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基于网络药理学整合体内实验探究四物汤单味药组分治疗胆汁淤积性肝损伤的作用与机制

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中草药 2024年第5期55卷 1553-1566页

作者：汪乐李佳楠杨洋曲姣蓉李晓骄阳北京中医药大学生命科学学院北京100029 北京中医药大学中药学院北京100029

目的基于网络药理学整合体内实验对比四物汤中4种单味药(川芎Chuanxiong Rhizoma、白芍Paeoniae Radix Alba、当归Angelicae Sinensis Radix、熟地黄Rehmanniae Radix Praeparata)治疗胆汁淤积性肝损伤(cholestatic liver injury,CLI)的药效差异,并探讨各单味药的作用机制。方法利用TCMSP数据库获取川芎、白芍、当归、熟地黄的主要活性成分及作用靶点,通过GeneCards数据库获取CLI靶点,使用Cyctoscape 3.10.1软件分析并构建“单味药-活性成分-作用靶点”网络,借助在线网站获取各单味药与CLI之间的交集靶点,并绘制韦恩图。将靶点基因导入DAVID数据库进行基因富集分析。构建胆总管结扎(bile duct ligation,BDL)动物模型,给予各单味药水提物后,检测血清肝功能相关生化指标,并对肝组织进行病理染色对比药效作用。同时结合qRT-PCR检测CLI相关靶点的基因表达。结果网络药理学结果显示,四物汤中川芎、白芍、当归、熟地黄与CLI之间均存在3个交集靶点[核受体亚家族3C组成员2(nuclear receptor subfamily 3 group C member 2,Nr3c2)、类视黄醇X受体(retinoid X receptor alpha,Rxra)、前列腺素内过氧化物合成酶2(prostaglandin-endoperoxide synthase 2,Ptgs2)]。通过体内验证实验表明白芍、川芎、当归、熟地黄水提物均可显著改善CLI以及相关的肝纤维化情况,且均能下调上述3个共同靶点表达(P<0.05、0.01、0.001)。此外,白芍、川芎的体内抗CLI疗效优于当归、熟地黄提取物。结果还显示白芍与CLI有18个、川芎与CLI有4个与其他单味药不同的独立交集靶点,而当归、熟地黄与CLI之间不存在独立的交集靶点。进一步生信分析发现,白芍作用靶点基因富集于血管生成、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)信号通路;川芎作用靶点富集于血管内皮、血管生成、血管生成因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)通路。进一步验证结果显示白芍通过下调肝脏中血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule 1,Vcam1)、Tnf、有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase 8,Mapk8)、AKT丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT serine/threonine kinase 1,Akt1)表达改善CLI,川芎通过下调肝脏激酶插入结构域受体(kinase insert domain receptor,Kdr)、Mapk14表达改善CLI。结论四物汤中川芎、白芍、当归、熟地黄均能不同程度地改善胆汁淤积引起的肝损伤及纤维化,它们通过靶向Nr3c2、Rxra、Ptgs2共同改善CLI。白芍、川芎改善CLI疗效优于当归、熟地黄,前者可基于TNF信号通路而后者则是通过调控VEGF信号通路分别特异性改善CLI。

关键词：网络药理学四物汤白芍川芎当归熟地黄胆汁淤积性肝损伤肝纤维化肿瘤坏死因子通路血管生成因子通路氧化芍药苷洋川芎内酯A 阿魏酸 5-羟甲基糠醛

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北豆根总生物碱的抗病毒感染功能与机制

中国实验方剂学杂志 2024年第10期30卷 37-44页

作者：王雪娇李琪琪禹艳丽刘霞李敏刘哲贾鑫王遥北京中医药大学生命科学学院北京100027 北京中医药大学中药学院北京100027

目的:探讨北豆根总生物碱的抗病毒感染作用及其与Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)信号通路的关系。方法:通过倒置荧光显微镜、流式细胞术、实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)和蛋白免疫印迹法(Western blot)等方法检测北豆根总生物碱对甲... 详细信息

