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阿片类药物诱导瘙痒的机制研究进展

中国药理学通报 2025年第1期41卷 29-34页

作者：马芳周培岚苏瑞斌军事医学研究院国家安全特需药品全国重点实验室北京100850 南京中医药大学药学院江苏南京210046

瘙痒是临床使用阿片类药物镇痛的患者普遍存在的严重不良反应之一。大量研究已经阐明阿片类药物的镇痛机制,但阿片类药物诱导瘙痒的机制尚不明确,瘙痒与镇痛之间的关系也模糊不清。目前的研究发现,阿片类药物作用于μ、κ及δ阿片受体后... 详细信息

瘙痒是临床使用阿片类药物镇痛的患者普遍存在的严重不良反应之一。大量研究已经阐明阿片类药物的镇痛机制,但阿片类药物诱导瘙痒的机制尚不明确,瘙痒与镇痛之间的关系也模糊不清。目前的研究发现,阿片类药物作用于μ、κ及δ阿片受体后,直接或间接影响瘙痒关键受体——胃泌素释放肽受体的功能,进而影响瘙痒信息传递。神经介素B、神经肽Y、B型利钠肽等神经肽,以及其他受体如瞬时受体电位香草素1受体、N-甲基-D-天冬氨酸受体、5-羟色胺受体等,在吗啡诱导的瘙痒中也具有重要作用。此外,阿片类药物所致瘙痒的预防和治疗也是围手术期吗啡镇痛的难点和热点之一。因此,明确瘙痒的具体发生机制,对寻找新的研究思路及预防和治疗阿片类药物诱导的瘙痒具有重要意义。

关键词：阿片类诱导的瘙痒瘙痒与镇痛瘙痒机制阿片受体胃泌素释放肽受体瘙痒治疗

聚3,4乙烯二氧噻吩修饰的新型碳纳米管纤维电极及其电化学性能评价

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生物化学与生物物理进展 2023年第1期50卷 165-173页

作者：杨宇熹高中宝曹振李斯伟张笑刘伟朱颖周瑾军事科学院军事医学研究院军事认知与脑科学研究所北京100850

目的植入式脑机接口在神经疾病的治疗方面已经得到了广泛应用,治疗的效果依赖于与神经组织接触的电极。与刚性材料制作的电极相比,碳基微纤维电极尺度小、生物兼容性好、组织炎症反应小,可以减少植入后的异物反应,改善神经记录信号的... 详细信息

目的植入式脑机接口在神经疾病的治疗方面已经得到了广泛应用,治疗的效果依赖于与神经组织接触的电极。与刚性材料制作的电极相比,碳基微纤维电极尺度小、生物兼容性好、组织炎症反应小,可以减少植入后的异物反应,改善神经记录信号的信噪比,可以长期保持稳定的电极特性。方法本文设计了一种柔性碳纳米管(carbon nanotubes,CNTs)纤维电极的修饰方法,该方法采用电化学聚合的方式可以将聚3,4-乙烯二氧噻吩(poly(3,4-ethylenedioxythiophene),PEDOT)薄膜沉积到CNTs纤维电极上,作为微电极涂层。为了证明修饰涂层在电极表面具有良好的机械稳定性,对修饰电极进行了超声处理。此外,本文将PEDOT薄膜沉积到ITO玻璃上,评价了PEDOT薄膜的生物相容性。结果恒电流方式在CNTs纤维电极表面沉积的PEDOT涂层降低了电极的电化学阻抗,提高了电极的电化学性能,且PEDOT沉积的时间越长阻抗减少的幅度越明显。对电极进行超声处理后,电极的电化学阻抗没有产生显著变化,说明超声处理后PEDOT涂层剥离较少,证明了修饰涂层在电极表面具有良好的机械稳定性。最后,细胞实验表明,PEDOT薄膜具有与ITO导电玻璃相当的细胞相容性。结论 PEDOT薄膜可以提高CNTs纤维电极的稳定性,有望提高脑机接口系统的寿命和可靠性,具有应用于长时间记录神经电信号的前景。

关键词：植入式脑机接口 PEDOT涂层电极表面修饰电化学性能

VASN核酸适配体与端粒酶逆转录酶脱氧核酶偶联物的生物学功能研究

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生物化学与生物物理进展 2023年第9期50卷 2175-2184页

