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紫杉烷类药物的研制

药学学报 2025年第01期 239-244页

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对...

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。紫杉醇是含氮的二萜化合物, 1975年发现具有抗癌活性,并揭示其药理作用机制是促进微管蛋白聚合并使微管稳定化,这与已知秋水仙碱和长春碱抑制微管蛋白聚合的机制完全不同。紫杉醇直到1992年由施贵宝公司研发成功上市,历时近20年。曲折的研发历程是由于紫杉醇的化学结构复杂,性质怪异,被紫杉醇发现者谑称为“只有树无所事事才会合成这样的化合物”,水/脂溶性和含量极低,作为天然的先导物对合成、结构改造和开发成药都是非常困难的事情。紫杉醇的构效关系也很窄促,四个稠合环不宜变动自不待言,大部分手性碳也不宜改变构型,酰基也不得简化,因而可变动的位置和基团就很少了,这可从赛诺菲在1996年和2010年上市的多西他赛和卡巴他赛与紫杉醇的结构相差无多得到反映。紫杉醇注射液含有的助溶剂引起较严重的不良反应,治疗时需预用免疫抑制剂糖皮质激素也是不得已的。但尽管如此,近30年来的应用,在多种癌症的治疗上仍然不失为明星药物。也因此对紫杉烷类药物以及制剂学的研究一直在进行中。

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水凝胶:口腔颌面部组织缺损修复中的作用与问题

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中国组织工程研究 2025年第10期29卷 2178-2188页

作者：伍志鑫蒋雯雯詹健辉李杨书润任文燕王一宇济宁医学院口腔医学院山东省济宁市272067 济宁医学院临床医学院山东省济宁市272067

背景:水凝胶因优越的机械及生物性能在生物医学领域占据独特优势,已成为研究热点。目前水凝胶相关研究涉及组织工程和创口敷料等方面。目的:综述水凝胶的优势性能与在口腔颌面部缺损修复领域中的应用研究进展,探讨水凝胶目前在应用推广... 详细信息

背景:水凝胶因优越的机械及生物性能在生物医学领域占据独特优势,已成为研究热点。目前水凝胶相关研究涉及组织工程和创口敷料等方面。目的:综述水凝胶的优势性能与在口腔颌面部缺损修复领域中的应用研究进展,探讨水凝胶目前在应用推广中的局限以及在此领域所面临的挑战,为未来研究方向提供新思路。方法:利用计算机检索Pub Med、中国知网、万方数据库发表的相关文献,检索词为“水凝胶,口腔颌面部缺损,机械性能,组织工程,创口敷料”“hydrogel,oral and maxillofacial defects,mechanical properties,guided tissue regeneration,wound dressing”。通过阅读文题和摘要进行初步筛选,排除与文章主题不相关的文献,根据纳入标准和排除标准,最终纳入108篇文献进行结果分析。结果与结论:(1)水凝胶具有良好的生物学活性、机械可控性及刺激响应等优势性能。(2)聚合物、金属和陶瓷联合制备的水凝胶复合物具有适当的机械性能、生物降解性以及可控的释放速率,契合颌面骨组织工程的需求。(3)纤维蛋白基水凝胶可填充穿过神经缺损区域的中空神经导管并促进轴突再生和生长从而恢复颌面神经功能。(4)控制纳米材料和水凝胶的相互作用可以改善肌纤维定向结构的形成以促进颌面肌组织再生。(5)多糖水凝胶,因具有控制药物递送和携带生物活性分子等作用,并且与其他材料联合应用可以产生与细胞外基质相匹配的最佳支架,因此逐渐成为修复不规则牙周缺损的首选。(6)磷酸钙或碳酸钙基水凝胶中填充不规则形状或精细的组织缺损并使牙体硬组织再矿化,自组装水凝胶制备简便且生物活性优良。(7)唾液腺来源的细胞外基质样凝胶有望参与许多唾液腺疾病的治疗。(8)水凝胶可作为伤口敷料结合生物黏合剂、脱细胞生物材料、抗微生物和抗氧化剂或干细胞等而被广泛用于治疗各种伤口。(9)纤维蛋白基水凝胶在口腔颌面部缺损修复中最具潜力,其具有优良的生物相容性、柔韧性和可塑性,可与细胞、细胞外基质蛋白和各种生长因子结合,能够促进间充质干细胞的成骨分化、轴突的再生与生长、血管生成、肌管分化、唾液腺组织再生和牙周组织再生,在口腔颌面部缺损组织的修复中具有广泛前景。然而其治疗效果取决于所携带物质的功能,复杂的制备工艺、安全性和长期疗效以及口腔颌面特殊的解剖结构是阻碍推广的难题,这也为未来的研究提供了方向。

