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层状液晶乳化技术包载天然活性物质用于功能化妆品的研究进展

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药学学报 2024年第2期59卷 350-358页

作者：张毅陈微韩艳琪孙倩雯高越叶军王洪亮高丽丽刘玉玲杨艳芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

由于与人体皮肤角质细胞间的脂质层高度相似性的特点,包载天然活性物质的液晶乳化技术制备的层状液晶结构的功能化妆品成为近年的研究热点。该类化妆品往往具备水润清爽的涂抹肤感、优异的皮肤屏障修复功能和高效的保湿作用等特点,极具... 详细信息

由于与人体皮肤角质细胞间的脂质层高度相似性的特点,包载天然活性物质的液晶乳化技术制备的层状液晶结构的功能化妆品成为近年的研究热点。该类化妆品往往具备水润清爽的涂抹肤感、优异的皮肤屏障修复功能和高效的保湿作用等特点,极具应用前景。目前,关于液晶乳化技术应用于功能化妆品的研究尚处于初始阶段,具有参考价值的相关报道较少。基于此,本论文拟从人体皮肤结构、液晶尤其是层状液晶的结构组成、层状液晶包载天然活性物质用于功能化妆品的优势、含有层状液晶结构功能化妆品的制备工艺及相关上市功能化妆品等进行了全面的综述。最后,对液晶乳化技术在功能化妆品中的应用前景进行了展望,以期为从事液晶乳化技术相关功能化妆品的研究提供有益的参考。

关键词：功能化妆品液晶乳化技术层状液晶天然活性物质

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化学诱导临近效应和分子胶药物

药学学报 2024年第4期59卷 789-800页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

生物界存在的化学诱导临近效应是维持机体和细胞功能的重要方式,近年来诱导临近在医药领域受到了重视和应用,分子胶和蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)在肿瘤和免疫性疾病的治疗得到广泛的研究。分子胶和PROTAC促进两个蛋白相互靠近,诱导契... 详细信息

生物界存在的化学诱导临近效应是维持机体和细胞功能的重要方式,近年来诱导临近在医药领域受到了重视和应用,分子胶和蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)在肿瘤和免疫性疾病的治疗得到广泛的研究。分子胶和PROTAC促进两个蛋白相互靠近,诱导契合发生三元体的互补性结合,并激发目标蛋白的降解和调节信号转导。分子胶药物作用机制与传统小分子药物不同,犹如催化剂样作用促进两个蛋白的相互作用使病理性靶标蛋白降解而失活。本文从药物化学视角对处于临床研究的某些分子胶的研制过程、结构特征和作用特点作简要的讨论。

关键词：诱导临近分子胶三元复合物泛素-蛋白酶体系统

基于黏液和黏膜屏障探究楹树皂苷对乙醇致大鼠急性胃溃疡的保护作用机制

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中国中药杂志 2024年第12期49卷 3340-3347页

作者：贾晓雨张建军中国医学科学院北京协和医学院药物研究所消化健康全国重点实验室

探究楹树皂苷对乙醇致大鼠急性胃溃疡的保护作用及其机制。SD大鼠实验前24 h禁食不禁水，正常对照组和模型组灌胃水，阳性药组灌胃雷贝拉唑钠溶液(40 mg·kg-1),受试物组灌胃不同剂量的楹树皂苷溶液(3、10、30 mg·kg-1),30 min后正常... 详细信息

