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CRISPR/Cas9基因编辑技术安全性研究进展

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中国病原生物学杂志 2024年第8期19卷 976-979页

作者：方梦雅宋英杰靳力李浩孙岩松刘宗平扬州大学兽医学院江苏扬州225009 军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所

CRISPR/Cas9(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-associated nuclease 9)技术凭借效率高、简便、成本低和易操作的特点成为当今主流的基因编辑系统,并被广泛应用于基础研究和临床应用研究。然而,CRISPR/Cas9基因编辑技术潜在的安全风险引起广泛关注。已有研究表明,CRISPR/Cas9基因编辑技术存在脱靶、染色体缺失、碎裂和DNA损伤修复功能异常等安全风险。本文主要对CRISPR/Cas9系统潜在的安全风险与防范策略进行概述,为CRISPR/Cas9系统能更加安全有效的应用于临床提供参考。

关键词： CRISPR/Cas9 基因编辑安全性风险综述

鲍曼不动杆菌Ⅵ型分泌系统功能蛋白的研究及应用新进展

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微生物学报 2024年第2期64卷 391-407页

作者：王海蓉宁年智王慧牡丹江医学院公共卫生学院黑龙江牡丹江157011 军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所病原微生物生物安全全国重点实验室北京100071

细菌Ⅵ型分泌系统(typeⅥsecretion system,T6SS)作为一个动态多蛋白复合体,各元件之间分工明确,转运各种效应蛋白作用于竞争细菌获得自我生长优势。鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii,Ab)通过T6SS介导细菌在微生物群落中的竞争能力... 详细信息

细菌Ⅵ型分泌系统(typeⅥsecretion system,T6SS)作为一个动态多蛋白复合体,各元件之间分工明确,转运各种效应蛋白作用于竞争细菌获得自我生长优势。鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii,Ab)通过T6SS介导细菌在微生物群落中的竞争能力,影响其耐药进化、宿主侵袭感染等过程。其中,缬氨酸-甘氨酸-精氨酸G蛋白三聚体(valine-glycine repeat protein G,VgrG)、脯氨酸-丙氨酸-丙氨酸-精氨酸重复序列蛋白(proline-alanine-alanine-arginine,PAAR)、溶血素共调节蛋白(hemolysin-coregulated protein,Hcp)和效应-免疫(effector-immunity,E-I)对发挥着关键作用。有关T6SS的研究总结虽然很多,但是鲜有文章系统概述其临床应用前景,因为这对T6SS功能蛋白的鉴定、特性、转运机制等基础研究的进展提出了挑战。本文通过综述鲍曼不动杆菌中T6SS的分布、主要功能蛋白的特性及转运机制的研究进展,结合T6SS的应用案例,提供其应用的可行性证据。以期进一步推动鲍曼不动杆菌Ⅵ型分泌系统基因和功能的研究,为开发新型抗感染疫苗、筛选合适的靶点抑制剂及生产工程化药物递送工具提供新的思路。

关键词：鲍曼不动杆菌 Ⅵ型分泌系统缬氨酸-甘氨酸-精氨酸G蛋白三聚体脯氨酸-丙氨酸-丙氨酸-精氨酸重复序列蛋白溶血素共调节蛋白效应-免疫对

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不同血清型肉毒毒素受体结合域研究进展

微生物学报 2024年第7期64卷 2172-2193页

作者：尹凡铭朱晨思李涛王慧牡丹江医学院公共卫生学院黑龙江牡丹江157011 军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所病原微生物生物安全全国重点实验室北京100071

肉毒毒素(botulinum neurotoxin,BoNT)是人类已知毒性最强的蛋白质之一,可以引起肌肉松弛麻痹,严重时可导致死亡。肉毒毒素共分为7种血清型(Bo NT/A-Bo NT/G),根据氨基酸序列差异可进一步分为40多种亚型。肉毒毒素分子结构由3个基本结... 详细信息

