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氮芥与DNA体外加合物及其质谱裂解规律

分析测试学报 2024年第5期43卷 690-702页

作者：王朝霞刘玉龙陈佳刘艳芹徐华谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850

氮芥作为两用物质,不仅是禁止化学武器公约清单物,其衍生物至今仍是临床化疗药物。该文应用高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱法分析并鉴定了3种典型氮芥(HN1、HN2、HN3)分别与4种碱基、4种脱氧核糖核苷、4种脱氧核糖核苷酸和... 详细信息

氮芥作为两用物质,不仅是禁止化学武器公约清单物,其衍生物至今仍是临床化疗药物。该文应用高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱法分析并鉴定了3种典型氮芥(HN1、HN2、HN3)分别与4种碱基、4种脱氧核糖核苷、4种脱氧核糖核苷酸和鲑鱼精DNA孵育后形成的加合产物。所有39个孵育体系中的HN-DNA加合产物经色谱分离,采用Full MS/dd-MS2模式进行数据采集获得其质谱特征信息。结果表明,在各孵育体系中均可鉴定到3种氮芥与鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶特定碱基位点形成的单加合产物,并可鉴定到其与鸟嘌呤或腺嘌呤形成的双加合产物。在碱基孵育体系中虽可检测到3种氮芥与胸腺嘧啶形成的单加合产物,但在鲑鱼精DNA中并未检测到,表明其并非DNA的显著加合产物。通过探究各加合物的质谱裂解规律和特征加合离子,优化并给出了鉴定的系列DNA加合物的质谱多反应监测离子对,为氮芥暴露潜在生物标志物的鉴定和定量分析提供了重要的技术支撑,为复杂生物样品中氮芥DNA加合物的结构分析、准确溯源以及快速定量奠定了基础。

关键词：氮芥 DNA加合物特征加合离子高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱

Ku70作为RNA解旋酶调节miR-124的加工成熟及神经细胞的分化

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生物化学与生物物理进展 2024年第6期51卷 1418-1433页

作者：黄皑雪李睿婷赵越超李洁李慧丁学锋王琳肖参刘雪梅秦成峰邵宁生北京基础医学研究所北京100850 北京微生物流行病研究所北京100071

目的Ku70蛋白主要通过其DNA结合特性参与双链DNA断裂(DSB)的非同源端连接(NHEJ)修复,有报道称其具有RNA结合功能,本文探索Ku70是否具有RNA解旋酶活性并影响miRNA加工成熟。方法利用RNA免疫共沉淀(RIP)测序结合生物信息学分析Ku蛋白结合... 详细信息

目的Ku70蛋白主要通过其DNA结合特性参与双链DNA断裂(DSB)的非同源端连接(NHEJ)修复,有报道称其具有RNA结合功能,本文探索Ku70是否具有RNA解旋酶活性并影响miRNA加工成熟。方法利用RNA免疫共沉淀(RIP)测序结合生物信息学分析Ku蛋白结合的RNA;蛋白质印迹法(Western blot,WB)结合定量反转录PCR(qRTPCR)检测Ku蛋白与miRNAs的表达关系;生物膜干涉技术(BLI)实验分析Ku蛋白与RNA的结合能力;电泳迁移率变动分析(EMSA)实验确定Ku70及Ku80的RNA解旋酶活性;形态学检测结合WB分析Ku70调节miR-124引起的神经细胞功能变化;免疫荧光结合形态学分析寨卡病毒(ZIKV)感染后Ku70及miR-124的变化与神经元分化关联。结果研究发现,Ku70蛋白具有RNA解旋酶活性,并通过其RNA解旋酶活性影响miRNA加工成熟。Ku70缺失引起许多miRNAs上调,其中包括神经细胞特异的miR-124。在人神经前体细胞(h NPCs)和人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)中敲低Ku70可促进miR-124的成熟,从而导致上述细胞向神经元分化。本文进一步发现,ZIKV感染影响了Ku70及miR-124的表达,导致细胞形态的分化。结论本研究揭示了Ku70的一种新功能,即Ku70有可能参与miRNA的成熟调控和神经细胞的分化,并且可能是ZIKV病毒致小头症的原因之一。

关键词： Ku70 RNA解旋酶 miRNA加工成熟 miR-124 神经元分化

从“器官对话”的现代生物学研究探讨中医脏腑理论的科学内涵

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中国中药杂志 2024年

作者：王文雅廖星中国中医科学院中医临床基础医学研究所循证医学基础研究室

生命是一个动态变化的系统性整体，器官之间相互影响。传统中医以脏腑论述人体组织器官间的互动，现代生物医学通过“器官对话”（organ crosstalk）阐明其在生理病理上的关联。该文从“器官对话”论述了肺与大肠、心与小肠、脾与胃、... 详细信息