目的:探讨北豆根总生物碱的抗病毒感染作用及其与Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)信号通路的关系。方法:通过倒置荧光显微镜、流式细胞术、实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)和蛋白免疫印迹法(Western blot)等方法检测北豆根总生物碱对甲型流感病毒(H1N1)、水疱性口炎病毒(VSV)和脑心肌炎病毒(EMCV)在细胞内复制的影响。构建H1N1病毒感染小鼠模型,将小鼠分为空白组、H1N1模型组、北豆根总生物碱组(10、20、30 mg·kg^(-1))和奥司他韦组(40 mg·kg^(-1)),研究北豆根总生物碱对感染小鼠的体质量和生存率的影响。Real-time PCR检测北豆根总生物碱对细胞中IFN-Ⅰ通路的激活作用,并在干扰素受体1(IFNAR1)敲除的A549细胞(IFNAR1^(-/-)-A549)检测北豆根总生物碱抗病毒感染作用与IFN-Ⅰ通路的关系。结果:与空白组比较,病毒感染模型组中的病毒大量增殖(P<0.01);与模型组比较,北豆根总生物碱在体外显著抑制H1N1、VSV和EMCV的复制(P<0.01),在体内抑制H1N1病毒感染小鼠体质量降低,提升小鼠生存率(P<0.05)。此外,北豆根总生物碱激活IFN-Ⅰ通路并依赖该通路发挥抗病毒感染作用。结论:北豆根总生物碱通过激活IFN-Ⅰ通路发挥体内和体外的抗病毒感染作用。

关键词：北豆根总生物碱甲型流感病毒(H1N1) 水疱性口炎病毒(VSV) 脑心肌炎病毒(EMCV) 抗病毒免疫 Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)

桑叶水提物对2型糖尿病小鼠皮下脂肪组织氧化应激的影响及机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第11期30卷 43-50页

作者：张慧琳安永铖何昶昊黄艳付宛鑫王梦璐单子轶杜雨航解佳美贾占红赵保胜北京中医药大学中药学院北京102488 北京中医药大学生命科学学院北京102488 北京中医药大学北京中医药研究院北京100029

目的:观察桑叶水提物(MLE)对2型糖尿病(T2DM)小鼠脂肪组织氧化应激的影响,并探讨其作用机制。方法:24只雄性db/db小鼠按血糖、体质量随机分为模型组、二甲双胍组、桑叶水提物低剂量(MLE-L)组和桑叶水提物高剂量(MLE-H)组,每组6只;另设6... 详细信息

目的:观察桑叶水提物(MLE)对2型糖尿病(T2DM)小鼠脂肪组织氧化应激的影响,并探讨其作用机制。方法:24只雄性db/db小鼠按血糖、体质量随机分为模型组、二甲双胍组、桑叶水提物低剂量(MLE-L)组和桑叶水提物高剂量(MLE-H)组,每组6只;另设6只C57BLKS/JGpt同窝野生型(m/m)小鼠为正常组。二甲双胍组给予200 mg·kg^(-1)二甲双胍溶液,MLE-L组、MLE-H组分别给予2、4 g·kg^(-1)MLE,正常组和模型组均给予等体积去离子水,每日灌胃1次,连续给药8周。测定小鼠体质量、皮下脂肪指数、空腹血糖(FBG)及口服糖耐量水平,检测血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)含量,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测小鼠皮下脂肪组织中沉默信息调节因子1(SIRT1)、NADPH氧化酶4(NOX4)蛋白的表达水平。结果:与空白组比较,T2DM小鼠经桑叶水提物给药后,空腹血糖水平、口服糖耐量水平(OGTT)、脂肪组织指数均明显下降(P<0.05,P<0.01);血清抗氧化物酶SOD、GSH含量明显上升,氧化应激损伤标志物MDA水平明显下降(P<0.05,P<0.01);脂肪组织中SIRT1蛋白表达显著上升、NOX4蛋白表达明显下降(P<0.05,P<0.01)。结论:桑叶水提物可通过缓解T2DM小鼠脂肪组织氧化应激状态,从而降低血糖,改善糖尿病的作用。

关键词：桑叶水提物 2型糖尿病氧化应激脂肪组织

桑叶降糖有效部位提取工艺及作用机制研究进展

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中国实验方剂学杂志 2024年第11期30卷 60-69页

作者：解佳美张慧琳黄艳王梦璐杜雨航何昶昊安永铖付宛鑫单子轶赵保胜北京中医药大学中药学院北京102488 北京中医药大学生命科学学院北京102488 北京中医药大学北京中医药研究院北京100029

桑叶为桑属(桑科)植物桑Morus alba的干燥叶,被广泛应用于临床,其功效包括疏散风热、清肺润燥、平肝明目、凉血止血等;桑叶自古就具有调节血糖的作用,现代研究发现桑叶降糖有效部位主要包括黄酮、生物碱、多糖、酚类等。降糖有效部位提... 详细信息