探究楹树皂苷对乙醇致大鼠急性胃溃疡的保护作用及其机制。SD大鼠实验前24 h禁食不禁水，正常对照组和模型组灌胃水，阳性药组灌胃雷贝拉唑钠溶液(40 mg·kg-1),受试物组灌胃不同剂量的楹树皂苷溶液(3、10、30 mg·kg-1),30 min后正常对照组灌胃1.5 mL水，其余各组均灌胃等体积95%乙醇造模，6 h后颈椎脱臼法处死大鼠取胃。统计出血面积，计算溃疡指数；苏木素-伊红（HE）染色检测胃组织病理改变；高碘酸-席夫（PAS）染色检测胃黏膜表面黏液分布；酶联免疫吸附法（ELISA）检测胃黏膜磷脂和氨基己糖含量；Western blot检测胃组织碳酸氢根转运体、基质金属蛋白酶和细胞间紧密连接相关蛋白表达量；免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）染色检测分泌型黏蛋白和紧密连接相关蛋白阳性细胞。结果显示正常对照组大鼠胃组织表面光滑无出血点，模型组大鼠胃溃疡指数为35±11,楹树皂苷在3、10、30 mg·kg-1剂量下对大鼠胃溃疡的抑制率分别为46%（P<0.01）、85%（P<0.001）、100%（P<0.001）。模型组大鼠胃黏膜结构破坏严重，无法观察到黏液层。与模型组相比，楹树皂苷组大鼠胃黏膜表面黏液层完整，黏液中磷脂和氨基己糖含量显著增加，分泌型黏蛋白MUC5AC阳性细胞数明显增多，碳酸氢根转运体SLC26A3和CFTR的表达水平显著提高，应激活化蛋白激酶c-Jun氨基末端激酶（JNK）和核转录因子c-Jun磷酸化显著减少，基质金属蛋白酶（MMP）-8表达量明显降低，同时检测到MMP-8内源性抑制剂（TIMP-1）表达升高，紧密连接蛋白Occludin和ZO-1表达量明显增加。结果表明楹树皂苷一方面通过上调分泌型黏蛋白MUC5AC以及磷脂和氨基己糖含量，同时提高碳酸氢根转运体SLC26A3和CFTR的表达水平来增强黏液-碳酸氢盐屏障功能；另一方面通过抑制JNK信号通路，阻止MMP-8过度活化，从而减少Occludin和ZO-1的降解来增强黏膜屏障功能。即楹树皂苷在黏液屏障和黏膜屏障2个方面共同发挥抗胃溃疡的作用。

关键词：楹树皂苷胃溃疡黏液-碳酸氢盐屏障黏膜屏障细胞间紧密连接基质金属蛋白酶

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药物化学视角的双功能分子

药学学报 2024年

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

小分子药物包含有多维属性，新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性，都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶 (on-target) 或脱靶 (off-targ... 详细信息

小分子药物包含有多维属性，新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性，都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶 (on-target) 或脱靶 (off-target) 蛋白分子间相互作用，产生的活性 (毒性) 强度和选择性是由药物的微观结构所决定。药代动力学和物理化学性质是由药物的宏观性质所决定，微观结构与宏观性质交织融合在分子结构之中。构建双功能分子是实现“微观结构与宏观性质统一”的一个途径，是从结构上理顺药效-药代、药效-不良反应 (选择性) 关系的策略和方法。本文以成功上市或处于临床研究的药物为例，对抗体偶联药物、蛋白靶向降解嵌合体、分子胶、多肽修饰等行之有效的技术方法从药物化学视角诠释双功能分子的结构特征。此外，笔者将共价键结合药物和过渡态类似物以及前药也归纳到双功能分子范畴，强调在分子设计和结构优化中功能基团双功能性的区分和重要意义。

关键词：双功能分子抗体偶联药物蛋白靶向降解嵌合体分子胶共价键药物过渡态类似物前药

W1302对大鼠急性缺血性脑卒中模型脑保护作用研究

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药学学报 2024年

作者：徐少锋李江蔡杰冯楠张咪王玲王伟平黄海洪王琰王晓良中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

硝酸2-（4-甲基噻唑-5-基）乙酯盐酸盐（W1302）是含硝基的氯美噻唑衍生物，它是一种既有一氧化碳（carbon monoxide， NO）供体又具有弱γ-氨基丁酸A型 (γ-aminobutyric acid type A， GABAA) 受体的变构调节激动作用的新型脑... 详细信息

硝酸2-（4-甲基噻唑-5-基）乙酯盐酸盐（W1302）是含硝基的氯美噻唑衍生物，它是一种既有一氧化碳（carbon monoxide， NO）供体又具有弱γ-氨基丁酸A型 (γ-aminobutyric acid type A， GABAA) 受体的变构调节激动作用的新型脑保护剂。当前研究采用大脑中动脉缺血再灌注（transient middle cerebral artery occlusion， tMCAO）脑损伤大鼠模型，评价W1302对缺血性脑卒中的治疗作用，并探索其潜在的作用机制。本实验经过中国医学科学院药物研究所实验动物管理和使用委员会的审查批准（伦理审查表号No. 620、632、5013）。研究结果显示: 灌胃给予1、3、10 mg·kg-1剂量的W1302，可显著减少缺血2 h再灌24 h大鼠脑梗死体积，且疗效优于200 mg·kg-1丁基苯酞; 显著增加血液和脑组织中NO水平，提高再灌后脑血流量和脑内三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）含量; 明显抑制脑组织炎症因子包括肿瘤坏死因子α （tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素-1β （interleukin-1β， IL-1β）的表达; 抗脑缺血时间窗可达缺血后120～180 min。这些研究结果证明， W1302可通过增加NO释放，扩张血管、增加脑血流量，改善脑组织能量供应，升高ATP水平，抑制神经炎症，发挥其对tMCAO脑卒中模型大鼠的保护作用，从而为W1302治疗缺血性脑卒中的临床应用提供理论支持。

