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失血大鼠肠道多节段病理学评价及巨噬细胞功能研究

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军事医学 2024年

作者：魏汉琪蒋兴伟苏允琦高锋华宁畅文安华英巩家媛刘鹏宇王哲马骏于群军事科学院军事医学研究院

目的研究重度失血大鼠模型中各肠道节段的病理损伤和炎症情况随时间变化的特点，探索肠道巨噬细胞极化对肠道炎症病理生理的可能影响。方法将雄性Wistar大鼠随机平均分为假手术组和失血组，失血组股动静脉插管并在25～30 min内快速失... 详细信息

目的研究重度失血大鼠模型中各肠道节段的病理损伤和炎症情况随时间变化的特点，探索肠道巨噬细胞极化对肠道炎症病理生理的可能影响。方法将雄性Wistar大鼠随机平均分为假手术组和失血组，失血组股动静脉插管并在25～30 min内快速失去大鼠总血量的40%，假手术组仅插管不失血，然后将上述两组大鼠分别随机平均分为5组，分别以放血完成后0 h、3 h、6 h、12 h和24 h作为实验终点处死，快速分离全肠并在十二指肠、空肠、回盲部、结肠和直肠相同位置剪取肠段进行病理组织学评分、酶联免疫吸附测定相关炎症因子以及多色免疫组织化学染色测定巨噬细胞表面标志物，统计实验数据并分析。结果 1.与假手术组相比，结肠3 h、6 h时的组织学评分无显著差异，直肠除24 h以外各时间点评分无显著差异，其余各肠段0 h后各时间点的评分与假手术组均存在显著差异（P<0.05）；回盲部、结肠组织损伤程度随失血时间的延长逐渐加重（P<0.05）；同一失血时间不同肠段相比，3 h时十二指肠、空肠、回盲部的损害程度显著高于结肠、直肠（P<0.05）,6 h时十二指肠、空肠、回盲部的损害程度显著高于直肠（P<0.05）,12 h时十二指肠、空肠、回盲部与结肠的损害程度显著高于直肠（P<0.05）,24 h时回盲部的损害程度与直肠相比存在显著差异（P<0.05）。2.相比于假手术组，重度失血大鼠十二指肠段12 h后的TNF-ɑ、IL-1β表达显著上调；空肠段IL-1β在3 h后表达显著上调，TNF-ɑ则在6 h表达显著上调；回盲部、结肠、直肠段重度失血在3 h时即引起IL-1β、TNF-α表达的显著增加。3.重度失血后大鼠3 h时空肠、回盲部的巨噬细胞极化细胞显著增加，M1型比例更高、增加更多，6 h后极化巨噬细胞比例逐渐降低至失血前水平，6 h时空肠的M2型巨噬细胞占比下降更多，回盲的M1型巨噬细胞占比下降更多。结肠3 h后M1型巨噬细胞比例下降，3 h时M2型有增加趋势。重度失血3 h时十二指肠、直肠M2型极化巨噬细胞占比增加，6 h后有所减少。结论不同肠道节段在失血发生后病理损伤程度有差异，并且存在一定的时间变化规律，与巨噬细胞炎症水平也有一定的相关性。

关键词：失血大鼠肠道炎症巨噬细胞

snoRNA在电离辐射诱导的DNA损伤中的作用及研究进展

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中华放射医学与防护杂志 2024年第5期44卷 450-455页

作者：邓佳荣张文成沈丽萍王治东南华大学衡阳医学院军事科学院研究生协作培养基地衡阳421001 军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所放射生物学研究室北京100850

核仁小RNA(small nucleolus RNA,snoRNA)是一类在真核生物中普遍存在的非编码RNA,根据其结构特征,可分为两大类:box C/D snoRNA和box H/ACA snoRNA,分别介导RNA 2′⁃O⁃甲基化和假尿嘧啶化修饰。近期研究发现,snoRNA还影响mRNA前体(pre⁃m... 详细信息