桑叶为桑属(桑科)植物桑Morus alba的干燥叶,被广泛应用于临床,其功效包括疏散风热、清肺润燥、平肝明目、凉血止血等;桑叶自古就具有调节血糖的作用,现代研究发现桑叶降糖有效部位主要包括黄酮、生物碱、多糖、酚类等。降糖有效部位提取工艺主要包括传统的溶剂提取法如水提法与醇提法,以及超声辅助、微波辅助等,除此之外,一些新型提取方法正在兴起,例如CO_(2)超临界流体萃取法、酶解法、浊点萃取法等。桑叶降糖机制涉及多成分、多通路、多靶点,主要通过改善糖脂代谢、保护胰腺β细胞、减轻胰岛素抵抗等减轻高血糖对机体带来的损害并调整机体恢复正常生理功能。目前国内外已针对糖尿病展开大量研究,但其发病原因及根治方法并未得出,糖尿病仍是危害人类健康的重大疾病,亟待解决。通过检索中国知网、Web of Science及PubMed等数据库,对国内外桑叶降糖活性成分提取工艺及作用机制相关文献进行整理和归纳,从桑叶降糖有效部位的角度出发,分析桑叶黄酮、多糖、生物碱等各类降糖成分适用的提取方法,对比传统与新兴提取工艺优缺点,结合该课题组多年来对桑叶有效部位的提取工艺、降糖药效及其机制研究成果做进一步总结和分析,以期对桑叶降糖有效部位提取工艺的优化、降糖化学成分及其作用机制研究、新药开发和临床应用提供有效的理论支撑。

关键词：桑叶糖尿病降糖提取工艺作用机制

基于NF-κB信号通路的糖尿病病理机制及中医药干预研究进展

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中国实验方剂学杂志 2024年第5期30卷 246-255页

作者：王梦璐石璐何昶昊安永铖吕迎兰王晨李慧敏张慧琳黄艳付宛鑫单子轶赵保胜北京中医药大学中药学院北京102488 北京中医药大学生命科学学院北京102488 北京中医药大学北京中医药研究院北京100029

随着人民生活水平的提高,糖尿病的发展形势日益严峻。糖尿病是一种慢性炎症性疾病,患者体内伴随着核转录因子-κB(NF-κB)的表达异常。NF-κB存在于多种组织细胞中,参与调节与免疫功能和炎症有关的多种基因,在机体受到外界刺激的情况下... 详细信息

随着人民生活水平的提高,糖尿病的发展形势日益严峻。糖尿病是一种慢性炎症性疾病,患者体内伴随着核转录因子-κB(NF-κB)的表达异常。NF-κB存在于多种组织细胞中,参与调节与免疫功能和炎症有关的多种基因,在机体受到外界刺激的情况下可被多种因子激活,从而使机体产生炎症等反应。以往对于NF-κB的研究更多的是在癌症领域,尚未对相关信号通路治疗糖尿病的病理机制及中医药治疗进展做系统阐述。查阅国内外相关文献资料发现,在糖尿病发生发展过程中,NF-κB并不是孤立的,而与炎症、氧化应激、能量代谢相关信号分子均有关联并参与介导炎症、胰岛β细胞凋亡、胰岛素信号传导等生理功能。因此阻断NF-κB信号通路的传导有利于治疗糖尿病。目前西医的治疗手段主要包括口服降糖药和注射胰岛素,但不良反应较明显,中医药在治疗糖尿病方面具有靶点多、作用广、疗效优等特点,具有补气活血、理气化痰、清热解毒、滋阴润燥功效的中药及复方可以通过抗炎等作用有效干预NF-κB信号通路在体内的异常表达。该文总结NF-κB信号通路及其与糖尿病的关联关系,并就近5年来中医药干预NF-κB信号通路治疗糖尿病的现代研究进展进行综述,以期为基于NF-κB信号通路探讨糖尿病新的病理机制奠定实验室基础,为糖尿病防治及相关中药新药研发提供新的作用靶点与研究方向。

关键词：核转录因子-κB 信号通路糖尿病炎症中医药

桑叶水提物对db/db糖尿病小鼠肾脏的保护作用及其机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第11期30卷 51-59页

作者：黄艳张慧琳何昶昊安永铖付宛鑫王梦璐单子轶杜雨航解佳美贾占红赵保胜北京中医药大学生命科学学院北京102488 北京中医药大学中药学院北京102488 北京中医药大学北京中医药研究院北京100029

目的:观察桑叶水提物(MLE)对db/db糖尿病小鼠肾脏的保护作用,并探讨其机制。方法:24只雄性C57BLKS/JGpt-Leprdb/Leprdb(db/db)小鼠按空腹血糖(FBG)值随机分为模型组、二甲双胍组、桑叶水提物低剂量(MLE-L)组和桑叶水提物高剂量(MLE-H)组... 详细信息