肉毒毒素(botulinum neurotoxin,BoNT)是人类已知毒性最强的蛋白质之一,可以引起肌肉松弛麻痹,严重时可导致死亡。肉毒毒素共分为7种血清型(Bo NT/A-Bo NT/G),根据氨基酸序列差异可进一步分为40多种亚型。肉毒毒素分子结构由3个基本结构域组成:重链羧基端细胞受体结合域、氨基端的易位域和轻链催化域。在运动神经元表面,受体结合域首先与聚唾液酸神经节苷脂结合,随后与突触囊泡蛋白2或突触囊泡结合蛋白结合形成双受体复合物。每种血清型的受体结合域都必须与其相应受体结合才能发挥作用。肉毒毒素的结构功能及其对宿主的作用一直都是研究热点。近年来,因受体结合域可以促进肉毒毒素与运动神经元膜特异性结合,而成为新的研究方向。本综述将概述不同血清型肉毒毒素与受体结合过程中受体结合域结构变化和结合位点差异。通过分析不同血清型及亚型的序列以及受体结合域结构特征,可以更好地了解细胞受体结合域的序列差异和功能,并为肉毒毒素的治疗策略提供新思路。

关键词：肉毒毒素受体结合域神经节苷脂突触囊泡蛋白2 突触囊泡结合蛋白

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NHP实验动物在神经科学领域的应用及挑战

中国比较医学杂志 2024年第1期34卷 151-157页

作者：胡凌峰柳洁范胜涛中国医学科学院医学生物学研究所药物安全性评价研究中心昆明650118

目前,非人灵长类动物(NHP)在实验动物中的地位越来越重要,尤其是在神经科学领域的运用越来越被重视,包括在大脑发育研究、神经退行性疾病以及精神疾病等领域,凭借这种实验动物取得了许多重大的突破,但是随着其养殖和运用范围的增长,其... 详细信息

目前,非人灵长类动物(NHP)在实验动物中的地位越来越重要,尤其是在神经科学领域的运用越来越被重视,包括在大脑发育研究、神经退行性疾病以及精神疾病等领域,凭借这种实验动物取得了许多重大的突破,但是随着其养殖和运用范围的增长,其生物安全问题和动物伦理问题应当被重视,本文从NHP的概述、在神经科学领域运用、养殖与操作和动物伦理几个方面归纳总结了非人灵长类实验动物在神经科学领域中的应用以及面临的挑战。

关键词：非人灵长类动物神经科学实验动物动物伦理

双参宁心胶囊调控线粒体分裂、融合减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤

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中国实验方剂学杂志 2024年第7期30卷 87-94页

作者：辛高杰陈原原刘子馨尤越曹策王奥奥孟红旭韩笑刘建勋李磊付建华中国中医科学院西苑医院基础医学研究所北京100091 国家中医心血管病临床医学研究中心北京100091

目的:探讨双参宁心胶囊减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤的机制是否与调控线粒体分裂、融合有关。方法:该研究以SD大鼠为研究对象,结扎冠状动脉左前降支,构建大鼠心肌缺血再灌注损伤模型,实验分为假手术组、模型组、双参宁心组(90 mg·kg^(-... 详细信息

目的:探讨双参宁心胶囊减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤的机制是否与调控线粒体分裂、融合有关。方法:该研究以SD大鼠为研究对象,结扎冠状动脉左前降支,构建大鼠心肌缺血再灌注损伤模型,实验分为假手术组、模型组、双参宁心组(90 mg·kg^(-1))、曲美他嗪组(5.4 mg·kg^(-1))。微量法检测超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量,化学荧光法检测线粒体膜电位(△Ψm)变化、线粒体膜通透性开放孔(mPTP)开放程度,萤光素酶法检测细胞内腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)水平,实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)和蛋白免疫印迹法(Western blot)检测线粒体分裂相关因子线粒体动力相关蛋白1(DRP1)、线粒体裂变蛋白1(FIS1),视神经萎缩症蛋白1(OPA1)、线粒体外膜融合蛋白1(MFN1)、MFN2的mRNA和蛋白表达水平。结果:与假手术组比较,模型组大鼠血清SOD活性降低,MDA含量升高,△Ψm、mPTP开放水平、ATP含量均降低,线粒体分裂因子DRP1、FIS1蛋白表达升高,融合相关因子OPA1、MFN1的mRNA转录和蛋白表达均降低;与模型组比较,双参宁心胶囊可显著升高大鼠血清SOD活性,降低MDA含量,升高细胞内ATP水平及△Ψm,降低mPTP开放水平,下调线粒体分裂因子DRP1、FIS1蛋白表达,升高融合相关因子OPA1、MFN1的mRNA转录和蛋白表达水平。结论:双参宁心胶囊减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤的机制与调控线粒体分裂、融合有关,其具体机制可能为抑制线粒体分裂因子DRP1、FIS1表达从而抑制线粒体分裂,升高融合相关因子OPA1、MFN1表达,进而保护线粒体功能结构减轻心肌缺血再灌注损伤。

