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产气荚膜梭菌ε毒素的研究进展

微生物学通报 2024年第7期51卷 2289-2300页

作者：岳楠康琳李佳欣王菁高姗辛文文王景林军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所病原微生物生物安全全国重点实验室北京100071

产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)ε毒素(epsilon toxin,ETX)可导致牛羊等宿主动物的坏死性肠炎,以及肺脏、肾脏和脑部等多器官的损伤,导致感染动物的生产效能下降,还因为毒性较强被列入生物战剂和生物恐怖剂清单。ETX通过在靶细... 详细信息

产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)ε毒素(epsilon toxin,ETX)可导致牛羊等宿主动物的坏死性肠炎,以及肺脏、肾脏和脑部等多器官的损伤,导致感染动物的生产效能下降,还因为毒性较强被列入生物战剂和生物恐怖剂清单。ETX通过在靶细胞膜上形成孔道,导致内容物的异常释放,从而损伤细胞,其中髓鞘和淋巴细胞蛋白(myelin and lymphocyte,MAL)是ETX发挥毒性效应的特异性受体。目前ETX的防治手段有限,仅适用于动物的粗制疫苗,适用于人类的疫苗仍在研发之中,并且潜在治疗药物在探索中。近年来,研究者在ETX的成孔机制、特异性受体、疫苗和治疗药物的研究方面取得了较多的进展。本文对上述几个方面进行综述,旨在为ETX的进一步研究提供有价值的参考。

关键词：产气荚膜梭菌ε毒素成孔毒素髓鞘和淋巴细胞蛋白疫苗

鼠疫耶尔森菌LPS结构变异机制及其免疫逃逸功能研究进展

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中国人兽共患病学报 2024年第9期40卷 860-866页

作者：冯文静张源杜宗敏牡丹江医学院公共卫生学院军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所病原微生物生物安全全国重点实验室

鼠疫是鼠疫耶尔森菌(以下简称鼠疫菌)引起的一种自然疫源性传染病。鼠疫菌不仅能编码多种毒力因子破坏宿主免疫信号传导，还能修饰其脂多糖的结构，逃逸宿主免疫监视并强烈抑制宿主的免疫响应，是其高致病性形成的重要分子机制之一。鼠... 详细信息

鼠疫是鼠疫耶尔森菌(以下简称鼠疫菌)引起的一种自然疫源性传染病。鼠疫菌不仅能编码多种毒力因子破坏宿主免疫信号传导，还能修饰其脂多糖的结构，逃逸宿主免疫监视并强烈抑制宿主的免疫响应，是其高致病性形成的重要分子机制之一。鼠疫菌LPS缺乏O抗原，脂质A结构也具有特殊的温度转换调控机制，在不同温度下可形成具有不同数目酰基侧链的脂质A,在其逃逸宿主固有免疫识别和清除中发挥重要作用。本文将对鼠疫菌脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)的生物合成调控、结构变异及其免疫逃逸机制的研究进展做一综述，为研究病原菌利用LPS结构修饰逃避宿主固有免疫防御的分子机制提供借鉴。

关键词：鼠疫菌脂多糖免疫逃逸

小鼠两瓶自由选择模型上加波沙朵的精神依赖作用

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中国药理学与毒理学杂志 2024年第2期38卷 97-104页

作者：阿来·木合亚提赵玉俞纲苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的利用小鼠两瓶自由选择模型评价突触外γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)激动剂加波沙朵的精神依赖性,并与突触内GABAAR变构调节剂咪达唑仑比较。方法①C57BL/6J雄性小鼠分别ig给予溶剂、咪达唑仑(59.0,73.7,92.2,115.2,144.0和180.0 mg·k... 详细信息

