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VEGF和CD47双修饰外泌体靶向递送治疗沙漠干热环境热射病急性肾损伤的作用及机制研究

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陆军军医大学学报 2024年第18期46卷 2057-2068页

作者：韩小博邓鑫凯李红刘超高家威李啸柴雅豪韩小丽韩红伟赵胤杰杨曦张雷新疆军区总医院急诊医学科乌鲁木齐830000 陆军军医大学第二附属医院生殖医学中心重庆400037 解放军总医院肾内科北京100853 新疆军区总医院影像科乌鲁木齐830000 新疆军区总医院重症医学科乌鲁木齐830000 新疆军区总医院科研教学办公室乌鲁木齐830000

目的设计一种基于外泌体高效递送的方式,将VEGF和CD47双修饰的外泌体递送到热射病引起的肾损伤,减轻并修复肾损伤。方法构建靶向肾损伤的融合表达VEGF和CD47的质粒,转染至大鼠骨髓间充质干细胞(bone marrow derived mesenchymal stem ce... 详细信息

目的设计一种基于外泌体高效递送的方式,将VEGF和CD47双修饰的外泌体递送到热射病引起的肾损伤,减轻并修复肾损伤。方法构建靶向肾损伤的融合表达VEGF和CD47的质粒,转染至大鼠骨髓间充质干细胞(bone marrow derived mesenchymal stem cells,BMMSCs)后分离提取外泌体。通过透射电子显微镜及纳米颗粒跟踪分析、蛋白质印迹法等方法对外泌体进行鉴定。经大鼠尾静脉分别注射200μg DiD标记的未修饰外泌体、VEGF修饰的外泌体和VEGF-CD47双修饰的外泌体,采用小动物活体成像仪检测并分析外泌体对肾脏的靶向作用。60只SD大鼠随机分6组每组10只,sham组为空白对照组(A组,n=10),其余各组均复制热射病肾损伤模型。模型复制成功后12、24、36 h,B组给予相同剂量生理盐水;C组给予质粒空载体(Empty plasmids,Ep)组、D组给予Exos组、E组给予Exos^(VEGF)组、F组给予Exos^(VEGF-CD47)组。于3次给药治疗后第72小时取肾脏组织和血:从组织水平观察肾组织病理变化并进行损伤评分;检测血清血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)评价治疗效果;WB和qRT-PCR分析炎症介质TNF-α、NF-κB的表达水平;检测增殖调控信号分子Ki67、FGF2、pAMPK、pERK和纤维化调控分子FGF23,综合分析对增殖和抑制纤维化的作用。结果成功获取了BMMSCs和Exos^(VEGF-CD47)并进行鉴定,急性肾损伤模型动物均复制成功。Exos^(VEGF-CD47)在活体肾组织中比ExosCtrl组和Exos^(VEGF)组的荧光强度高(P<0.05)。治疗后72小时Exos^(VEGF-CD47)组,肌酐、尿素氮下降(P<0.0001);Exos^(VEGF-CD47)组Tubular casts score评分显著低于AKI+Exos组、AKI+Exos^(VEGF)组(P<0.0001);促炎因子TNF-α、NF-κB蛋白水平明显下调(P<0.0001);而Ki67、FGF2显著上调(P<0.05),FGF23显著下调(P<0.0001)。结论VEGF和CD47可以高效靶向热射病急性肾损伤,有效减轻损伤并促进修复,其机制可能与外泌体传递抑制肾组织炎症反应、促进增殖和抑制纤维化有关。

关键词：热射病骨髓间充质干细胞外泌体 VEGF CD47 急性肾损伤

靶向抑制去泛素化酶USP7/USP47对Flt3-ITD突变及非突变急性髓系白血病细胞增殖和凋亡的影响

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第3期44卷 217-224页

作者：张倩钰高宇昂李欣苏永锋蔡博王安周杰宁红梅安徽医科大学解放军307临床学院安徽医科大学第五临床医学院合肥230032 解放军医学院北京100853 解放军总医院第五医学中心血液病医学部北京100071