核仁小RNA(small nucleolus RNA,snoRNA)是一类在真核生物中普遍存在的非编码RNA,根据其结构特征,可分为两大类:box C/D snoRNA和box H/ACA snoRNA,分别介导RNA 2′⁃O⁃甲基化和假尿嘧啶化修饰。近期研究发现,snoRNA还影响mRNA前体(pre⁃mRNA)的可变剪接,能够通过生成miRNA来介导基因沉默,并通过与蛋白质相互作用调节其功能活性。在电离辐射的生物效应中,DNA损伤与修复过程是至关重要的生物学基础。然而,目前关于snoRNA在电离辐射引起的DNA损伤中的作用的研究还相当有限。本综述旨在概述snoRNA的生物学功能及其在电离辐射诱导的DNA损伤修复中可能的调控角色,以期为探究snoRNA的功能及机制提供新思路。

关键词：核仁小RNA 电离辐射 DNA损伤反应

基于头发蛋白质组学区分个人特质的方法学探究

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生物化学与生物物理进展 2024年第1期51卷 230-240页

作者：吴晓淋张涛徐平张亚莉张振鹏贵州大学医学院贵阳550025 军事科学院军事医学研究院生命组学研究所蛋白质组学国家重点实验室国家蛋白质科学中心(北京)北京蛋白质组研究中心北京102206 中国医学科学院蛋白组学与新药研发创新单元北京102206

目的头发是一类重要的皮肤附属物,主要由角蛋白和角蛋白相关蛋白等组成。不同种族及性别样本的头发蛋白质组成和占比存在差异,且目前缺乏高效率提取头发蛋白的方法。本文探究基于定量头发蛋白质组学方法,旨在探索该方法区分不同个体的... 详细信息

目的头发是一类重要的皮肤附属物,主要由角蛋白和角蛋白相关蛋白等组成。不同种族及性别样本的头发蛋白质组成和占比存在差异,且目前缺乏高效率提取头发蛋白的方法。本文探究基于定量头发蛋白质组学方法,旨在探索该方法区分不同个体的可能性。方法以3例头发样本,对样品处理方法和裂解缓冲液进行探究,发展一种名为PLEE(PTM lab for protein extraction from hair with high efficiency)的稳定、高效的头发蛋白质提取方法,对7例人发样本,以PLEE法进行提取,结合胶内消化方法进行蛋白质组学实验,产出蛋白质组学数据,分析个体间的头发蛋白质组成及占比。结果共鉴定274种蛋白质,共有的蛋白质107种,非共有蛋白质种类在57~119,部分样本存在独特鉴定蛋白。使用共鉴定107种蛋白质进行定量蛋白质组分析,通过聚类和主成分分析,可将各样本进行区分,且技术重复样本可聚在一起,表明流程的稳定性。另外,筛选出10个关键蛋白(KRT33A、KRTAP9-6、KRT83、KRTAP7-1、KRT32、BLMH、KRT38、KRTAP11-1、NPAS1、KRTAP4-3)在不同个体之间差异比较大且在同个体中蛋白质鉴定稳定。结论不同个体的头发蛋白质组成存在差异,筛选出的10个蛋白质有望作为区分个体特质的关键蛋白,在个体识别、刑侦方面具有重大的应用潜力。

关键词：头发蛋白质组学个人特质 PLEE

抗新型冠状病毒分泌型IgA的构建及其经鼻给药的生物分布研究

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军事医学 2024年第7期48卷 501-508页

作者：黄平张冠英迟象阳孙韩聪房婷于长明陈薇军事科学院军事医学研究院北京100071

目的以实验室前期开发的1株IgG型抗新型冠状病毒中和抗体ZW2G10为模板,构建得到分泌型IgA(sIgA)并进行活性评价,明确sIgA经鼻给药后在ICR小鼠体内的生物分布。方法sIgA经表达、纯化和鉴定后,通过ELISA和假病毒中和实验评价其结合活性和... 详细信息