生命是一个动态变化的系统性整体，器官之间相互影响。传统中医以脏腑论述人体组织器官间的互动，现代生物医学通过“器官对话”（organ crosstalk）阐明其在生理病理上的关联。该文从“器官对话”论述了肺与大肠、心与小肠、脾与胃、肝与胆、肾与膀胱5种中医经典的脏腑关系及其延伸，简要概述了“器官对话”视角下脏腑与体窍器官的联系、脏腑别通论以及脏间、腑间关系。系统检索了当前中医药研究领域相关的脏腑器官轴/对话，以及与之相关的治疗药物。分析比较传统中医脏腑关系与现代生物医学“器官对话”的特点，中医论述脏腑关系主要通过经络循行传导，以及气、血、精、津液运行关联，现代生物医学“器官对话”机制主要为神经传导、免疫反应、分泌因子和微生物及其代谢产物等参与调控，二者均利用中介渠道与中间媒介物质协助脏腑器官相互沟通。借助“器官对话”可使脏腑关系机制更加明晰，脏腑关系则可为“器官对话”提供潜在联系以完善其系统性，并促进理论实施应用。

关键词： “器官对话” 脏腑关系器官轴间接调控中间媒介物质

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精准基因编辑技术的发展及治疗应用(英文)

生物化学与生物物理进展 2024年

作者：张怡萌杨晓王剑李振华国家蛋白质科学中心(北京)军事科学院军事医学研究院青岛大学基础医学院细胞生物学系

基因编辑技术是生命科学领域最具变革的突破性技术之一，它的出现使基因组的遗传操作变得极为便捷。传统的CRISPR/Cas基因编辑通过引发DNA双链断裂（DSB）发挥作用，特别适合基因失活的研究，但在基因的精准修饰方面略有不足。新的基因... 详细信息

基因编辑技术是生命科学领域最具变革的突破性技术之一，它的出现使基因组的遗传操作变得极为便捷。传统的CRISPR/Cas基因编辑通过引发DNA双链断裂（DSB）发挥作用，特别适合基因失活的研究，但在基因的精准修饰方面略有不足。新的基因编辑技术可以不依赖DSB和同源重组修复（HDR），达到了前所未有的精准度，目前已经开发了包括碱基编辑、引导编辑和CRISPR 相关转座酶（CAST）在内的多种编辑系统，实现了从单个核苷酸到DNA大片段范围内的精准编辑。近年来，这些精确基因编辑工具的优化大大提高了编辑的效率、特异性和多功能性，如能够实现颠换的碱基编辑器、更高效和精准的增强型引导编辑系统，以及用于大段DNA精确插入的CAST系统，极大扩展了这些工具的应用范围。同时，体内递送系统的持续发展也极大推动了精准基因编辑工具的治疗应用，有效的递送系统对于基因治疗的成功至关重要，近年来在病毒和非病毒载体方面的进展提高了体内基因编辑的有效性和安全性。精确基因编辑技术在治疗遗传性疾病方面潜力巨大，本综述讨论了精准基因编辑工具和递送系统的最新进展，及其在心肌病、肝病和听力疾病等遗传性疾病中的临床前治疗应用，也讨论了技术在安全性和特异性的优化、递送系统的改进等方面存在的挑战，凸显了其从根本上治愈疾病的巨大潜力。

关键词：精准基因编辑 CRISPR/Cas系统碱基编辑引导编辑基因治疗

功能性水凝胶在创伤性脑损伤组织修复中的作用

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中国组织工程研究 2024年

作者：张彤王妍杨春佳岳庆鲲吴庆田佳木斯大学基础医学院军事医学研究院军事认知与脑科学研究所

背景：目前临床上传统的给药途径(口服或静脉注射)面临难以透过血脑屏障问题，对于开放性重度创伤性脑损伤的临床治疗结果往往低于预期。水凝胶是一类极为亲水的三维网络结构凝胶，在水中迅速溶胀并在此溶胀状态可以保持。目前有部分实... 详细信息