目的探讨去泛素化酶USP7/USP47特异性小分子抑制剂(***.1247825-37-1)对Flt3-ITD突变及非突变急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞增殖和凋亡的影响。方法采用ATP法检测1247825-37-1对Flt3-ITD突变AML细胞系MOLM13和MV4-11,以及Flt3-ITD非突变AML细胞系THP-1的影响;检测1247825-37-1对患者原代Flt3-ITD突变及非突变AML细胞增殖活性的影响;流式细胞术检测不同浓度1247825-37-1对Flt3-ITD突变及非突变AML细胞系凋亡的影响。结果与对照组相比,1247825-37-1对Flt3-ITD突变及非突变的AML细胞系MOLM13、MV4-11以及THP-1均具有显著的增殖抑制作用(P<0.0001);1247825-37-1对于Flt3-ITD突变及非突变的AML患者原代细胞同样具有显著的增殖抑制作用,但对于Flt3-ITD非突变的原代细胞的抑制作用更强;1247825-37-1对AML细胞系的增殖抑制作用具有剂量依赖性,低剂量(2、4μmol/L)的1247825-37-1就能发挥作用;1247825-37-1能诱导上述AML细胞系发生凋亡,且具有显著的剂量依赖效应。结论USP7/USP47抑制剂1247825-37-1能够显著抑制Flt3-ITD突变及非突变AML细胞的增殖。

关键词：急性髓系白血病泛素特异性肽酶7 Flt3-ITD 增殖 AML细胞系

乙型肝炎病毒相关性肝内胆管细胞癌切除术患者的预后分析

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解放军医学杂志 2024年

作者：于书敏常秀娟谷月月贾晓东黄加干宫嫚曾珍北京大学302临床医学院解放军总医院第五医学中心肝病医学部安徽医科大学解放军307临床学院安徽医科大学第五临床医学院解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部

目的　探讨术前乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)阴性的HBV相关性肝内胆管细胞癌(ICC)患者的预后。方法　收集2010年10月—2017年1月在解放军总医院第五医学中心接受手术切除的97例ICC患者的临床资料进行回顾性分析。将所有患者分为HBV相关性IC... 详细信息

目的　探讨术前乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)阴性的HBV相关性肝内胆管细胞癌(ICC)患者的预后。方法　收集2010年10月—2017年1月在解放军总医院第五医学中心接受手术切除的97例ICC患者的临床资料进行回顾性分析。将所有患者分为HBV相关性ICC(HBV-ICC)组(n=62)与非HBV相关性ICC(Con-ICC)组(n=35)。其中，HBV-ICC组包括HBV表面抗原阳性[HBsAg(+)]/HBV核心抗体阳性[HBcAb(+)]患者34例，HBsAg(-)/HBcAb(+)患者28例。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，比较Con-ICC、HBsAg(+)/HBcAb(+)和HBsAg(-)/HBcAb(+)ICC患者的总生存期(OS)和术后无复发生存期(RFS)，以及Con-ICC、HBsAg(-)/HBcAb(+)HBV-ICC与HBsAg(+)/HBcAb(+)HBV-ICC患者的OS和RFS；采用单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析性别、年龄、致病因素、有无肝硬化、Child-Pugh分级、糖类抗原19-9(CA-199)、甲胎蛋白(AFP)、谷氨酰胺转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、AJCC分期、肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤分化、有无微血管侵犯、有无淋巴结转移、肝切除范围、有无胆囊切除和有无后续治疗等指标中影响患者OS、RFS及术后早期复发的因素。结果　97例中位年龄56岁，其中男性79例(81.4%)；中位随访时间92.2个月，其中88例(90.7%)复发，73例(75.3%)死亡。HBV相关病因及CA-199>37 kU/L是ICC患者术后OS(HR=0.45，95%CI 0.26～0.77；HR=2.10，95%CI 1.24～3.57)、RFS(HR=0.43，95%CI 0.27～0.68；HR=1.78，95%CI 1.12～2.81)及早期复发(HR=0.42，95%CI 0.26～0.70；HR=2.02，95%CI 1.20～3.39)的独立影响因素。AJCC分期Ⅲ期是ICC术后RFS(HR=1.81，95% CI 1.04～3.14)的独立危险因素。多发肿瘤是ICC患者术后RFS及术后早期复发的独立危险因素(RFS：HR=1.73，95% CI 1.07～2.77；早期复发：HR=1.90，95%CI 1.12～3.24)。HBsAg(-)/HBcAb(+)HBV-ICC患者与Con-ICC患者的OS、RFS及早期复发预后差异无统计学意义(P<0.05)，而HBsAg(+)/HBcAb(+)是ICC患者术后OS(HR=0.32，95%CI 0.16～0.62)、RFS(HR=0.32，95%CI 0.18～0.55)及早期复发(HR=0.29，95%CI 0.15～0.54)的独立影响因素。结论　术前HBV-DNA阴性HBV-ICC患者的预后优于Con-ICC患者。HBsAg(-)/HBcAb(+)HBV-ICC患者的手术预后较HBsAg(+)/HBcAb(+)HBV-ICC患者差，而与Con-ICC患者预后相似。应重视对HBV-ICC患者的术后分层管理。