目的利用小鼠两瓶自由选择模型评价突触外γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)激动剂加波沙朵的精神依赖性,并与突触内GABAAR变构调节剂咪达唑仑比较。方法①C57BL/6J雄性小鼠分别ig给予溶剂、咪达唑仑(59.0,73.7,92.2,115.2,144.0和180.0 mg·kg^(-1))或加波沙朵(8.4,10.5,13.1,16.4,20.5,25.6和32.0 mg·kg^(-1))后进行翻正反射行为观察,通过翻正反射消失量效曲线计算两药的半数有效量(ED50)。②在两瓶自由选择模型上评价加波沙朵或咪达唑仑是否诱导小鼠产生偏好行为。小鼠分为正常对照、加波沙朵或咪达唑仑组。在两瓶自由选择实验的适应期(第1~3天)测试瓶和溶剂对照瓶均装入饮用水,训练期(第4~5天)两瓶均更换为4%蔗糖溶液,测试期(第6~15天)测试瓶分别装入含溶剂、加波沙朵(3.9×10^(-6)mol·L^(-1))或咪达唑仑(1.4×10^(-5)mol·L^(-1))的蔗糖溶液,溶剂对照瓶分别装入含相应溶剂的蔗糖溶液,置于饲养笼两侧。小鼠自由选择两瓶饮用,分别记录测试瓶和溶剂对照瓶每日饮用量,计算每日总饮用量、测试期内药液累计饮用量、相对饮用量和测试期内累计相对饮用量,并每日记录小鼠体重。结果①咪达唑仑和加波沙朵均剂量依赖性地增加小鼠翻正反射消失率,ED50分别为咪达唑仑105.3 mg·kg^(-1)(95%Cl:96.4~115.2 mg·kg^(-1),R^(2)=0.9796)、加波沙朵13.7 mg·kg^(-1)(95%Cl:12.6~15.0 mg·kg^(-1),R^(2)=0.9773)。②与正常对照组相比,加波沙朵组和咪达唑仑组每日总饮用量无显著变化;咪达唑仑组在测试期第11~15天测试瓶每日饮用量较同组溶剂对照瓶显著增加(P<0.05),测试期内加波沙朵组测试瓶每日饮用量也显著升高(P<0.01)。与正常对照组比较,咪达唑仑组和加波沙朵组测试瓶累计饮用量无统计学差异;加波沙朵组第9天的每日相对饮用量显著增加(P<0.05),测试期累计相对饮用量也显著增高(P<0.01)。各组小鼠体重变化无显著性差异。结论在两瓶自由选择模型上,咪达唑仑和加波沙朵均诱导小鼠产生饮用偏好,提示加波沙朵可能也存在精神依赖潜能。

关键词：咪达唑仑加波沙朵两瓶自由选择模型翻正反射消失精神依赖

急性臭氧暴露对大鼠肺泡灌洗液中外泌体miRNA表达谱的影响

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中国实验动物学报 2024年第7期32卷 836-845页

作者：杨清诚赵娇杨仁鑫闫战功袭革刘晓华天津体育学院运动健康学院、天津市运动生理学与运动医学重点实验室天津301617 军事科学院军事医学研究院环境医学与作业医学研究所天津300050

目的明确急性臭氧暴露后大鼠肺泡灌洗液来源的外泌体中微小RNA(microRNA,miRNA)表达谱的变化,并分析其与肺损伤的潜在关系。方法将成年雄性Wistar大鼠放入气体染毒舱内分别暴露于0、0.5和2 ppm臭氧6 h。实验结束后24 h麻醉大鼠,收集肺... 详细信息

目的明确急性臭氧暴露后大鼠肺泡灌洗液来源的外泌体中微小RNA(microRNA,miRNA)表达谱的变化,并分析其与肺损伤的潜在关系。方法将成年雄性Wistar大鼠放入气体染毒舱内分别暴露于0、0.5和2 ppm臭氧6 h。实验结束后24 h麻醉大鼠,收集肺泡灌洗液并提取外泌体。采用miRNA-seq技术检测外泌体中差异表达的miRNA,使用miRDB数据库对组间差异表达Top 10 miRNA进行靶基因预测,并对靶基因进行Gene Ontology功能富集和KEGG Pathway分析。利用qRT-PCR方法对表达丰度较高且组内均一性较好的差异表达miRNA进行验证。结果与0 ppm组相比,0.5 ppm组大鼠肺泡灌洗液中外泌体miRNA有8个上调、55个下调,而2 ppm组中有32个上调、61个下调。与0.5 ppm组相比,2 ppm组大鼠肺泡灌洗液中外泌体miRNA有90个上调、74个下调。差异表达Top 10 miRNA的靶基因主要参与调控DNA结合、杂环化合物结合和影响转录等方面,并与癌症、MAPK、PIK3-AKT、TNF、ErbB、线粒体自噬和FoxO等信号通路密切相关。qRT-PCR结果表明测序结果基本可靠。结论急性臭氧暴露可导致大鼠肺泡灌洗液中外泌体miRNA表达谱发生变化,差异miRNA可能参与了臭氧暴露所致的肺组织炎症、肺损伤等病理进程。

关键词：臭氧急性暴露外泌体 miRNA 肺泡灌洗液

血流感染样本宏基因组检测平台评估与流程优化研究

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中国人兽共患病学报 2024年

作者：彭鑫范航崔梦楠林磊裴广倩王云飞左秀娟方小凤郭彦崔玉军赣南医科大学公共卫生与健康管理学院军事科学院军事医学研究院病原微生物生物安全全国重点实验室

目的比较MGISEQ-2000、Illumina NextSeq 2000和Ion GeneStudio S5 Plus三种宏基因组测序平台之间的性能差异。同时,针对血流感染样本微生物浓度低的问题,对痕量样本测序流程进行优化。方法采用上述3种测序平台对DNA标准品和模拟样本... 详细信息