作者：马斐越李慧刘雪梅台福敏邵宁生高波郑晓飞军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所北京市放射生物学重点实验室北京100850 军事科学院军事医学研究院军事认知与脑科学研究所北京100850

目的研究肝癌细胞特异性膜蛋白VASN(vasorin)的核酸适配体V4-2与靶向端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)的脱氧核酶(DNAzyme,Dz)偶联形成的偶联物V4-2-Dz在体外和肝癌细胞内的靶RNA切割活性,为脱氧核酶递送... 详细信息

目的研究肝癌细胞特异性膜蛋白VASN(vasorin)的核酸适配体V4-2与靶向端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)的脱氧核酶(DNAzyme,Dz)偶联形成的偶联物V4-2-Dz在体外和肝癌细胞内的靶RNA切割活性,为脱氧核酶递送提供新策略。方法Mfold网站预测V4-2-Dz的二级结构,通过体外切割实验检测V4-2-Dz的切割活性,通过流式细胞术和激光共聚焦实验检测V4-2-Dz和肝癌细胞HepG2结合的能力,利用RT-qPCR和MTT法分析V4-2-Dz作用于HepG2细胞对h TERT mRNA表达水平和细胞增殖的影响。结果体外切割实验表明,V4-2-Dz具有切割hTERT RNA活性;流式细胞术和激光共聚焦实验结果显示,V4-2-Dz可以特异结合并进入HepG2细胞,V4-2-Dz可显著降低HepG2细胞中hTERT mRNA水平并抑制细胞增殖。结论VASN蛋白的核酸适配体与端粒酶逆转录酶的脱氧核酶偶联物V4-2-Dz具有靶向肝癌细胞递送和切割活性,基于适配体和脱氧核酶的偶联物为肿瘤药物研究提供新的思路。

关键词： VASN蛋白适配体端粒酶逆转录酶脱氧核酶肝癌

NVP-LDE225与放射联用治疗黑色素瘤的潜在作用机制

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中华放射肿瘤学杂志 2022年第10期31卷 933-938页

作者：刘鑫向嘉宝殷遥王以政陈怡霏南华大学衡阳医学院军事科学院研究生培养基地衡阳421001 军事科学院军事医学研究院军事脑科学与类脑计算实验室北京100000

目的初步探讨音猬因子(SHH)信号通路抑制剂NVP-LDE225与放射联用治疗黑色素瘤的潜在作用机制以及可行性。方法通过qPCR的方法检测处理前后黑色素瘤细胞Melan-A及SK-MEL-2中Gli1的mRNA的表达量。NVP-LDE225、GDC-0449与放射联合处理24 h... 详细信息

目的初步探讨音猬因子(SHH)信号通路抑制剂NVP-LDE225与放射联用治疗黑色素瘤的潜在作用机制以及可行性。方法通过qPCR的方法检测处理前后黑色素瘤细胞Melan-A及SK-MEL-2中Gli1的mRNA的表达量。NVP-LDE225、GDC-0449与放射联合处理24 h后,通过细胞计数法和CCK-8法检测黑色素瘤细胞Melan-A及SK-MEL-2的细胞数量与细胞活性,细胞克隆法检测Melan-A及SK-MEL-2的生存以及增殖能力,流式细胞术检测Melan-A细胞周期的变化,Western blot检测Melan-A细胞中凋亡蛋白Bax及Caspase3的表达变化。结果单纯给予Smo抑制剂NVP-LDE225能够抑制黑色素瘤细胞中Gli1的mRNA表达,减少黑色素瘤细胞的增殖,诱导其凋亡,且将黑色素瘤细胞阻滞于G0/G1期。NVP-LDE225处理后1 h给予γ射线照射将进一步抑制SHH信号通路,使黑色素瘤细胞阻滞于G2/M期,进一步抑制黑色素瘤细胞的增殖。结论Smo抑制剂NVP-LDE225能抑制黑色素瘤细胞中SHH信号通路,抑制细胞增殖,与放射联用后,进一步增加抑制细胞增殖的效果。其可以作为一个潜在的与放疗联合治疗黑色素瘤的药物,值得进一步研究。