关键词：肝内胆管细胞癌乙型肝炎病毒早期复发预后

经皮微波消融治疗60岁以上有合并症肝细胞癌患者的效果及安全性分析

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中华超声影像学杂志 2024年第3期33卷 201-208页

作者：何丽婷罗婷杜乔伟王震蔡倩于杰梁萍安徽医科大学解放军307临床学院安徽医科大学第五临床医学院合肥230032 南开大学医学院天津300074 解放军医学院/解放军总医院北京100853 解放军总医院第五医学中心介入超声科北京100853

目的探讨经皮微波消融治疗60岁以上有合并症的肝细胞癌患者的生存预后。方法回顾性分析2012年4月至2022年9月解放军总医院收治的267例60岁以上的肝细胞癌患者,其中术前伴有合并症患者179例,无合并症患者88例。通过Log-rank检验对比两组... 详细信息

目的探讨经皮微波消融治疗60岁以上有合并症的肝细胞癌患者的生存预后。方法回顾性分析2012年4月至2022年9月解放军总医院收治的267例60岁以上的肝细胞癌患者,其中术前伴有合并症患者179例,无合并症患者88例。通过Log-rank检验对比两组患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS),并采用Cox比例风险回归模型评估消融相关的风险因素。结果两组间OS、PFS差异无统计学意义(均P>0.05)。多因素Cox回归分析显示,伴有合并症不是影响肝细胞癌患者微波消融术后生存预后(OS和PFS)的风险因素(P>0.05)。总胆红素(危险比0.356,95%CI=0.174~0.731,P=0.005)是影响OS的风险因素;肿瘤数量(危险比0.538,95%CI=0.365~0.793,P=0.002)和国际凝血标准化比率(危险比1.022,95%CI=1.001~1.043,P=0.040)是影响PFS的风险因素。亚组分析显示,在肿瘤最大径>3 cm的患者和女性患者中,合并症组的OS显著低于无合并症组(P<0.05)。结论在60岁以上伴有合并症的肝细胞癌患者中,微波消融治疗仍是有效的治疗方式,其生存预后不亚于无合并症的肝细胞癌患者。

关键词：微波消融术肝细胞癌老年预后

FT3/FT4和一碳单位代谢物与重度精神疾病代谢综合征相关性的研究

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中华预防医学杂志 2024年第3期58卷 298-305页

作者：王晓宇谭云龙潘淑娟北京回龙观医院医学检验中心北京大学回龙观临床医学院北京100096 北京回龙观医院院办公室北京大学回龙观临床医学院北京100096

目的:探讨游离三碘甲状腺原氨酸/游离甲状腺素(FT3/FT4)和一碳单位代谢物对重度精神疾病(SMI)患者代谢综合征(MetS)的影响。方法:采用回顾性病例对照研究,选取2022年1月至2023年8月在北京回龙观医院住院治疗的328例SMI患者作为研究对象... 详细信息