关键词：水凝胶口腔颌面部缺损骨组织工程生物材料创口敷料机械性能刺激响应综述

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肉桂酰三氮唑化合物的设计、合成及抗阿尔茨海默症活性评价

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药学学报 2025年第01期 150-163页

作者：雷文聚蔡中頔谭林杰刘蜜敏曾利孙婷易红刘睿李卓荣中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

本研究设计、合成19个肉桂酰胺/酯三氮唑类化合物,并对其抗阿尔茨海默症（Alzheimer's disease,AD）活性进行评价。在APPswe细胞模型实验中,化合物4f具有良好的抗Aβ介导的神经细胞毒性(EC50=2.03±2.45μmol·L-1)和由此引起的ACh E活... 详细信息

本研究设计、合成19个肉桂酰胺/酯三氮唑类化合物,并对其抗阿尔茨海默症（Alzheimer's disease,AD）活性进行评价。在APPswe细胞模型实验中,化合物4f具有良好的抗Aβ介导的神经细胞毒性(EC50=2.03±2.45μmol·L-1)和由此引起的ACh E活性的异常升高(IC50=4.88±4.70μmol·L-1);进一步研究发现,化合物4f (1、5和25 mg·kg-1)可有效改善β-淀粉样蛋白1-42 (β-amyloid protein 1-42,Aβ1-42)损伤小鼠的空间认知和学习记忆障碍,通过促进非淀粉样蛋白、抑制淀粉样蛋白途径和Tau蛋白磷酸化改善Aβ1-42诱导的神经退行性病变（实验中所有操作均获得中国医学科学院医药生物技术研究所伦理委员会批准,批准号:IMB-20220908D701）。化合物4f作为治疗AD的一个有前途的先导物,本研究为其后续研发提供了理论依据。

关键词：肉桂酰胺/酯-三氮唑设计合成乙酰胆碱酯酶 β-淀粉样蛋白阿尔茨海默症

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产间羊膜腔内输液治疗羊水过少

中华妇产科杂志 1989年第1期24卷 2-4页

作者：吴白涛孙丽君遵义医学院妇产科教研组

产间羊水过少时,胎儿窘迫、围产儿死亡率及剖宫产率都显著增高。我们在1986年至1987年对118例羊水过少症,随机抽取60例进行了产间羊膜腔内输液治疗,结果表明,在输液组中新生儿窒息率,病率及剖宫产率都显著降低。输液前后B超检查结果也证... 详细信息

产间羊水过少时,胎儿窘迫、围产儿死亡率及剖宫产率都显著增高。我们在1986年至1987年对118例羊水过少症,随机抽取60例进行了产间羊膜腔内输液治疗,结果表明,在输液组中新生儿窒息率,病率及剖宫产率都显著降低。输液前后B超检查结果也证实,输液后羊膜囊暗区增大,有缓冲宫缩时对脐带压迫的作用。本文介绍了应用方法,并对应用指征及注意事项进行了讨论。

关键词：羊膜腔内输液羊水过少胎儿窘迫

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噁二唑类化合物的设计、合成及黄嘌呤氧化酶抑制活性研究

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药学学报 2025年第01期 164-171页

作者：王宏占杨亚军杨颖叶菲田金英张传明肖志艳内蒙古科技大学包头医学院药学院中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室

黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase,XO）是高尿酸血症及痛风治疗药物的重要靶点。基于前期获得的高活性XO抑制剂1,采用生物电子等排策略,设计并合成了噁二唑类化合物及其开环类似物共17个。其中,化合物2l、2n、3b在10μmol·L-1浓度下具... 详细信息

黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase,XO）是高尿酸血症及痛风治疗药物的重要靶点。基于前期获得的高活性XO抑制剂1,采用生物电子等排策略,设计并合成了噁二唑类化合物及其开环类似物共17个。其中,化合物2l、2n、3b在10μmol·L-1浓度下具有显著的XO抑制活性;化合物3b抑制XO的IC50值达到1.45μmol·L-1。

关键词：黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶抑制剂噁二唑类化合物高尿酸血症痛风

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左旋多巴(L-Dopa)对实验性癲痫影响的研究

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药学学报 1979年第7期14卷 389-396页

作者：裴印权汤健崔景荣岳微北京医学院生理教研组北京医学院药学系药理组北京医学院药理教研组

L-Dopa对大鼠听源性发作和小鼠电休克惊厥均有明显对抗作用,但对后者的对抗作用较弱。L-Dopa的这种作用,主要与其增加脑内DA水平有关,因其作用与升高脑内DA水平相平行,脑室内直接注射DA或以去水吗啡激动DA-受体均有抗惊厥作用,而以氟哌... 详细信息

L-Dopa对大鼠听源性发作和小鼠电休克惊厥均有明显对抗作用,但对后者的对抗作用较弱。L-Dopa的这种作用,主要与其增加脑内DA水平有关,因其作用与升高脑内DA水平相平行,脑室内直接注射DA或以去水吗啡激动DA-受体均有抗惊厥作用,而以氟哌啶阻断DA-受体,则减弱或对抗L-Dopa的作用。 L-Dopa也升高脑内NE含量,对上述两种惊厥也有一定影响,但不如DA重要,至少对于大鼠听源性发作是如此。因为以双硫醒阻断NE合成,减少其脑内含量,但不能对抗大鼠听源性发作,双硫醒与L-Dopa合用,有协同作用,同样,脑室注射NE或用双羟苯丝氨酸增加大鼠脑内NE含量,对大鼠听源性发作影响不大,但α-阻断剂能减弱L-Dopa的作用。 L-Dopa可作为一种治疗癫痫的辅助药物,用于DA明显减少的病例可能有益。

关键词：实验性癫痛 L-Dopa 大鼠电惊厥对抗作用左旋多巴 DA 中枢神经递质 NE 腹腔注射双硫醒小鼠小家鼠

基质细胞衍生因子1修饰左旋聚乳酸多孔微球促进软骨细胞增殖和组织形成

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中国组织工程研究 2025年第22期29卷 4653-4662页

作者：马玥檀诗雨楚飞洋陈琢琦刘思宇刘文帅刘霞中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院研究中心北京市100144

背景:二维培养条件下的软骨细胞增殖及表型维持受限,多孔微球作为支架材料可提供三维培养环境,以更好地模拟体内生长条件。基质细胞衍生因子1是有强趋化效力的稳态细胞因子,能够促进细胞的黏附与增殖。目的:明确接枝基质细胞衍生因子1... 详细信息