关键词：黑色素瘤 Sonic Hedgehog信号通路 NVP-LDE225 细胞周期放射治疗

FDFT1抑制巨噬细胞M1极化促进小鼠结直肠癌进展

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陆军军医大学学报 2025年

作者：高源黄玉兰赵昆时荣臣缪洪明陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系病理生理学教研室极端环境医学教育部重点实验室

目的筛选出结直肠癌细胞中抑制巨噬细胞向发挥“促炎”抗瘤效应的M1方向极化的胆固醇合成途径代谢酶相关靶点并验证。方法将小鼠结直肠癌细胞株（MC38）分为对照（si-NC）组和多个胆固醇合成途径相关代谢酶表达干扰（siRNA干扰相应靶... 详细信息

目的筛选出结直肠癌细胞中抑制巨噬细胞向发挥“促炎”抗瘤效应的M1方向极化的胆固醇合成途径代谢酶相关靶点并验证。方法将小鼠结直肠癌细胞株（MC38）分为对照（si-NC）组和多个胆固醇合成途径相关代谢酶表达干扰（siRNA干扰相应靶点）组，RT-qPCR检测转染后MC38细胞相应干扰靶点的mRNA水平；6周龄C57BL/6雄性小鼠（体质量13～18 g）提取原代腹腔巨噬细胞，利用siRNA转染后的MC38细胞的条件培养基处理巨噬细胞，RT-qPCR检测巨噬细胞中IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA水平以评估对其M1方向极化的影响。将MC38细胞分为对照组（OE-NC和sh-NC组）、FDFT1过表达组（OE-FDFT1组）和FDFT1敲低组（sh-FDFT1组），RT-qPCR检测FDFT1的mRNA水平，Western blot检测FDFT1蛋白水平；利用6周龄雄性C57BL/6小鼠（体质量13～18 g）通过随机数字法按照分组方式分别构建皮下荷瘤模型（n＝5）、腹腔种植转移瘤模型（n＝5），对肿瘤质量进行检测；流式细胞术检测肿瘤细胞增殖和凋亡情况；Trasnswell实验检测肿瘤细胞迁移能力变化；6周龄雄性C57BL/6巨噬细胞清除鼠（体质量13～18 g，氯膦酸盐脂质体悬液尾静脉注射）通过随机数字法按照分组方式构建腹腔种植转移模型（n＝5），对肿瘤质量进行检测。结果与si-NC组MC38细胞相比，所有胆固醇合成途径相关代谢酶表达干扰组中MC38细胞对应靶点的mRNA水平显著下调(P＜0.05)；与si-NC组巨噬细胞相比，FDFT1表达干扰组巨噬细胞中IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA水平显著上调(P＜0.05)。相比于OE-NC组MC38细胞，OE-FDFT1组MC38细胞的增殖、凋亡和迁移能力未发生显著变化；相比于sh-NC组MC38细胞，sh-FDFT1组MC38细胞的增殖、凋亡和迁移能力未发生显著变化。在野生型C57BL/6小鼠皮下荷瘤模型、腹腔种植转移瘤模型中，与OE-NC组相比，OE-FDFT1组肿瘤质量显著上调(P＜0.05);而与sh-NC组相比， sh-FDFT1组肿瘤质量显著下调(P＜0.05)。在巨噬细胞清除小鼠肿瘤模型中，与OE-NC组小鼠相比，OE-FDFT1组肿瘤质量未发生显著变化；与sh-NC组小鼠相比，sh-FDFT1组肿瘤质量未发生显著变化。结论结直肠癌肿瘤细胞中胆固醇合成途径代谢酶FDFT1是靶向巨噬细胞的肿瘤免疫治疗的潜在靶点，通过调控巨噬细胞促进肿瘤进展。

关键词：结直肠癌胆固醇代谢 FDFT1 巨噬细胞 M1极化

芥子气三肽加合物合成新路线开发及在确证分析中的应用

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分析化学 2022年第1期50卷 136-146页

作者：杨展刘玉龙陈佳吴剑峰何跃忠谢剑炜军事科学院军事医学研究院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

