盆底支持功能减弱,从而引起盆腔器官移位,并伴有不同程度的器官功能障碍,主要包括有盆腔器官脱垂(POP)、下尿路症状、肛肠功能异常和性功能障碍。妊娠是PFD的独立危险因素[1],为降低PFD的整体发病率、将PFD预防窗口前移,在妊娠期积极采取干预措施是有必要的。

关键词：盆底功能障碍一级预防妊娠期专家共识

基于文献计量学的系统性红斑狼疮合并妊娠研究热点分析

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中国医学科学院学报 2024年第5期 685-691页

作者：邵树铭张懿敏张晓蕊刘捷曾超美秦炯北京大学人民医院儿科

目的基于文献计量学分析2018至2023年系统性红斑狼疮(SLE)合并妊娠的相关文献，探索该领域的研究热点，为未来研究提供潜在的方向。方法选取PubMed、Web of Science、Embase数据库，检索2018年1月1日至2023年12月31日发表的SLE合并妊... 详细信息

目的基于文献计量学分析2018至2023年系统性红斑狼疮(SLE)合并妊娠的相关文献，探索该领域的研究热点，为未来研究提供潜在的方向。方法选取PubMed、Web of Science、Embase数据库，检索2018年1月1日至2023年12月31日发表的SLE合并妊娠相关研究文献，采用VOSviewer软件对选取文献的高频关键词进行可视化分析。结果共纳入266篇文献，其中高频关键词25个。文献计量学分析显示，目前SLE合并妊娠相关研究主要集中在母体合并症、母婴结局及药物应用等方面，预测因素、自身免疫、免疫治疗及子代远期结局方面研究较少。结论母体合并症、母婴结局及药物应用是目前SLE合并妊娠的热点研究内容，而预测因素、自身免疫、免疫治疗及子代远期结局等方面或可成为未来的研究方向。

关键词：系统性红斑狼疮妊娠关键词文献计量学

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心血管疾病共患精神心理障碍干预研究的进展

中华心血管病杂志 2024年第9期52卷 1110-1115页

作者：曲姗胡大一北京大学人民医院医学心理科北京100044 北京大学人民医院心血管病研究所北京100044

心血管疾病患者广泛存在精神心理问题, 两者相互影响, 加重疾病状态。双心医学是心血管疾病共患精神心理障碍是心脏病学和心理学交叉并综合形成的学科, 遵循生物-心理-社会医学模式, 强调关注心血管疾病的同时关注患者的精神心理状态。... 详细信息

心血管疾病患者广泛存在精神心理问题, 两者相互影响, 加重疾病状态。双心医学是心血管疾病共患精神心理障碍是心脏病学和心理学交叉并综合形成的学科, 遵循生物-心理-社会医学模式, 强调关注心血管疾病的同时关注患者的精神心理状态。该文对国内外心血管疾病共患精神心理障碍的研究现状进行综述, 总结其流行病学、发病机制、筛查及干预方法, 以期为心血管疾病共患精神心理障碍的治疗提供依据。

关键词：心血管疾病双心医学精神心理焦虑抑郁心理干预

腹膜透析相关性腹膜炎拔管患者导管细菌生物膜的形成情况

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北京大学学报(医学版) 2024年

作者：刘爱春赵慧萍武蓓郑姝颖左力王梅北京大学人民医院肾内科北京大学人民医院电子显微镜实验室

目的：探讨维持性腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者因PD相关性腹膜炎拔除PD导管后，导管细菌生物膜的形成情况及特征。方法：回顾性分析北京大学人民医院2007年6月至2022年1月期间规律随访的维持性PD患者，选取其中因PD相关性... 详细信息

目的：探讨维持性腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者因PD相关性腹膜炎拔除PD导管后，导管细菌生物膜的形成情况及特征。方法：回顾性分析北京大学人民医院2007年6月至2022年1月期间规律随访的维持性PD患者，选取其中因PD相关性腹膜炎而退出PD、拔除PD导管且行导管扫描电镜检查的患者，总结患者的一般资料、拔管原因、PD导管扫描电镜检查结果以及腹膜透析液的细菌培养结果。结果：共纳入18例患者，其中女性11例（占61.1%），患者平均年龄(59.1±11.5) 岁，平均透析龄(80.1±47.4)个月。18例患者中，16例（88.9%）存在导管细菌生物膜，细菌生物膜形态均为球菌。腹膜透析液的细菌培养结果显示，最常见的3种病原体分别为大肠埃希菌（Escherichia coli）、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（methicillin-sensitive Staphylococcus aureus，MSSA）、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）。13例患者（72.2%）既往曾经发生腹膜炎，其中9例患者既往腹膜炎的致病菌为球菌。结论：PD导管内细菌生物膜形成在因腹膜炎拔管的PD患者中比较常见，并非所有因腹膜炎拔除的PD导管上都有细菌生物膜存在，细菌生物膜与腹膜炎的致病菌可能不一致。