背景:二维培养条件下的软骨细胞增殖及表型维持受限,多孔微球作为支架材料可提供三维培养环境,以更好地模拟体内生长条件。基质细胞衍生因子1是有强趋化效力的稳态细胞因子,能够促进细胞的黏附与增殖。目的:明确接枝基质细胞衍生因子1左旋聚乳酸多孔微球对软骨细胞生物学特性及软骨组织形成的影响。方法:(1)体外验证不同质量浓度基质细胞衍生因子1对兔软骨细胞增殖、迁移、表型维持的影响。(2)采用复乳法制备左旋聚乳酸多孔微球,利用碳二亚胺法将基质细胞衍生因子1接枝于左旋聚乳酸多孔微球上,通过酶联免疫吸附实验及孵育基质细胞衍生因子1特异荧光抗体验证接枝情况。(3)将兔软骨细胞分别接种于左旋聚乳酸多孔微球、接枝基质细胞衍生因子1左旋聚乳酸多孔微球上,检测细胞增殖与黏附。(4)在裸鼠背部皮下分别植入甲基丙烯酰胺基明胶-软骨细胞复合体(对照组)、左旋聚乳酸多孔微球-甲基丙烯酰胺基明胶-软骨细胞复合体(多孔微球组)、接枝基质细胞衍生因子1左旋聚乳酸多孔微球-甲基丙烯酰胺基明胶-软骨细胞复合体(多孔微球修饰组),8周后取材,分别进行组织学染色与成软骨相关基因qRT-PCR检测。结果与结论:(1)相较于0,1 000 ng/mL基质细胞衍生因子1,500 ng/mL基质细胞衍生因子1可促进软骨细胞的增殖与迁移,提升软骨细胞内Ⅱ型胶原、弹性蛋白、增殖细胞核抗原、Bcl-2 mRNA表达;(2)基质细胞衍生因子1成功接枝于左旋聚乳酸多孔微球上,接枝率为93.75%;(3)相较于左旋聚乳酸多孔微球,接枝基质细胞衍生因子1左旋聚乳酸多孔微球可促进软骨细胞的增殖、黏附;(4)裸鼠皮下植入8周后,相较于对照组、多孔微球组,多孔微球修饰组具有更明显的软骨陷窝结构、更丰富的软骨特异性基质和Ⅱ型胶原沉积,弹性蛋白、Ⅱ型胶原、增殖细胞核抗原、Bcl-2 mRNA表达升高。结果表明:接枝基质细胞衍生因子1左旋聚乳酸多孔微球有利于软骨细胞的黏附、增殖、表型维持以及体内软骨组织形成。

关键词：左旋聚乳酸多孔微球基质细胞衍生因子1 软骨细胞细胞三维培养组织工程软骨复合支架

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3,4-二氯苯丙烯酰异丁胺对中枢神经系统的药理作用

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药学学报 1982年第10期17卷 736-743页

作者：曹龙光裴印权北京医学院药理教研组

7903是一种新的胡椒碱衍化物,口服给药易从胃肠道吸收,作用出现快。大鼠口服后2小时已有较强的抗MES作用,4小时作用达高峰。有效时间持续较长,48小时作用才消失。 7903的抗惊厥作用较强;对多种急性和慢性实验性癫痫模型有不同程度的对... 详细信息

7903是一种新的胡椒碱衍化物,口服给药易从胃肠道吸收,作用出现快。大鼠口服后2小时已有较强的抗MES作用,4小时作用达高峰。有效时间持续较长,48小时作用才消失。 7903的抗惊厥作用较强;对多种急性和慢性实验性癫痫模型有不同程度的对抗作用,其中以对抗硫酸锌惊厥、MES和AS的作用最强;对抗戊四唑惊厥和谷氨酸钠惊厥次之。这些作用比其它胡椒碱衍化物强。此外,7903还具有镇静作用和加强其它中枢抑制药的中枢抑制作用。

关键词： 3,4-二氯苯丙烯酰异丁胺抗癫痫药

家兔脑内注射氯压啶或酚妥拉明对指压穴位镇痛的影响

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生理学报 1981年第1期33卷 1-7页

作者：周仲福杜敏逸乌文英韩济生北京医学院生理教研组

本文以微量的α受体激动剂氯压啶或α受体拮抗剂酚妥拉明经慢性埋藏套管注入家兔脑内四个核团:伏核、杏仁核、缰核和导水管周围灰质(PAG),观察其对指压穴位镇痛作用的影响。氯压啶注入双侧缰核、伏核和PAG可显著对抗指压镇痛,酚妥拉明... 详细信息

本文以微量的α受体激动剂氯压啶或α受体拮抗剂酚妥拉明经慢性埋藏套管注入家兔脑内四个核团:伏核、杏仁核、缰核和导水管周围灰质(PAG),观察其对指压穴位镇痛作用的影响。氯压啶注入双侧缰核、伏核和PAG可显著对抗指压镇痛,酚妥拉明注入缰核则有显著加强作用。将同量药物注入以上三核团的周围区域或杏仁核内均无效。实验结果说明中枢儿茶酚胺可通过α受体对抗指压镇痛,这种效应具有明显的部位特异性:缰核在该效应中占有极重要的位置,PAG和伏核可能也起重要作用.

关键词：酚妥拉明镇痛作用指压穴位家兔