芥子气(Sulfur mustard, SM)是一种典型的难防难治化学战剂，生物体SM暴露后，除自身发生氧化水解代谢反应外，还会与体内的蛋白质、谷胱甘肽及DNA等生成一系列的加合物。白蛋白在血浆中丰度较高，芥子气与其34位半胱氨酸(Cys-34)结合... 详细信息

芥子气(Sulfur mustard, SM)是一种典型的难防难治化学战剂，生物体SM暴露后，除自身发生氧化水解代谢反应外，还会与体内的蛋白质、谷胱甘肽及DNA等生成一系列的加合物。白蛋白在血浆中丰度较高，芥子气与其34位半胱氨酸(Cys-34)结合形成加合物，再经蛋白酶K水解后生成三肽加合物(HETE-Cys-Pro-Phe, HETE-CPF)。HETE-CPF半衰期长、稳定性好，是溯源SM暴露最有效，也是最重要的生物标志物。本研究以易获取的商品化试剂氯乙醇为起始原料，开发了一条新的HETE-CPF合成方法。相比于原有以2-氯乙基巯基乙醇为起始原料的合成方法，新方法副反应更少、纯化更简便。在此基础上建立了可用于全血样本中HETE-CPF的高灵敏分析检测方法，检测灵敏度可达2 ng/mL。同时，还鉴定出大鼠经尾静脉注射SM暴露后，其与血浆白蛋白形成的暴露标志物与人源血浆差异显著，为HETE-Cys-Pro-Tyr(HETE-CPY),并非HETE-CPF,两者白蛋白一级序列差异是导致标志物不同的根本原因。

关键词：芥子气固相肽合成白蛋白加合物高分辨质谱

一类新芥子气损伤生物标志物的体外高分辨质谱鉴定研究

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分析化学 2021年第10期49卷 1733-1742页

作者：杨展徐斌陈佳吴剑峰何跃忠谢剑炜军事科学院军事医学研究院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

芥子气(SM)具有亲电性,是典型的高反应活性烷基化毒剂,人体经其暴露后,体内会生成多种水解氧化代谢产物和蛋白质、核酸加合物等,其中,二乙烯砜(Divinyl Sulfone, DVS)是近期发现的一种重要氧化代谢产物,具有类芥子气的反应活性和更高的... 详细信息

芥子气(SM)具有亲电性,是典型的高反应活性烷基化毒剂,人体经其暴露后,体内会生成多种水解氧化代谢产物和蛋白质、核酸加合物等,其中,二乙烯砜(Divinyl Sulfone, DVS)是近期发现的一种重要氧化代谢产物,具有类芥子气的反应活性和更高的毒性。以DVS及其谷胱甘肽(Glutathione, GSH)的二相代谢产物DVS-GSH分别染毒人血清白蛋白(HSA)与人源血浆,经蛋白酶K酶解和HLB小柱固相萃取净化后,采用UPLC-Q-Exactive Orbitrap高分辨质谱分析检测,鉴定出3种全新结构的白蛋白加合物:DVS-Cys-Pro-Phe(DVS-CPF)、 Phe-Pro-Cys-DVS-Cys-Pro-Phe(FPC-DVS-CPF)和GSH-DVS-Cys-Pro-Phe(GSH-DVS-CPF)。研究结果表明,含有高反应活性烯键的DVS分子可与白蛋白的Cys-34残基发生特异性加合反应,并且其二相代谢产物DVS-GSH仍可继续发生加合反应,形成一类新的白蛋白加合物。鉴定的新结构加合物不仅为确证SM暴露和中毒诊断提供了新的损伤生物标志物,也为从新的角度阐述SM的损伤机制提供了实验证据。

关键词：芥子气二乙烯砜白蛋白加合物超高效液相色谱-串联质谱

功能性水凝胶在创伤性脑损伤组织修复中的作用

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中国组织工程研究 2025年第28期29卷 6110-6117页

作者：张彤王妍杨春佳岳庆鲲吴庆田佳木斯大学基础医学院黑龙江省佳木斯市154007 军事医学研究院军事认知与脑科学研究所北京市100039

背景:目前临床上传统的给药途径(口服或静脉注射)面临难以透过血脑屏障问题,对于开放性重度创伤性脑损伤的临床治疗结果往往低于预期。水凝胶是一类极为亲水的三维网络结构凝胶,在水中迅速溶胀并在此溶胀状态可以保持。目前有部分实验... 详细信息