目的:观察桑叶水提物(MLE)对db/db糖尿病小鼠肾脏的保护作用,并探讨其机制。方法:24只雄性C57BLKS/JGpt-Leprdb/Leprdb(db/db)小鼠按空腹血糖(FBG)值随机分为模型组、二甲双胍组、桑叶水提物低剂量(MLE-L)组和桑叶水提物高剂量(MLE-H)组,每组6只;另设6只C57BLKS/JGpt同窝野生型(m/m)小鼠作为正常组。各给药组小鼠灌胃相应药物,正常组和模型组小鼠均给予等体积去离子水,每日灌胃1次,连续给药8周。测定小鼠体质量、双侧肾脏绝对重量、FBG,并进行口服葡萄糖耐量实验(OGTT),苏木素-伊红染色、过碘酸雪夫染色观察肾脏组织病理变化,检测血清肌酐(SCr)、血清尿素氮(BUN)含量,酶联免疫吸附测定法检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和尿微量白蛋白(U-mAlb)含量,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测肾组织Toll样受体4(TLR4)、髓样分化因子88(MyD88)、核转录因子-κB p65(NF-κB p65)蛋白表达水平。结果:与正常组比较,模型组小鼠体质量、肾脏绝对重量、FBG、OGTT曲线下面积(AUC)显著升高(P<0.01),SCr、BUN、U-mAlb含量显著升高(P<0.01),血清TNF-α、IL-6含量显著升高(P<0.01),肾组织出现肾小球基底膜增厚,炎性细胞浸润明显,肾组织TLR4、MyD88、NF-κB p65蛋白表达水平显著升高(P<0.01)。与模型组比较,各给药组小鼠体质量差异无统计学意义;MLE-H组、二甲双胍组小鼠肾脏绝对重量明显降低(P<0.05,P<0.01);第4~8周二甲双胍组、MLE-L组、MLE-H组FBG明显降低(P<0.05,P<0.01);MLE-H组、二甲双胍组小鼠AUC显著降低(P<0.01),MLE-L组小鼠AUC呈下降趋势,差异无统计学意义;MLE-H组、二甲双胍组小鼠SCr、BUN、U-mAlb含量显著降低(P<0.01),MLE-L组小鼠SCr、U-mAlb含量显著降低(P<0.01);MLE-H组、二甲双胍组小鼠血清TNF-α、IL-6含量显著降低(P<0.01);各给药组小鼠肾组织病变均得到不同程度改善;MLE-H组小鼠肾组织TLR4、MyD88、NF-κB p65蛋白表达水平明显降低(P<0.05,P<0.01)。结论:桑叶水提物可改善db/db糖尿病小鼠肾组织结构和功能,其机制可能与抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路有关。

关键词：桑叶水提物 2型糖尿病糖尿病肾病 Toll样受体4(TLR4) 髓样分化因子88(MyD88) 核转录因子-κB p65(NF-κB p65)

基于FoxO信号通路探究鲜参对心肌缺血保护作用机制

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中国中药杂志 2024年

作者：朱雨欣亓云鹏杨洁罗闽孙艺璇李思远徐文娟董玲北京中医药大学生命科学学院北京中医药大学中药学院

基于鲜参及其炮制品对心肌缺血小鼠保护作用药效差异，明确鲜参优势作用环节，并利用网络药理学结合细胞模型验证，初步揭示鲜参调控FoxO信号通路的分子机制。采用腹腔注射盐酸异丙肾上腺素（ISO）制备小鼠心肌缺血模型，比较鲜参及其... 详细信息

基于鲜参及其炮制品对心肌缺血小鼠保护作用药效差异，明确鲜参优势作用环节，并利用网络药理学结合细胞模型验证，初步揭示鲜参调控FoxO信号通路的分子机制。采用腹腔注射盐酸异丙肾上腺素（ISO）制备小鼠心肌缺血模型，比较鲜参及其炮制品对心肌缺血的保护作用，鲜参在抗脂质过氧化减轻小鼠心肌缺血方面更具有优势。以此为基础开展网络药理学研究，结果表明鲜参含有19个优势活性成分及38个关键靶点，包括白蛋白（ALB）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT（AKT1）、表皮生长因子受体（EGFR）、细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）、丝裂原活化蛋白激酶（P38）等。鲜参可通过Ras信号通路、FoxO信号通路、IL-17信号通路、Rap1信号通路等调节机体的细胞增殖和凋亡、炎症反应、氧化应激反应等多种生物功能，进而达到保护心肌细胞的作用。其中FoxO信号通路为鲜参的特征通路，并进一步发现人参皂苷Re、人参皂苷Rg1、β-榄香烯等鲜参优势活性成分可以通过AKT、JNK、EGFR、P38等靶点调控此通路。生物学验证结果表明人参皂苷Re、人参皂苷Rg1、β-榄香烯能增强细胞生存活力、降低细胞上清液中乳酸脱氢酶（LDH）含量及活性氧（ROS）水平。靶点验证结果表明人参皂苷Rg1、β-榄香烯能显著下调FoxO信号通路中EGFR蛋白表达，人参皂苷Re、β-榄香烯能显著下调ERK1/2、P38表达。该研究揭示了鲜参对心肌缺血保护作用的优势环节，为鲜参及相关产品的深度开发提供了一定的理论依据。