关键词：双参宁心胶囊线粒体分裂线粒体融合心肌缺血再灌注损伤

卡介苗用于小鼠黑色素瘤模型免疫治疗的效应及其机制

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中国免疫学杂志 2024年

作者：徐铭泽宁唤唤路延之康健彭钰君张婧瑶胡家豪代婷董梦娟薛飒柏银兰空军军医大学基础医学院微生物与病原生物学教研室空军军医大学军事医学创新中心空军军医大学基础医学院学员队延安大学生命科学学院宁夏医科大学基础医学院生理学和神经生物学系

目的：探究卡介苗（BCG）和c-di-AMP为佐剂的重组卡介苗（rBCG）用于黑色素瘤小鼠的免疫治疗效果与机制。方法：构建小鼠黑色素瘤细胞B16F10腹股沟皮下注射荷瘤模型，分别采用1×106CFU BCG和rBCG皮下瘤旁注射免疫治疗3次，观察小鼠生... 详细信息

目的：探究卡介苗（BCG）和c-di-AMP为佐剂的重组卡介苗（rBCG）用于黑色素瘤小鼠的免疫治疗效果与机制。方法：构建小鼠黑色素瘤细胞B16F10腹股沟皮下注射荷瘤模型，分别采用1×106CFU BCG和rBCG皮下瘤旁注射免疫治疗3次，观察小鼠生存情况，肿瘤生长与转移情况；分离小鼠肿瘤组织制备细胞悬液，流式细胞术检测各免疫细胞比例；qRT-PCR检测肿瘤组织免疫相关基因转录水平。结果：BCG和rBCG免疫治疗均可显著抑制小鼠黑色素瘤的生长，延长小鼠生存时间，且rBCG免疫治疗抑制肿瘤转移的效果优于BCG。两菌株均可显著降低肿瘤生长和转移相关的M2型巨噬细胞和髓源性抑制细胞比例。两菌株均能促进肿瘤组织淋巴细胞浸润，rBCG显著促进肿瘤组织B细胞浸润增加。BCG免疫治疗上调肿瘤转移相关的细胞因子转录水平，而rBCG治疗并不影响上述基因转录。结论：BCG和rBCG免疫对小鼠黑色素瘤具有治疗作用，c-di-AMP为佐剂的rBCG抑制肿瘤转移的效果优于BCG，其作用机制与调节肿瘤组织内免疫应答水平有关。

关键词：卡介苗重组卡介苗黑色素瘤环二腺苷酸免疫治疗

EMP3抑制肝癌细胞异质性细胞叠套结构的形成

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生物工程学报 2024年第7期40卷 2223-2234页

作者：张揚易王晨曦冯鹏飞刘辰瑜任禾杨亚蓝黄一诺孙强黄红艳首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤内科北京100038 军事医学研究院北京生物工程研究所中国医学科学院细胞死亡机制创新单元北京100071

异质性细胞叠套(heterotypic cell-in-cell,he CIC)结构是细胞间一种独特的相互作用方式,其中肿瘤细胞可内化免疫细胞形成he CIC结构,从而提升免疫细胞的杀伤效率。然而,调节he CIC结构形成的机制尚未阐明。本研究聚焦于上皮膜蛋白3(epi... 详细信息