关键词：脑卒中硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐一氧化氮供体 GABA 受体激动剂神经炎症

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经典药物化学方法创制的非唑内坦

药学学报 2024年

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

1 研制背景本品为治疗更年期女性血管舒缩综合征(vasomotor syndrome， VMS)研制的首创性药物。VMS是由于更年期常见的血管舒缩失常造成困扰，长时发生潮热症状，包括出汗和皮肤血管扩张等症状。

关键词：

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结构整合的酮内酯泰利霉素研制

药学学报 2024年第5期59卷 1503-1508页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

1研究背景.1.1红霉素的结构特征红霉素(1,erythromycin)是1952年礼来公司McGuire博士从菲律宾土壤中红色链丝菌(Streptomyces erythreus)培养液分离得到的。红霉素对革兰阳性菌和衣原体有强效抑制作用,迅速用于临床,治疗上/下呼吸道感... 详细信息

1研究背景.1.1红霉素的结构特征红霉素(1,erythromycin)是1952年礼来公司McGuire博士从菲律宾土壤中红色链丝菌(Streptomyces erythreus)培养液分离得到的。红霉素对革兰阳性菌和衣原体有强效抑制作用,迅速用于临床,治疗上/下呼吸道感染。由于与已有的抗菌药较少交叉耐药,并且不良反应也较少,迅速得到广泛的应用,并持续相当长时间。红霉素的不良反应是刺激肠道胃泌素受体,引起肠蠕动不适和腹泻。

关键词：革兰阳性菌交叉耐药呼吸道感染礼来公司肠蠕动结构整合抗菌药不良反应

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基于靶标结构研制的大环小分子药物劳拉替尼

药学学报 2024年第4期59卷 1092-1100页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多重性质。本栏目以药物化学视角,对... 详细信息

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多重性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。克服耐药性是肿瘤治疗的永恒课题。辉瑞公司在研制了首创药物克唑替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)7年之后,上市了本品劳拉替尼,对克唑替尼耐药的ALK呈阳性的NSCLC和脑转移患者有显著疗效。研制的路经是从克唑替尼结构出发,以结构生物学和分子模拟作指导,对变异的酶和细胞的活性和选择性、代谢稳定性、亲脂性效率和穿越血脑屏障等多项指标作为目标,在分析构效关系和微观结构特征的基础上,采用大环化合物的策略,降低构象能以提高分子对靶标的结合力,将上述的诸多要求落实到形成大环化合物结构中。小分子大环化合物的研究是当今药物化学的一种策略(Cummings MD,Sekharan S.Structure-based macrocycle design in small-molecule drug discovery and simple metrics to identify opportunities for macrocyclization of small-molecule ligands.J Med Chem,2019,62:6843-6853)。

关键词：克唑替尼脑转移智力活动大环化合物生物药剂学药物化学新药创制血脑屏障

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跟随性免疫调节剂辛波莫德的研制

药学学报 2024年第7期 2179-2182页

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对...

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。本文讨论了继9年前首创的芬戈莫德之后的跟随性药物辛波莫德的研制历程。首创药物的风险在于对靶标可药性自始至终的验证,风险贯穿于始末,乃至上市后;跟随研制药物的难度在于风险置后于批准上市后的命运。这就要求跟随研制应优于或不劣于首创品,因而在启动项目前须制定研发的目标,有针对性地克服先行药物之不足。辛波莫德的优化内容是,设定了避免前药活化过程,和不干扰S1P3受体的功能,体现在药代和选择性的优势,当然在活性强度、物化和安全性方面也要满足成药的属性。本药品结构中同时存在必需的药效团胺基和羧基,避免了磷酸的活化带来的多余负电荷,但同时存在两性基团,对吸收可能有不利影响,这就要求化合物的高强度活性,低剂量弥补物化性质的不足。

关键词：