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糖尿病预防药物的研究进展

药学学报 2015年第12期50卷 1565-1572页

作者：兰嘉琦朱传江中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

从正常糖代谢发展到糖尿病要经历糖尿病前期,而糖耐量减低是糖尿病前期的高危状态。通过积极干预(包括生活方式和药物),可有效延缓、减少糖耐量减低向糖尿病的转变。因此糖耐量减低是糖尿病预防的关键环节。目前国内外对糖尿病预防药物... 详细信息

从正常糖代谢发展到糖尿病要经历糖尿病前期,而糖耐量减低是糖尿病前期的高危状态。通过积极干预(包括生活方式和药物),可有效延缓、减少糖耐量减低向糖尿病的转变。因此糖耐量减低是糖尿病预防的关键环节。目前国内外对糖尿病预防药物的研究尚处于起步阶段。本文总结了近年来用于糖尿病预防的处于临床或临床前阶段的中西药、糖耐量减低动物模型和若干新技术的研究进展,并展望了中草药在糖尿病预防方面的应用前景。

关键词：糖尿病前期糖耐量减低糖尿病预防动物模型作用机制

pH敏感性的TAT肽修饰胶束的制备及其体外评价

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药学学报 2011年第5期46卷 599-604页

作者：陈卫金明姬高钟镐王丽萍朴海峰中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

本文采用具有pH敏感性的硬脂酰磺胺甲氧嘧啶、mPEG2000-DOPE和TAT肽(transactivator of transcription peptide)修饰的聚乙二醇化磷脂,以薄膜分散法制备了载阿霉素的聚合物胶束。pH敏感胶束在pH 7.4的粒径约为20 nm,阿霉素的包封率为(9... 详细信息

本文采用具有pH敏感性的硬脂酰磺胺甲氧嘧啶、mPEG2000-DOPE和TAT肽(transactivator of transcription peptide)修饰的聚乙二醇化磷脂,以薄膜分散法制备了载阿霉素的聚合物胶束。pH敏感胶束在pH 7.4的粒径约为20 nm,阿霉素的包封率为(99.1±2.1)%。流式细胞术显示,pH 7.4和pH 6.8时TAT修饰的胶束均可迅速被摄取;而pH敏感胶束在pH 7.4时进入细胞较少,pH 6.8时进入细胞增多,孵育1 h后摄取量接近TAT修饰胶束。激光共聚焦显示pH敏感胶束在pH 6.8时肿瘤细胞摄取量显著大于pH 7.4。结果说明,该胶束具有pH敏感性,pH 7.4时屏蔽TAT肽,避免其无选择性的透膜进入细胞,而在pH 6.8时暴露出TAT肽,发挥其进入细胞的能力,介导载药胶束进入肿瘤细胞,实现特异性杀伤肿瘤细胞的目的。此pH敏感胶束是一种有前景的肿瘤靶向给药系统。

关键词：细胞穿膜肽聚合物胶束 pH敏感阿霉素

新型紫杉烷化合物NPB304及其协同维拉帕米逆转耐药的研究

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药学学报 2014年第9期49卷 1279-1288页

作者：梅梅张翼任金红谢丹贾雨霏扈金萍李燕戴均贵陈晓光中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

研究新型紫杉烷类化合物NPB304逆转肿瘤多药耐药的作用。MTT法测定化疗药物的IC50，Westernblotting方法分析P．糖蛋白fP—gP）的表达，分别通过罗丹明123（Rh123）蓄积实验和分析试剂盒测定化合物对P—gP功能及P—gPATPase活性的影响... 详细信息

研究新型紫杉烷类化合物NPB304逆转肿瘤多药耐药的作用。MTT法测定化疗药物的IC50，Westernblotting方法分析P．糖蛋白fP—gP）的表达，分别通过罗丹明123（Rh123）蓄积实验和分析试剂盒测定化合物对P—gP功能及P—gPATPase活性的影响，采用分子对接预测化合物与P—gp结合能力的强弱，用MDCKII和MDR1-MDCKII细胞模型分析NPB304的跨膜转运。在KBV细胞中，NPB304具有多药耐药逆转作用；在MCF-7／paclitaxel细胞中，NPB304协同P-gp抑制剂维拉帕米增强逆转耐药的活性，10μmol·L^-1维拉帕米与paclitaxel合用时逆转倍数为56．5倍，合用NPB304增加耐药逆转倍数：NPB304与维拉帕米合用时协同增加Rh123在耐药细胞中的蓄积，NPB304（0～1μmol·L^-1）增强维拉帕米激活P-gPATPase活性的作用；NPB304与P-gP的TM区存在疏水相互作用，与TM区A链的结合力较强；NPB304在较低浓度（0～1．5μmol·L^-1）时激活P-gPATPase，发挥抑制P—gP功能的作用，但不具有明显的P-gp底物特征。NPB304通过抑制P-gP的功能活性发挥自身及协同维拉帕米逆转耐药的作用。