关键词：腹膜透析导管相关性感染细菌生物膜腹膜炎

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糖尿病患者肾上腺意外瘤患病率及其代谢特征

中华内分泌代谢杂志 2024年第3期40卷 192-197页

作者：刘婴宁邹显彤赵唯姚旬王乐瑄周灵丽张瑞罗樱樱李萌张秀英朱宇蔡晓凌周翔海韩学尧纪立农北京大学人民医院内分泌与代谢科北京100044 北京大学人民医院放射科北京100044 北京大学基础医学院北京100191

目的探究糖尿病患者中肾上腺意外瘤的患病率及其代谢特征。方法回顾性选取2020年3月至2021年5月于北京大学人民医院内分泌与代谢科住院的615例糖尿病患者。回顾入院胸部计算机断层扫描(CT)筛查肾上腺意外瘤并通过多平面重建的方法进行... 详细信息

目的探究糖尿病患者中肾上腺意外瘤的患病率及其代谢特征。方法回顾性选取2020年3月至2021年5月于北京大学人民医院内分泌与代谢科住院的615例糖尿病患者。回顾入院胸部计算机断层扫描(CT)筛查肾上腺意外瘤并通过多平面重建的方法进行确诊。收集受试者相关身体指标、代谢指标及肾上腺功能指标。采用非配对t检验、Mann-Whitney U检验及卡方检验比较有或无肾上腺意外瘤组间代谢特征的差异。回归分析住院糖尿病患者肾上腺意外瘤与血糖、血脂、血压等代谢指标、肾上腺功能指标的相关性。结果615例糖尿病患者中共检出27例合并肾上腺意外瘤(4.4%)。合并肾上腺意外瘤患者的体重指数、腰围及臀围水平显著高于未合并肾上腺意外瘤患者[(29.4±5.1)kg/m^(2)对(26.8±3.8)kg/m^(2),P=0.018;(102.3±11.7)cm对(95.8±10.3)cm,P=0.002;(107.3±10.1)cm对(101.4±7.6)cm,P=0.008]。血尿酸、尿微量白蛋白/肌酐比值也在合并肾上腺意外瘤患者中显著升高[(409.6±118.1)μmol/L对(357.4±100.6)μmol/L,P=0.009;21.25(7.49,180.24)mg/g对8.60(4.71,34.56)mg/g,P=0.010]。另外,合并肾上腺意外瘤患者共患高血压病的风险显著增加(P=0.045)。结论糖尿病患者中肾上腺意外瘤的患病率为4.4%。糖尿病患者合并肾上腺意外瘤者合并肥胖及高血压病的风险增加。

关键词：肾上腺意外瘤糖尿病计算机断层扫描高血压代谢异常

替雷利珠单抗在非小细胞肺癌患者中安全性的单中心回顾性研究

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中国药学杂志 2024年第13期59卷 1262-1266页

作者：任晓蕾詹轶秋刘刚刘一黄琳张晓红北京大学人民医院药学部北京100044

目的对替雷利珠单抗在非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者中的风险信号进行识别与评估,为今后免疫治疗相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)的管理,及NSCLC患者更好实现肿瘤的免疫治疗提供依据。方法回... 详细信息

目的对替雷利珠单抗在非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者中的风险信号进行识别与评估,为今后免疫治疗相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)的管理,及NSCLC患者更好实现肿瘤的免疫治疗提供依据。方法回顾性分析2021年4月至2023年4月北京大学人民医院住院接受替雷利珠单抗治疗的NSCLC患者的临床资料。观察替雷利珠单抗治疗期间irAEs的发生情况,对irAEs的发生率进行汇总,并将irAEs组和非irAEs组的临床特征进行比较。结果68例NSCLC患者使用替雷利珠单抗,其中22例发生irAEs,发生率为32.35%。共有22名患者发生了32次irAEs,主要表现为肺毒性(17.65%)、皮肤毒性(11.76%)、内分泌毒性(5.88%)、胃肠毒性(4.41%)、心血管毒性(4.41%)和血液毒性(2.94%)。总irAEs发生的中位时间为79 d(1~706 d)。有13例(59.09%)应用糖皮质激素治疗。irAEs组和非irAEs组临床特征比较,有肝功能不全患者irAEs发生率更高,差异有统计学意义(P0.05)。结论irAEs累及多个系统/器官,临床应重视免疫相关性毒性的管理,及时发现并处理irAEs,更好的实现肿瘤免疫治疗。

关键词：免疫相关不良反应真实世界研究替雷利珠单抗非小细胞肺癌

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多学科携手共克微生物耐药性

中华检验医学杂志 2024年第6期47卷 589-591页

作者：张雅薇王辉北京大学人民医院检验科北京100044

抗微生物耐药是21世纪全球面临的重大公共卫生挑战。“超级细菌”和“超级真菌”引起的严重感染病死率高,使临床治疗陷入困境。多学科携手动态监测新发、高发耐药菌的耐药演化规律、快速检测和早期诊断技术、建立有效防控和遏制细菌耐... 详细信息

抗微生物耐药是21世纪全球面临的重大公共卫生挑战。“超级细菌”和“超级真菌”引起的严重感染病死率高,使临床治疗陷入困境。多学科携手动态监测新发、高发耐药菌的耐药演化规律、快速检测和早期诊断技术、建立有效防控和遏制细菌耐药快速发展的综合防控策略迫在眉睫。

关键词：流行病学多重耐药细菌真菌抗生素