目的以实验室前期开发的1株IgG型抗新型冠状病毒中和抗体ZW2G10为模板,构建得到分泌型IgA(sIgA)并进行活性评价,明确sIgA经鼻给药后在ICR小鼠体内的生物分布。方法sIgA经表达、纯化和鉴定后,通过ELISA和假病毒中和实验评价其结合活性和中和活性。sIgA偶联Alexa Fluor 750荧光染料,对小鼠进行滴鼻,活体成像观察sIgA的体内生物分布;将小鼠解剖后,观察sIgA在各器官组织的分布状况。结果与IgG型抗体相比,sIgA保留了与SARS⁃CoV⁃2 S蛋白的结合能力,其中和能力得到增强。sIgA以1 mg/kg的单次剂量滴鼻后,可在小鼠肺部留存72 h以上;在其他器官组织中,仅鼻腔和胃肠道在滴鼻后8 h内检测到抗体存在,在心脏、肝脏、肾脏、脾脏、脑、膀胱和血液中均未检测到抗体存在。结论成功构建通用、高效的sIgA表达体系,明确了sIgA经鼻给药后可有效针对呼吸道和肺部,sIgA有望成为提供即时被动免疫保护的潜在药物。

关键词：新型冠状病毒分泌型IgA 抗体工程经鼻给药生物分布活体成像

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高同型半胱氨酸血症对小鼠血糖稳态的影响

营养学报 2024年第1期46卷 22-27页

作者：丁天琪陈健文波储文彬樊嵘陈学伟军事科学院军事医学研究院环境医学与作业医学研究所天津300050 天津西青医院中心实验室天津300380

目的探究高同型半胱氨酸血症(hyperhomo cysteinemia,HHcy)对血糖稳态的影响。方法将C57BL/6小鼠随机分为对照组(CHOW)、模型组(HMD)两组,每组10只。CHOW组使用对照饲料(AIN-93G)饲养;HMD组使用高蛋氨酸(AIN-93G+2%)饲料饲养。HHcy模型... 详细信息

目的探究高同型半胱氨酸血症(hyperhomo cysteinemia,HHcy)对血糖稳态的影响。方法将C57BL/6小鼠随机分为对照组(CHOW)、模型组(HMD)两组,每组10只。CHOW组使用对照饲料(AIN-93G)饲养;HMD组使用高蛋氨酸(AIN-93G+2%)饲料饲养。HHcy模型构建成功后,对两组小鼠进行葡萄糖耐量实验(oralglucose tolerance test,OGTT)、胰岛素耐量实验(insulin tolerance test,ITT)和胰岛素分泌实验。饲养4月后处理取材,取小鼠血浆和胰腺组织,采用苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察小鼠胰腺病理学组织形态变化、免疫荧光染色技术检测胰腺胰岛素表达、酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测胰腺胰岛素总含量。结果HMD组小鼠蛋氨酸饮食1月后,与CHOW组相比,血浆中Hcy水平显著增高(P<0.0001),成功构建HHcy模型;饲养4月后,与CHOW组小鼠相比,两组小鼠空腹血糖无明显差异,HMD组小鼠随机血糖显著升高(P<0.0001)、糖耐量受损(P<0.001)、胰岛素耐量受损(P<0.001);与CHOW组小鼠相比,HMD组小鼠葡萄糖刺激下的胰岛素分泌减少(P<0.0001);HE染色结果显示,两组小鼠胰腺组织形态无明显变化;小鼠胰腺胰岛素免疫荧光化学分析显示,与CHOW组小鼠相比,HMD组小鼠胰岛素荧光强度增强(P<0.001);与CHOW组小鼠相比,HMD组小鼠胰腺胰岛素总含量显著上升,差异有统计学意义(P<0.0001)。结论HHcy可以引起T2DM(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的发生,同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)可能通过损伤胰岛素分泌功能影响血糖稳态。

关键词：同型半胱氨酸同型半胱氨酸血症血糖稳态胰岛β细胞胰岛素分泌

环磷酰胺作用于SH-SY5Y细胞的损伤效应及能量代谢变化（英文）

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中国药理学与毒理学杂志 2024年

作者：李佳佳王娇肖文一韦冬晖张永祥蒋宁周文霞军事科学院军事医学研究院国家安全特需药品全国重点实验室

目的建立环磷酰胺(CTX)及其活性代谢衍生物4-氢过氧环磷酰胺(4-HC)的神经损伤模型，研究CTX和4-HC的神经毒性效应及其潜在机制。方法采用8个不同浓度的CTX溶液(0.01 mmol·L-1～80 mmol·L-1)和8个不同浓度的4-HC溶液(0.01μmol·L-1... 详细信息