目的比较MGISEQ-2000、Illumina NextSeq 2000和Ion GeneStudio S5 Plus三种宏基因组测序平台之间的性能差异。同时,针对血流感染样本微生物浓度低的问题,对痕量样本测序流程进行优化。方法采用上述3种测序平台对DNA标准品和模拟样本进行高通量测序,通过分析原始数据质量、对微生物的检出能力等,比较3种平台之间存在的系统差异。同时通过在建库过程中加入外源核酸的方法,优化痕量样本的测序准确性及可靠性。结果在单批次数据量产出、碱基质量方面,MGISEQ-2000高于其它两种平台。在重复reads比例方面,Illumina NextSeq 2000最低,Ion GeneStudio S5 Plus最高,各平台间均有统计学差异(P<0.001)。在测序均一性方面,MGISEQ-2000高于Illumina NextSeq 2000,两者均高于Ion GeneStudio S5 Plus。在微生物检出能力方面,MGISEQ-2000表现出显著优势(P<0.001)。随着菌液浓度降低,差异逐渐减小。在单批次运行时间方面,Ion GeneStudio S5 Plus最短。此外,针对DNA含量≤0.05ng的痕量样本,实验组(加入外源核酸)比对到的reads数高于对照组(不加外源核酸),倍数为11.09±8.03。结论不同测序平台各有优缺点,实验者可根据不同需求选择合适的测序平台。同时,加入外源核酸,可有效提高微生物的检出效率,为后续结果评估和临床诊断提供更佳支持。

关键词： MGISEQ-2000 Illumina NextSeq 2000 Ion GeneStudio S5 Plus mNGS 痕量

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蛋白质组氨酸磷酸化修饰的调节及功能作用

生物化学与生物物理进展 2024年第10期51卷 2694-2704页

作者：刘萧然邢美宁应万涛军事科学院军事医学研究院生命组学研究所医学蛋白质组全国重点实验室北京蛋白质组研究中心国家蛋白质科学中心(北京)北京102206

组氨酸磷酸化(pHis)在原核和真核生物的生命活动中发挥重要调控作用,并与包括恶性肿瘤在内的多种病理过程相关。pHis修饰中磷酰胺键在高温和低pH下容易断裂,其高度不稳定性导致对pHis修饰的鉴定和研究进展缓慢。近年来,磷酸化蛋白质组... 详细信息

组氨酸磷酸化(pHis)在原核和真核生物的生命活动中发挥重要调控作用,并与包括恶性肿瘤在内的多种病理过程相关。pHis修饰中磷酰胺键在高温和低pH下容易断裂,其高度不稳定性导致对pHis修饰的鉴定和研究进展缓慢。近年来,磷酸化蛋白质组学新技术的发展以及pHis特异性抗体的出现,推动了p His修饰蛋白底物的鉴定和功能研究。首次在哺乳动物细胞中鉴定到超过700个pHis修饰蛋白,并陆续发现黏着斑激酶(FAK)和磷酸甘油酸变位酶1(PGAM1)等蛋白质的pHis修饰能促进肿瘤发展。本文主要探讨组氨酸激酶和组氨酸磷酸酶在调控特定蛋白质pHis修饰中的关键机制及其功能,以期为pHis修饰蛋白的生物学功能研究奠定基础。

关键词：蛋白质磷酸化组氨酸激酶组氨酸磷酸酶组氨酸磷酸化

铜绿假单胞菌成孔毒素ExlA编码基因无痕缺失突变株的构建及其基本特性研究

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军事医学 2024年第2期48卷 108-114页

作者：张再青周媛媛胡凌飞金秀玉周冬生高波杨慧盈军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所病原微生物生物安全全国重点实验室北京100071 中部战区疾病预防控制中心北京100042 军事科学院军事医学研究院军事认知与脑科学研究所北京100850

目的构建铜绿假单胞菌NY8755 exlA基因无痕缺失突变株(NY8755ΔexlA),研究成孔毒素ExlA的基本特性。方法利用二次同源重组的方法构建铜绿假单胞菌exlA基因无痕缺失突变株。选取6~8周龄雌性C57BL/6J小鼠,经气溶胶肺递送途径分别感染铜绿... 详细信息