关键词：鲜参心肌缺血网络药理学 FoxO信号通路分子机制

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病证结合焦虑症动物模型研究思路探讨

中华中医药杂志 2024年第8期 4200-4205页

作者：李琳姚明利石薪暖刘玥芸姜幼明北京中医药大学生命科学学院北京中医药大学中医学院

文章通过归纳分析现代医学常用焦虑症模型的分类、构建原理、方法和优缺点，焦虑症相关中医证候，总结中医病证结合焦虑症动物模型的构建方法和评价策略，并以慢性束缚应激-肝郁气滞证焦虑症为例，从模型构建原理、造模方法及工具优化... 详细信息

文章通过归纳分析现代医学常用焦虑症模型的分类、构建原理、方法和优缺点，焦虑症相关中医证候，总结中医病证结合焦虑症动物模型的构建方法和评价策略，并以慢性束缚应激-肝郁气滞证焦虑症为例，从模型构建原理、造模方法及工具优化、模型评价体系和模型应用角度，探讨病证结合焦虑症动物模型的研究思路和优越性。最后，针对目前病证结合焦虑症动物模型存在的不足提出新的展望，以期为中医药基础研究中病证结合动物模型的发展提供思路。

关键词：病证结合动物模型焦虑症肝郁气滞证慢性束缚应激

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千金藤素抗病毒作用的免疫学机制研究

药物评价研究 2024年第6期47卷 1232-1239页

作者：王靳勇何昱廷谢芳成翠芹张美琦初英杰罗政李俊良徐安龙王遥北京中医药大学中药学院北京102488 北京中医药大学生命科学学院北京102488

目的探索千金藤素体内外的抗病毒作用,并基于抗病毒天然免疫通路探究其抗病毒作用的分子机制。方法CCK-8法检测千金藤素(0.0625~64.0000μmol·L^(-1))对A549细胞活力的影响;利用表达绿色荧光蛋白的水疱性口炎病毒(VSV-GFP)感染A549细... 详细信息

目的探索千金藤素体内外的抗病毒作用,并基于抗病毒天然免疫通路探究其抗病毒作用的分子机制。方法CCK-8法检测千金藤素(0.0625~64.0000μmol·L^(-1))对A549细胞活力的影响;利用表达绿色荧光蛋白的水疱性口炎病毒(VSV-GFP)感染A549细胞模型,结合流式细胞术检测千金藤素对病毒复制的影响并探究预处理、吸附过程及吸附后加药对VSV-GFP病毒复制的影响;实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测千金藤素对甲型流感病毒(H1N1)、脑心肌炎病毒(EMCV)和单纯疱疹病毒I型(HSV-1)复制的影响;构建VSV感染小鼠模型探究千金藤素的体内抗病毒作用;A549细胞中利用生物信息学方法探究其抗病毒机制;qRT-PCR检测药物处理A549和原代胚胎成纤维细胞(MEF)后IFNB1及干扰素刺激基因(ISGs)表达变化;免疫印迹法(Immunoblotting)检测人源单核细胞白血病细胞(THP-1)中TBK1和STAT1的磷酸化水平。结果与模型组相比,千金藤素在A549细胞中显著抑制VSV、H1N1、EMCV和HSV-1复制;千金藤素不影响VSV的吸附过程,而预处理或吸附后给药可以显著抑制病毒复制;千金藤素提高VSV感染小鼠的存活率;千金藤素激活基于IFN-I通路的抗病毒天然免疫应答。结论千金藤素通过激活基于IFN-I通路的抗病毒天然免疫发挥体内外抗病毒作用。

关键词：千金藤素抗病毒天然免疫 I型干扰素通路干扰素刺激基因抗病毒