异质性细胞叠套(heterotypic cell-in-cell,he CIC)结构是细胞间一种独特的相互作用方式,其中肿瘤细胞可内化免疫细胞形成he CIC结构,从而提升免疫细胞的杀伤效率。然而,调节he CIC结构形成的机制尚未阐明。本研究聚焦于上皮膜蛋白3(epithelial membrane protein 3,EMP3),一种在肝癌患者组织表达增加并伴随不良预后的PMP-22/EMP/MP20蛋白家族成员,探讨了其在调节自然杀伤细胞-肝癌细胞形成he CIC结构中的作用。通过分析课题组前期分选出的具有不同he CIC形成能力的单克隆肝癌细胞株,发现he CIC形成能力高的细胞株中EMP3表达较低,而he CIC形成能力低的细胞株中EMP3表达较高。利用基因编辑技术敲低EMP3表达可以促进he CIC结构的形成,而EMP3的过度表达则显著抑制了这一过程。通过检测与he CIC结构形成相关的分子表达水平发现,EMP3通过调节肿瘤细胞的黏附能力和细胞骨架来抑制肝癌细胞he CIC结构的形成。本研究为靶向EMP3促进肝癌细胞he CIC结构介导的肿瘤免疫增强提供了研究基础。

关键词：上皮膜蛋白3 肝细胞癌肿瘤免疫治疗异质性细胞叠套结构

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“异病同治”的生物学原理

药学学报 2024年第2期59卷 269-278页

作者：孔维佳李玉环蒋建东中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

人体多个系统的非感染性慢性疾病如糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、动脉粥样硬化(AS)、神经退行性疾病、骨质疏松和恶性肿瘤等具有一些共同的发病机制,如非可控性炎症(NRI)、肠道菌群紊乱、内质网应激、线粒体功能紊乱、哺乳动物... 详细信息

人体多个系统的非感染性慢性疾病如糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、动脉粥样硬化(AS)、神经退行性疾病、骨质疏松和恶性肿瘤等具有一些共同的发病机制,如非可控性炎症(NRI)、肠道菌群紊乱、内质网应激、线粒体功能紊乱、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路异常等,是临床“异病同治”的基础;一些临床常用的慢病治疗药物如二甲双胍、小檗碱、阿司匹林、他汀类和雷帕霉素,通过抗炎、调控肠道菌群、抑制内质网应激、改善线粒体功能、抑制mTOR等机制同时对多种慢性疾病具有改善作用,发挥“异病同治”的效果。而对于病毒性感染的疾病,因为有些病毒需要一些共性的病毒复制酶,这类酶的抑制剂也就成了临床抗病毒“异病同治”的运用范例(如同时抗艾滋病和乙肝的替诺福韦);尤其是在针对突发的病毒传染病时,这些病毒酶抑制剂在抗疫过程中快速地发挥出“异病同治”的重要作用,如阿兹夫定和索非布韦等。本文对“异病同治”的生物基础以及这些药物的可能作用机制的研究进展进行综述,以期为新药研发提供科学依据和新的参考。

关键词：异病同治非可控性炎症肠道菌群紊乱内质网应激线粒体紊乱哺乳动物雷帕霉素靶蛋白病毒酶

GABAergic网络在神经发育和脑疾病中对髓鞘再生的研究进展

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中国药理学通报 2024年第5期40卷 801-806页

作者：范晓迪张业昊刘建勋中国中医科学院西苑医院基础医学研究所中药药理北京市重点实验室北京100091

少突胶质细胞前体细胞(oligodendrocyte precursor cells,OPCs)分化为成熟的少突胶质细胞(oligodendrocytes,OLs)是中枢神经系统轴突髓鞘形成和脱髓鞘疾病髓鞘再生的关键事件。研究表明,神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)... 详细信息

少突胶质细胞前体细胞(oligodendrocyte precursor cells,OPCs)分化为成熟的少突胶质细胞(oligodendrocytes,OLs)是中枢神经系统轴突髓鞘形成和脱髓鞘疾病髓鞘再生的关键事件。研究表明,神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)、GABAergic突触及其网络调控对少突神经胶质细胞的增殖、分化、迁移及髓鞘形成具有重要的调节作用。因此,该文总结了近些年关于GABA及其受体在少突胶质细胞谱系中发挥的生物学功能,GABAergic中间神经元与OPCs之间的交互作用及其介导髓鞘形成的网络调控和未来潜在的候选药物的研究。基于此了解控制OLs分化机制对于确定促进髓鞘修复的治疗策略至关重要,围绕GABAergic的研究可能对开发脱髓鞘疾病的新型修复疗法具有潜在意义。

关键词： γ-氨基丁酸 GABA能网络少突胶质细胞中间神经元髓鞘再生神经发育与疾病

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