目的:探讨游离三碘甲状腺原氨酸/游离甲状腺素(FT3/FT4)和一碳单位代谢物对重度精神疾病(SMI)患者代谢综合征(MetS)的影响。方法:采用回顾性病例对照研究,选取2022年1月至2023年8月在北京回龙观医院住院治疗的328例SMI患者作为研究对象,包括精神分裂症(SZ)180例、双相情感障碍(BD)74例、重度抑郁症(MDD)74例,另选取同期74名健康体检者作为对照组,比较两组甲状腺激素和一碳单位代谢物[叶酸,维生素B12(VitB12)和同型半胱氨酸(HCY)]水平。同时收集SMI患者临床资料及MetS相关信息,分别采用偏相关分析、logistic回归分析研究FT3/FT4和一碳单位代谢物与SMI患者MetS危险因素及胰岛素抵抗的关系。结果:SMI患者中SZ、BD、MDD三组之间性别、年龄、病程、吸烟率、体重指数(BMI)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)/HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、抗精神病药物使用率、情绪稳定剂使用率、抗抑郁药物使用率、降糖治疗比较,差异具有统计学意义( P均<0.05);与对照组比较,SMI患者FT3/FT4,叶酸和VitB12明显降低( Z=-4.315, P<0.001;Z=-8.216, P<0.001;Z=-6.021, P<0.001),而HCY明显增高( Z=-8.789, P<0.001);偏相关分析显示SMI患者FT3/FT4与TG( r=0.303, P<0.001)、TG/HDL-C( r=0.228, P<0.001)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)( r=0.204, P<0.001)、甘油三酯葡萄糖乘积指数(TyG)( r=0.284, P<0.001)、甘油三酯葡萄糖体重指数(TyG-BMI)( r=0.211, P<0.001)、BMI( r=0.154, P=0.005)呈正相关,与胰岛素敏感指数(QUICKI)( r=-0.205, P<0.001)呈负相关。VitB12与HDL-C( r=0.144, P=0.009)、QUICKI( r=0.115, P=0.038)呈正相关,与TyG-BMI( r=-0.122, P=0.028)、BMI( r=-0.127, P=0.022)呈负相关。HCY与TyG( r=0.114, P=0.039)、TyG-BMI( r=0.188, P=0.001)呈正相关;多元有序logistic回归分析显示吸烟( OR=1.602,95% CI=1.004~2.558),女性( OR=1.736,95% CI=1.041~2.895),FT3/FT4( OR=17.811,95% CI=1.596~198.764),HCY( OR=1.026,95% CI=1.009~1.043)和BD( OR=2.150,95% CI=1.092~4.232)是SMI患者MetS危险因素数量影响因素,而VitB12( OR=0.997,95% CI=0.995~0.998)是保护因素;二元logistic回归分析显示长病程( OR=1.024,95% CI=1.008~1.041)和高水平HCY( OR=1.033,95% CI=1.014~1.052)的SMI患者更有可能出现MetS。结论:动态监测FT3/FT4和一碳单位代谢物水平有助于识别SMI患者MetS风险,为预防及治疗提供参考依据。

关键词：甲状腺激素同型半胱氨酸精神障碍代谢综合征胰岛素抵抗

^(125)I粒子近距离照射在口腔颌面部恶性肿瘤治疗中的临床应用进展

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中华核医学与分子影像杂志 2024年第4期44卷 253-256页

作者：魏婷倪前伟杨自更黄孝泳孙海涛孙睿哲马超蔡冰冰高瞻新疆医科大学研究生院乌鲁木齐830054 新疆军区总医院颌面外科乌鲁木齐830000 新疆军区总医院核医学科乌鲁木齐830000 北京大学第三医院肿瘤放疗科北京100191 新疆军区总医院医学影像科乌鲁木齐830000

口腔颌面部恶性肿瘤威胁患者生命健康,严重影响患者的吞咽、语言功能和面容。其治疗方法中,^(125)I粒子近距离照射治疗技术因手术创伤小,靶区组织剂量大分布均匀,对周边正常组织损伤小,可以减少医护人员辐射暴露等优点,受到广泛关注。利... 详细信息