关键词： NPB304 肿瘤耐药逆转维拉帕米 P-糖蛋白

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神经节苷脂的生物学活性

生理科学进展 2009年第1期40卷 24-30页

作者：宁娜陈乃宏中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

神经节苷脂(ganglioside,GS)是一类含唾液酸的糖鞘脂,广泛存在于脊椎动物各组织细胞膜上,尤其在胎儿和新生儿的脑中高浓度存在,因此被认为与神经细胞的分化、神经树突的伸长、突触的形成有重要关系,较早的研究就已发现外源性施加神经节... 详细信息

神经节苷脂(ganglioside,GS)是一类含唾液酸的糖鞘脂,广泛存在于脊椎动物各组织细胞膜上,尤其在胎儿和新生儿的脑中高浓度存在,因此被认为与神经细胞的分化、神经树突的伸长、突触的形成有重要关系,较早的研究就已发现外源性施加神经节苷脂可以促进神经系统的再生和突触的形成。随着合成技术和分子生物学技术的进步,发现神经节苷脂不仅与神经系统的发育、老年痴呆、帕金森症等神经退行性疾患有密切关系,而且与肿瘤的发病过程也有一定的联系,由此受到广泛关注。本文结合本实验室的研究工作,对近年国际上对神经节苷脂在生物学活性方面的研究进展,从突触可塑性、神经退行性疾病、肿瘤三方面予以综述。

关键词：神经节苷脂神经可塑性阿尔采末病帕金森病肿瘤

吡非尼酮和尼达尼布抑制慢性肺纤维化小鼠肺泡上皮细胞再生

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药学学报 2020年第5期55卷 861-867页

作者：李云炫吕晓希刘畅刘姗姗胡卓伟中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

本研究探究了吡非尼酮(pirfenidone, Pirf)和尼达尼布(nintedanib, Nint)两种药物在单次及多次博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中,抗纤维化作用差异与肺泡Ⅱ型上皮细胞(alveolar epithelial type 2 cell, AEC Ⅱ)介导的肺泡再生之间的... 详细信息

本研究探究了吡非尼酮(pirfenidone, Pirf)和尼达尼布(nintedanib, Nint)两种药物在单次及多次博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中,抗纤维化作用差异与肺泡Ⅱ型上皮细胞(alveolar epithelial type 2 cell, AEC Ⅱ)介导的肺泡再生之间的关系。本实验所有动物实验均通过中国医学科学院药物研究所伦理审查委员会审查。结果表明:在单次模型中, Pirf及Nint给药组小鼠的肺重指数显著降低,血氧饱和度显著回升,肺功能得到了明显改善,炎症评分显著降低,羟脯氨酸的含量显著下降,表明两种药物具有显著的抗纤维化作用;而在多次模型中两者均没有明显的抗纤维化作用。进一步研究表明Pirf和Nint能够降低β-catenin、Axin2、c-Myc和Cyclin D1蛋白的表达,抑制Wnt/β-catenin信号通路的活化,进而抑制AEC Ⅱ的干性功能。以上结果提示,在多次模型中, Pirf和Nint两种药物没有明显的抗纤维化作用是由于药物抑制Wnt/β-catenin信号通路导致AEC Ⅱ细胞的干性功能受阻,即AEC Ⅱ细胞介导的肺泡再生受到了抑制。

关键词：肺泡Ⅱ型上皮细胞吡非尼酮尼达尼布肺纤维化再生

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一种小鼠无创气管插管的方法及其应用

药学学报 2020年第6期55卷 1187-1192页

作者：吕晓希刘姗姗李云炫胡卓伟中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

无创气管插管是临床常用技术手段,但对实验小鼠进行无创气管插管具有一定难度。特别是对同一小鼠进行反复气管插管极易对小鼠咽喉部造成损伤。本研究提供了一种便捷可靠的小鼠气管插管方法,可针对同一实验动物进行反复无创操作,进而可... 详细信息