目的建立环磷酰胺(CTX)及其活性代谢衍生物4-氢过氧环磷酰胺(4-HC)的神经损伤模型，研究CTX和4-HC的神经毒性效应及其潜在机制。方法采用8个不同浓度的CTX溶液(0.01 mmol·L-1～80 mmol·L-1)和8个不同浓度的4-HC溶液(0.01μmol·L-1～80μmol·L-1)作用于SH-SY5Y细胞48 h，应用IncuCyte ZOOM系统记录细胞形态变化和生长曲线；采用CCK-8法检测细胞活力；用乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒检测细胞LDH释放率。CTX(1,5,10和20 mmol·L-1)和4-HC(1,5,10，和20μmol·L-1M)以同样的方式处理细胞后，使用5-乙炔基-2′-脱氧尿苷(EdU)染色法检测细胞增殖；免疫荧光法检测DNA双链断裂标志物γ-H2AX的含量和线粒体膜电位变化。CTX(1,5和10 mmol·L-1)和4-HC(1,5,10μmol·L-1)以同样的方式处理细胞后，SeaHorse XF检测细胞糖酵解及线粒体氧化磷酸化水平。结果与细胞对照组相比，CTX和4-HC组的细胞融合率曲线逐渐下降，呈浓度和时间依赖性；CTX和4-HC组的细胞活力呈浓度依赖性下降(P<0.01)，半数抑制浓度(IC50)分别为4.44 mmol·L-1和4.781μmol·L-1;LDH释放率显著增加(P<0.01);EdU+细胞百分比显著下降(P<0.01);γ-H2AX+细胞百分比显著增加(P<0.05)；线粒体膜电位显著降低(P<0.05);CTX和4-HC处理导致最大糖酵解能力、酵解储备、最大呼吸速率和ATP产生速率显著降低(P<0.05)。结论 CTX和4-HC对SH-SY5Y细胞具有明显的细胞毒性作用，可降低细胞活力，破坏细胞膜结构，阻碍细胞增殖，其机制可能与导致细胞DNA损伤、能量代谢紊乱和线粒体功能障碍密切相关。

关键词：环磷酰胺 4-过氧化氢环磷酰胺神经毒性能量代谢

运用翻译起始区结构优化实现广谱抗病毒蛋白PA在大肠杆菌中的高效表达

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中国生物工程杂志 2024年第9期44卷 53-63页

作者：李秋烨谢德健史姝蔡秀怡谭志霞张彦沈文龙叶湘漓赵志虎湖南师范大学医学院长沙410013 军事科学院军事医学研究院前沿生物技术实验室北京100071 长沙市第九医院长沙410004

大肠杆菌是重要的生物工程宿主系统,约1/3上市蛋白质类生物技术药物由大肠杆菌重组生产。但是,密码子偏性所致目的蛋白表达水平较低、不具备真核生物部分翻译后修饰等多种因素,限制了大肠杆菌系统的广泛应用。广谱抗病毒蛋白,对类似新... 详细信息

大肠杆菌是重要的生物工程宿主系统,约1/3上市蛋白质类生物技术药物由大肠杆菌重组生产。但是,密码子偏性所致目的蛋白表达水平较低、不具备真核生物部分翻译后修饰等多种因素,限制了大肠杆菌系统的广泛应用。广谱抗病毒蛋白,对类似新冠的新突发再发传染性疾病的高效防控具有重要意义。为了实现广谱抗病毒蛋白PA在大肠杆菌中的高效表达、拓展其应用潜能,通过密码子优化、结合mRNA翻译起始区(translation initiation region,TIR)二级结构最小自由能(minimum free energy,MFE)预测等,对PA在大肠杆菌中的表达水平进行了研究。结果发现:密码子的优化,可以实现PA在大肠杆菌中的表达,但是总体表达水平并不是十分理想。TIR二级结构MFE的大小与表达水平高低密切相关,通过密码子的同义突变进而改变TIR局部二级结构、MFE大小,可以进一步提高或降低PA的表达水平,从而从正反两个方面证实全局密码子的优化结合TIR局部二级结构驱动的MFE调整,是实现PA在大肠杆菌中高效表达的一种现实、有效策略,对蛋白质类生物技术药物在原核系统中的高效表达与规模化生产,具有重要应用价值。