口腔颌面部恶性肿瘤威胁患者生命健康,严重影响患者的吞咽、语言功能和面容。其治疗方法中,^(125)I粒子近距离照射治疗技术因手术创伤小,靶区组织剂量大分布均匀,对周边正常组织损伤小,可以减少医护人员辐射暴露等优点,受到广泛关注。利用^(125)I粒子对口腔颌面部肿瘤进行持续、低剂量的近距离照射治疗,可以有效减小肿瘤体积,延长患者的生存期,治疗效果显著。该文针对^(125)I粒子近距离照射在口腔颌面部恶性肿瘤的临床应用展开综述。

关键词：口腔肿瘤近距离放射疗法碘放射性同位素发展趋势

基于生物信息学分析Midkine在胆管癌中的表达及其对预后的预测价值

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临床肝胆病杂志 2024年第7期40卷 1428-1437页

作者：谷月月于书敏常秀娟高旭东黄加干贾晓东曾珍安徽医科大学解放军307临床学院安徽医科大学第五临床医学院合肥230032 中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100039 北京大学三〇二临床医学院北京100039 中国人民解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部北京100071

目的研究中期因子(MDK)在胆管癌(CCA)中的表达及其对患者预后的预测价值,探索MDK可能影响CCA进展的机制。方法从癌症基因组图谱(TCGA)数据库获取CCA样本数据信息,分析MDK在癌与癌旁组织中的表达差异及其与临床特征的相关性,使用基因表... 详细信息

目的研究中期因子(MDK)在胆管癌(CCA)中的表达及其对患者预后的预测价值,探索MDK可能影响CCA进展的机制。方法从癌症基因组图谱(TCGA)数据库获取CCA样本数据信息,分析MDK在癌与癌旁组织中的表达差异及其与临床特征的相关性,使用基因表达综合数据库(GEO)和解放军总医院第五医学中心2018年6月—2021年9月经手术切除的11例CCA患者的临床资料进行相关验证。通过STRING和Cytoscape构建蛋白互作网络,使用基因本体(GO)和京都基因与基因组数据库(KEGG)进行富集分析,探讨MDK相关基因所参与的生物学过程和肿瘤相关通路。此外,应用TIMER和TISIDB数据库分析CCA肿瘤组织中MDK的表达与免疫细胞浸润的相关性。计量资料两组间比较采用成组t检验或MannWhitney U检验。计数资料组间比较采用Fisher精确概率法。应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,并采用Log-rank检验进行组间比较。两变量间的相关性采用Spearman相关性分析。结果比较TCGA数据库中CCA患者肿瘤组织及癌旁组织中MDK的表达水平,非配对分析结果和配对分析结果均显示,MDK在CCA肿瘤组织中的表达水平高于癌旁组织(P值均<0.001);对纳入的11例CCA患者肿瘤组织及其配对癌旁组织标本进行转录组测序,结果显示,MDK在CCA肿瘤组织中的表达水平显著高于其配对癌旁组织(P<0.01)。MDK高表达与淋巴结转移(P=0.045)和血管侵犯(P=0.044)有关。生存分析显示,MDK高表达的CCA患者总生存期(χ^(2)=5.30,P=0.028)及疾病特异性生存期(χ^(2)=6.25,P=0.019)均明显短于MDK低表达的患者。GO和KEGG富集分析显示,MDK表达相关的30个基因与泛素介导的蛋白质水解过程密切相关,并影响CCA患者预后;TIMER分析结果显示,MDK表达与B淋巴细胞(r=0.356,P=0.0356)和树突状细胞(r=0.409,P=0.0147)在肿瘤组织微环境中的浸润呈正相关;TISIDB分析结果显示,MDK表达水平与CXCL16(r=0.465,P=0.00467)呈正相关,与CXCL12(r=-0.389,P=0.0197)及CXCR5(r=-0.393,P=0.0185)呈负相关;与免疫检查点调节剂VTCN1(r=-0.393,P=0.0183)、LTA(r=-0.380,P=0.0227)和PVR(r=-0.350,P=0.0373)呈负相关。结论MDK高表达提示CCA患者预后不佳,MDK有潜力成为预测CCA患者预后的分子标志物,其可能通过调控泛素介导的蛋白质水解过程及调控B淋巴细胞和树突状细胞的浸润促进CCA的发生发展。