目的构建铜绿假单胞菌NY8755 exlA基因无痕缺失突变株(NY8755ΔexlA),研究成孔毒素ExlA的基本特性。方法利用二次同源重组的方法构建铜绿假单胞菌exlA基因无痕缺失突变株。选取6~8周龄雌性C57BL/6J小鼠,经气溶胶肺递送途径分别感染铜绿假单胞菌NY8755和NY8755ΔexlA,记录感染后7 d小鼠的生存状况和体重变化,检测小鼠肺泡灌洗液中的促炎因子。结果经过测序验证,成功构建铜绿假单胞菌成孔毒素ExlA编码基因无痕缺失突变株。利用气溶胶肺递送途径感染小鼠(1×107 CFU)后,野生株组小鼠48 h内全部死亡,突变株组48 h后开始死亡且7 d后仍有40%存活;突变株组存活小鼠体重先下降,后逐渐恢复;感染12 h后野生株组小鼠肺泡灌洗液明显比突变株组血性渗出物更多(颜色更红),肺泡灌洗液中促炎因子白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-17A(IL-17A)含量有显著差异。结论铜绿假单胞菌成孔毒素ExlA是exlA阳性的新型铜绿假单胞菌的关键毒力因子,可显著影响小鼠的生存状况,引起小鼠体内明显的炎症反应。当前关于外毒素ExlA的致病机制研究较少,所构建的NY8755ΔexlA突变株及野生株和突变株肺炎小鼠模型,可为进一步探索exlA阳性的铜绿假单胞菌致病机制提供研究基础。

关键词：铜绿假单胞菌基因敲除成孔毒素动物模型

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磷酰二胺吗啉代寡核苷酸固相合成工艺优化

军事医学 2024年第9期48卷 664-670页

作者：龙仁杰王保刚宋亚彬安徽医科大学军事科学院军事医学研究院病原微生物生物安全全国重点实验室

目的对磷酰二胺吗啉代寡核苷酸（PMO）固相合成工艺进行优化，确定最佳固相合成反应条件。方法采用现有方法合成PMO四聚体PMO-TTTT，经过半制备高效液相色谱法纯化，并经核磁共振氢谱和高分辨质谱确证结构。利用纯化的PMO-TTTT作为标... 详细信息

目的对磷酰二胺吗啉代寡核苷酸（PMO）固相合成工艺进行优化，确定最佳固相合成反应条件。方法采用现有方法合成PMO四聚体PMO-TTTT，经过半制备高效液相色谱法纯化，并经核磁共振氢谱和高分辨质谱确证结构。利用纯化的PMO-TTTT作为标准品建立标准曲线，以此为基础对固相合成偶联反应过程中有机碱、添加剂、反应时间、反应温度等反应条件进行优化。使用优化后的条件合成抗甲型流感病毒PMO序列PMO-flu，并使用核酸纯化仪对样品进行纯化。结果确立了有机碱N-乙基吗啉、添加剂LiI、反应温度30℃、反应时间90 min作为PMO固相合成的最佳反应条件，并以该反应条件合成了抗流感病毒PMO序列PMO-flu。结论发现了一种能够有效提高PMO固相合成效率的偶联反应添加剂LiI，确立了PMO固相合成工艺方法，为后续PMO的高效制备奠定了基础。

关键词：固相合成磷酰二胺吗啉代寡核苷酸工艺优化

谷胱甘肽过氧化物酶3修饰的间充质干细胞通过降低氧化损伤减轻放射性肺损伤

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军事医学 2024年第7期48卷 487-494页

作者：翟瑞台福敏丁可昕葛常辉郑晓飞付汉江安徽医科大学基础医学院合肥230032 军事科学院军事医学研究院放射生物学北京市重点实验室北京100850

目的探讨谷胱甘肽过氧化物酶3(GPx3)修饰的间充质干细胞(MSC)对小鼠放射性肺损伤(RILI)的保护作用及机制。方法20 Gy ^(60)Co单剂量照射C59BL/6小鼠肺部,经尾静脉注射GPx3修饰的MSC,不同时间点收取肺组织,进行切片染色观察病理变化;通... 详细信息

目的探讨谷胱甘肽过氧化物酶3(GPx3)修饰的间充质干细胞(MSC)对小鼠放射性肺损伤(RILI)的保护作用及机制。方法20 Gy ^(60)Co单剂量照射C59BL/6小鼠肺部,经尾静脉注射GPx3修饰的MSC,不同时间点收取肺组织,进行切片染色观察病理变化;通过实时定量PCR(qPCR)检测炎症相关因子表达水平,生化实验检测丙二醛(MDA)、H_(2)O_(2)和8⁃羟基鸟嘌呤(8⁃OHG)含量,反转录阻断联合双引物扩增PCR检测RNA损伤情况。结果GPx3修饰的MSC能够显著改善辐射后肺组织的病理损伤、抑制炎症反应以及纤维化进程,GPx3修饰后MSC能够更好地清除活性氧(ROS),并减少脂质过氧化产物MDA和RNA氧化损伤的8⁃OHG修饰。结论GPx3修饰的MSC通过减少ROS累积以降低氧化损伤进而减轻RILI,GPx3修饰的MSC可以提高RILI的治疗效果。

关键词：谷胱甘肽过氧化物酶3 间充质干细胞氧化损伤放射性肺损伤 8⁃羟基鸟嘌呤