关键词：大肠杆菌原核表达翻译起始区 mRNA二级结构密码子优化

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HIV耐药监测策略与监测方法

中国艾滋病性病 2024年第10期 1087-1090页

作者：李韩平李林李敬云军事科学院军事医学研究院病原微生物生物安全全国重点实验室

HIV耐药是实现全球艾滋病预防控制目标的重大现实威胁，耐药监测是应对HIV耐药的关键举措，世界卫生组织推荐HIV耐药监测应成为cART和PrEP项目的重要组成部分。本文简要回顾了全球HIV耐药监测策略的发展历程，介绍了耐药早期预警（EWI... 详细信息

HIV耐药是实现全球艾滋病预防控制目标的重大现实威胁，耐药监测是应对HIV耐药的关键举措，世界卫生组织推荐HIV耐药监测应成为cART和PrEP项目的重要组成部分。本文简要回顾了全球HIV耐药监测策略的发展历程，介绍了耐药早期预警（EWI）、获得性耐药（ADR）、治疗前耐药（PDR）、传播性耐药（TDR）和PrEP耐药监测的基本方法，分析了各类监测方案随着治疗策略发展而发生的变化，强调监测不同于临床诊断，各类监测应正确使用耐药突变和耐药判断标准，TDR监测的耐药率只能计入监测的耐药突变（SDRMs）,ADR和PDR监测应将低度以上耐药判断为耐药。我国HIV耐药监测取得了很大成绩，未来应根据我国流行的毒株特点、药物应用策略的变化调整监测方案，统一监测方法，从而获得准确的监测结果，指导cART和耐药的预防与控制。

关键词：艾滋病病毒耐药监测抗反转录病毒治疗

甲型肝炎病毒细胞适应株在Ⅰ型干扰素受体缺失小鼠体内的感染特征

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军事医学 2024年第9期48卷 650-655页

作者：高敏马青青李剑阮若彤秦成峰赵慧军事科学院军事医学研究院病原微生物生物安全全国重点实验室清华大学药学院中国医学科学院北京协和医学院自然疫源性疾病发现与溯源创新单元

目的研究甲型肝炎病毒（HAV）细胞适应株在Ⅰ型干扰素（IFN）受体缺失的小鼠模型中的感染特征。方法采用间接免疫荧光、蛋白免疫印迹和实时定量RT-PCR方法对HAV细胞适应株HM175/18f在细胞水平上的病毒蛋白表达以及病毒复制特征进行鉴... 详细信息

目的研究甲型肝炎病毒（HAV）细胞适应株在Ⅰ型干扰素（IFN）受体缺失的小鼠模型中的感染特征。方法采用间接免疫荧光、蛋白免疫印迹和实时定量RT-PCR方法对HAV细胞适应株HM175/18f在细胞水平上的病毒蛋白表达以及病毒复制特征进行鉴定。以尾静脉注射的方式将HM175/18f感染缺失Ⅰ型IFN受体的A129小鼠，通过检测病毒血症、粪便排毒、肝脏中的病毒RNA载量、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肝脏病理分析和IgG抗体水平，确定HM175/18f在A129小鼠中感染和复制的动态变化及其诱导的机体免疫反应。结果 HM175/18f感染的A129小鼠未出现明显的临床症状，ALT水平未见明显上调。但病毒RNA在感染小鼠肝脏中可持续存在，直至感染后42 d。感染小鼠肝脏组织有淋巴细胞和中性粒细胞的局灶性浸润，但未见局灶性坏死表现。值得重视的是，HM175/18f感染引起了明显的病毒血症和持续的粪便排毒。此外，在A129小鼠中HM175/18f诱导了显著的HAV特异性体液免疫应答。结论本研究揭示了HAV细胞适应株HM175/18f在Ⅰ型IFN受体缺失小鼠中的感染性，明确了HM175/18f的减毒特征，这不仅有助于加深对HAV致病机制的理解，也能拓展Ⅰ型IFN受体缺失小鼠模型在甲型肝炎研究中的应用。

关键词：甲型肝炎甲型肝炎病毒细胞适应株 Ⅰ型干扰素受体缺失小鼠小鼠模型