背景:目前临床上传统的给药途径(口服或静脉注射)面临难以透过血脑屏障问题,对于开放性重度创伤性脑损伤的临床治疗结果往往低于预期。水凝胶是一类极为亲水的三维网络结构凝胶,在水中迅速溶胀并在此溶胀状态可以保持。目前有部分实验应用可注射性功能水凝胶注射植入损伤部位以达到修复受损脑组织的目的,但这一治疗策略尚未应用于临床。目的:分析功能性水凝胶在创伤性脑损伤后组织修复中的作用,讨论水凝胶通过不同作用方式促进创伤性脑损伤后的神经组织再生,以期为创伤性脑损伤的临床治疗和基础研究提出新的思路。方法:以“hydrogels,functional hydrogel,composite hydrogels,traumatic brain injury,tissue repair,neural regeneration”“功能性水凝胶,创伤性脑损伤,组织修复,神经再生”为关键词在PubMed、Web of Science、中国知网和万方数据库检索2000年8月至2024年3月的相关文献。制定纳入和排除标准,通过阅读文献标题、摘要及全文内容进行筛选,最终纳入60篇相关文献进行综述。结果与结论:①基于分子设计的水凝胶可以模拟神经微结构,促进再生修复,模拟神经血管单元促进血管再生。②基于联合药物治疗原则的水凝胶可以递送内源性神经调控因子,包裹药物促进神经再生。③基于搭载干细胞恢复策略的水凝胶可以作为分子支架递送细胞治疗。④未来研究学者们还需进一步探索神经组织修复相关的功能性水凝胶,为创伤性脑损伤患者的治疗功能重建提供有效策略。

关键词：功能性水凝胶创伤性脑损伤组织修复神经再生药物递送干细胞搭载工程化水凝胶

长期和短期限制性束缚对小鼠造血干细胞的不同影响

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生理学报 2020年第2期72卷 167-174页

作者：马晨珂吴宪徐哲刘健张纪岩史套兴军事科学院军事医学研究院军事认知与脑科学研究所北京100850

慢性心理应激会导致机体多种功能紊乱,其中包括免疫力下降。慢性心理应激能够负调节免疫系统,但机制尚未完全阐明。免疫细胞,包括髓系来源细胞,由骨髓造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)分化而来,在机体免疫中发挥重要作用。本... 详细信息

慢性心理应激会导致机体多种功能紊乱,其中包括免疫力下降。慢性心理应激能够负调节免疫系统,但机制尚未完全阐明。免疫细胞,包括髓系来源细胞,由骨髓造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)分化而来,在机体免疫中发挥重要作用。本实验采用短期高强度束缚和长期温和束缚慢性心理应激小鼠模型,探讨不同限制性束缚模式对小鼠骨髓HSC和髓系来源细胞的影响。长期温和束缚模型中,对小鼠连续束缚4周,每天束缚2次,每次束缚2 h (9:00到17:00间完成);短期高强度束缚模型中,小鼠连续束缚5天,每天束缚16 h (当日17:00到次日9:00)。束缚完成后,取小鼠骨髓和外周血进行白细胞计数,流式细胞术检测小鼠骨髓HSC (Lin^-CD117^+Sca1^+CD150^+CD48^-)和髓系细胞(CD11b^+Ly6C^+)的比例和绝对数,以及外周血髓系细胞的比例和绝对数,BrdU掺入实验检测小鼠HSC增殖能力。实验结果表明,长期温和应激导致小鼠骨髓HSC的比例和绝对数增加,而短期高强度应激导致小鼠骨髓HSC的绝对数下降,伴有HSC的增殖下降。两种束缚模式都使小鼠骨髓和外周血CD11b^+Ly6C^+细胞的总数增加或呈现增加的趋势。综上所述,长期温和应激和短期高强度应激对小鼠HSC的比例和绝对数影响不同;两种应激模型都可以使CD11b^+Ly6C^+细胞总数增加,HSC增多可能并不是CD11b^+Ly6C^+细胞增多的主要机制。

关键词：心理应激造血干细胞髓系细胞束缚应激模型