关键词：胆管上皮癌中期因子预后

儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗的临床研究新进展

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中华肝脏病杂志 2024年第5期32卷 394-398页

作者：樊佩瑶李静王福生解放军总医院第五医学中心感染病医学部国家感染性疾病临床研究中心北京100039 北京大学三〇二临床医学院北京100191

儿童HBV感染的诊治是乙型肝炎领域的关注热点,该文就近年来儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗现状与进展进行综述,围绕HBeAg阳性慢性乙型肝炎(又称免疫清除期)儿童抗病毒治疗方案选择、HBeAg阳性HBV感染(又称免疫耐受期)儿童抗病毒治疗的必... 详细信息

儿童HBV感染的诊治是乙型肝炎领域的关注热点,该文就近年来儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗现状与进展进行综述,围绕HBeAg阳性慢性乙型肝炎(又称免疫清除期)儿童抗病毒治疗方案选择、HBeAg阳性HBV感染(又称免疫耐受期)儿童抗病毒治疗的必要性和婴儿HBV感染者的抗病毒治疗时机等临床问题,探讨可能影响儿童慢性乙型肝炎临床治愈的相关因素;同时依据我国专家刚刚发表的《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》,提出了相关的诊疗方案,以期为儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗决策提供科学依据。

关键词：慢性乙型肝炎儿童抗病毒治疗预后临床治愈

慢性乙型肝炎患者外周血B淋巴细胞亚群的变化特征及临床意义

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解放军医学杂志 2024年第5期49卷 511-518页

作者：汪海燕鲍春梅冯芷倩王静李亚群李静王红敏唐莉莉杨涛徐若男王福生中国科学技术大学附属第一医院安徽合肥230001 解放军总医院第五医学中心感染病医学部国家感染性疾病临床医学研究中心北京100039 解放军总医院第五医学中心临床检验医学中心北京100039 南方医科大学第二临床医学院广东广州510515 北京大学302临床医学院北京100039

目的观察慢性乙型肝炎(CHB)患者外周血B淋巴细胞(B细胞)亚群的变化特征,并探讨其临床意义。方法收集2022年7-10月在解放军总医院第五医学中心就诊的37例CHB未治疗患者的外周血标本,同时收集18名接种过乙肝疫苗的健康人外周血标本作为健... 详细信息

目的观察慢性乙型肝炎(CHB)患者外周血B淋巴细胞(B细胞)亚群的变化特征,并探讨其临床意义。方法收集2022年7-10月在解放军总医院第五医学中心就诊的37例CHB未治疗患者的外周血标本,同时收集18名接种过乙肝疫苗的健康人外周血标本作为健康对照(HC),并收集研究对象的年龄、HBV DNA病毒载量、HBsAg定量、HBeAg半定量、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)及AST/ALT比值等临床指标。采用多色流式细胞术检测并比较两组外周血B细胞及各亚群的频率、表型及功能标志物的变化特征,并探究其与临床指标之间的相关性。结果B细胞各亚群频率分析显示,与HC组比较,CHB组整体B细胞、过渡B细胞及幼稚B细胞频率均降低(P0.05)。B细胞各亚群功能分析显示,与HC组比较,CHB组整体B细胞、成熟B细胞、记忆B细胞、幼稚B细胞、激活记忆B细胞、非典型记忆B细胞及静息记忆B细胞的CD79b表达水平均升高(P0.36,P<0.05)。结论慢性HBV感染导致CHB患者外周血部分B细胞的频率及功能发生耗竭,而年龄是导致CHB患者体液免疫功能下降的潜在危险因素。

关键词：乙型肝炎病毒乙型肝炎,慢性 B-淋巴细胞免疫,体液外周血