无创气管插管是临床常用技术手段,但对实验小鼠进行无创气管插管具有一定难度。特别是对同一小鼠进行反复气管插管极易对小鼠咽喉部造成损伤。本研究提供了一种便捷可靠的小鼠气管插管方法,可针对同一实验动物进行反复无创操作,进而可用于各类药理学及其他实验。本实验所有动物实验均通过中国医学科学院药物研究所伦理审查委员会审查。应用此种方法同时配合小鼠肺功能检测仪,本课题组绘制了小鼠肺功能发育曲线,发现小鼠在8周龄或18~20 g时肺功能发育成熟。同时应用此方法,本课题组成功制备了多次博莱霉素所致慢性肺纤维化模型。因此,该小鼠无创气管插管方法是安全可靠的药理学实验手段。

关键词：肺功能气管插管肺纤维化肺发育药理学

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浅谈跟随性药物的创制

药学学报 2018年第1期53卷 1-10页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

跟随性药物是首创性药物的后续与补充,是新药创制的一个重要方面。如今首创性药物优化的比较充分,专利覆盖的也比较广泛,致使研发跟随性药物的空间变小,加之药监部门要求新药的品质优于或不劣于同类已有的药物,风险大且后置于市场。研... 详细信息

跟随性药物是首创性药物的后续与补充,是新药创制的一个重要方面。如今首创性药物优化的比较充分,专利覆盖的也比较广泛,致使研发跟随性药物的空间变小,加之药监部门要求新药的品质优于或不劣于同类已有的药物,风险大且后置于市场。研制跟随性药物可从两方面入手,一是从小分子化合物切入,有针对性地进行骨架变换和修饰,并在安全、疗效或方便使用等方面进行优化,以优于已有药物;另一是从大分子靶标入手,根据对作用机制的深化认识或靶标的变异而构建新结构,从微观的互补性特征或反应机制研发小分子。本文以成功的实例阐述跟随性药物的研制特征。

关键词：跟随性药物同类优良药物针对性设计

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去甲乌药碱对心血管药理作用的研究进展

药学学报 2020年第3期55卷 392-397页

作者：王玉红李聪江爽蒋建东中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

去甲乌药碱(higenamine,HG)是从附子中分离出的有效强心成分。国内外学者对HG的体内代谢和药理作用做了大量的研究,证实其对心血管系统具有多方面的作用。HG有正力性和正时性的强心作用,舒张血管的功能,用于治疗心力衰竭和心动过缓,近... 详细信息

去甲乌药碱(higenamine,HG)是从附子中分离出的有效强心成分。国内外学者对HG的体内代谢和药理作用做了大量的研究,证实其对心血管系统具有多方面的作用。HG有正力性和正时性的强心作用,舒张血管的功能,用于治疗心力衰竭和心动过缓,近期已将其作为心脏负荷试验诊断药物。HG的抗氧化、抗凋亡作用可以用于保护心脏,减轻心脏缺血再灌损伤。另外,HG通过抑制转录因子NF-κB的活性,抑制iNOS mRNA的表达,抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的NO产物,对血小板聚集和血栓形成也有抑制作用。从而,对动物实验性感染性休克具有改善作用。本文综述了去甲乌药碱对心血管药理作用的研究进展,有助于该药物进一步研发及临床应用。

关键词：去甲乌药碱强心作用血管舒张抗氧化抗凋亡抗血小板聚集

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药物创新与反向思维

药学学报 2016年第3期51卷 325-331页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

创制新药是个性化的分子操作,各自都有难以复制的研发轨迹。将活性化合物转化成药物的过程,几乎是在没有规律性、没有周期性变化的混沌系统中进行的。自21世纪以来上市的新分子实体以首创性药物占主导地位,跟进式药物明显减少。研制首... 详细信息

创制新药是个性化的分子操作,各自都有难以复制的研发轨迹。将活性化合物转化成药物的过程,几乎是在没有规律性、没有周期性变化的混沌系统中进行的。自21世纪以来上市的新分子实体以首创性药物占主导地位,跟进式药物明显减少。研制首创性药物风险大,并贯穿于始终。为了突出首创性乃至唯一性的新药,反向思维的策略和方法或许是一条可行的路径。惯性和从众性的正向思维往往导致同类新药的聚集,从事物(如靶标或效应)的反面或对立面考察、探索和研究,有可能另辟蹊径。本文试图用阿片受体拮抗剂依卢多林、HSP90激动剂、h ERG通道激动剂、大环内酯类胃动素激动剂、共价键药物和超小分子药物等一些实例阐述反向思维的策略运用。

关键词：反向思维阿片受体拮抗剂 HSP90激动剂 h ERG通道激动剂共价键药物