背景：目前临床上传统的给药途径(口服或静脉注射)面临难以透过血脑屏障问题，对于开放性重度创伤性脑损伤的临床治疗结果往往低于预期。水凝胶是一类极为亲水的三维网络结构凝胶，在水中迅速溶胀并在此溶胀状态可以保持。目前有部分实验应用可注射性功能水凝胶注射植入损伤部位以达到修复受损脑组织的目的，但这一治疗策略尚未应用于临床。目的：分析功能性水凝胶在创伤性脑损伤后组织修复中的作用，讨论水凝胶通过不同作用方式促进创伤性脑损伤后的神经组织再生，以期为创伤性脑损伤的临床治疗和基础研究提出新的思路。方法：以“hydrogels,functional hydrogel,composite hydrogels,traumatic brain injury,tissue repair,neural regeneration”“功能性水凝胶，创伤性脑损伤，组织修复，神经再生”为关键词在PubMed、Web of Science、中国知网和万方数据库检索2000年8月至2024年3月的相关文献。制定纳入和排除标准，通过阅读文献标题、摘要及全文内容进行筛选，最终纳入60篇相关文献进行综述。结果与结论：(1)基于分子设计的水凝胶可以模拟神经微结构，促进再生修复，模拟神经血管单元促进血管再生。(2)基于联合药物治疗原则的水凝胶可以递送内源性神经调控因子，包裹药物促进神经再生。(3)基于搭载干细胞恢复策略的水凝胶可以作为分子支架递送细胞治疗。(4)未来研究学者们还需进一步探索神经组织修复相关的功能性水凝胶，为创伤性脑损伤患者的治疗功能重建提供有效策略。

关键词：功能性水凝胶创伤性脑损伤组织修复神经再生药物递送干细胞搭载工程化水凝胶

Spike蛋白介导细胞融合程度定量方法的建立及其在药物筛选中的应用

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安徽大学学报(自然科学版) 2024年

作者：刘慕仪张畅李辉龙刘家茏焉秋林杨孟欣黄麟飞万禄明钟辉魏从文军事科学院军事医学研究院生物工程研究所

新型冠状病毒S蛋白与受体ACE2结合介导细胞融合的发生，为进一步探究新冠合胞体发生、发展的规律及致病机制，明确关键蛋白靶点，筛选干预合胞体形成的药物，笔者拟构建新冠S蛋白介导的细胞融合程度的定量方法。利用pCDH-CMV-MCS-EF1-P... 详细信息

新型冠状病毒S蛋白与受体ACE2结合介导细胞融合的发生，为进一步探究新冠合胞体发生、发展的规律及致病机制，明确关键蛋白靶点，筛选干预合胞体形成的药物，笔者拟构建新冠S蛋白介导的细胞融合程度的定量方法。利用pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro、pLV-CMV-MCS-3FLAG-IRES-Bla、S蛋白基因序列、ACE2基因序列、LacZ基因序列、EcoR Ⅰ 限制性内切酶及同源重组酶构建慢病毒穿梭质粒pCDH-S、pCDH-ACE2、pLV-α与pLV-ω，利用该慢病毒质粒分别构建稳定表达S与ACE2蛋白的293FT和A549细胞系，随后利用pLV-α与pLV-ω慢病毒质粒分别感染上述稳定细胞系，构建出可以定量细胞融合程度的细胞系，即293FT-S1-56、A549-S1-56、293FT-ACE2△11-41、A549-ACE2△11-41。最后采用Western Blot蛋白免疫印迹技术鉴定上述融合定量细胞系中S与ACE2的过表达效果，并通过细胞共培养确定融合效果，用β-半乳糖苷酶报告基因检测试剂盒定量细胞融合程度。结果显示，慢病毒载体和稳定细胞系构建成功，时间梯度、转染梯度实验显示出该系统良好的定量灵敏度，并能用于卡莫司他(Camostat mesylate)和氯硝柳胺(Niclosamide)等药物抗融合效果的定量评价。成功构建的新冠病毒Spike蛋白介导细胞融合程度定量系统，可用于不同S蛋白突变体致融合能力评价和抗融合药物筛选评价，为进一步的研究奠定了技术基础。

关键词：新型冠状病毒 Spike蛋白 ACE2受体细胞融合定量慢病毒

2650 MHz射频辐射对小鼠行为学和海马神经递质释放的影响

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中华放射医学与防护杂志 2024年第5期44卷 354-360页

作者：刘玉杰王俊李刻勤常晨旭刘莹左红艳李杨杨鸿郝延辉邓桦佛山科学技术学院生命科学与工程学院佛山528225 军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所北京100850

目的探讨2650 MHz射频暴露对小鼠行为学和神经递质释放的影响。方法采用随机数表法将成年雄性C57BL/6N小鼠分为健康对照组(CON)和射频辐射组(RFR);采用2650 MHz射频电磁场对小鼠进行全身均匀暴露,时间为单次3 h。采用电磁辐射分析仪检... 详细信息

目的探讨2650 MHz射频暴露对小鼠行为学和神经递质释放的影响。方法采用随机数表法将成年雄性C57BL/6N小鼠分为健康对照组(CON)和射频辐射组(RFR);采用2650 MHz射频电磁场对小鼠进行全身均匀暴露,时间为单次3 h。采用电磁辐射分析仪检测射频辐射平台有效工作区的场强分布;光纤测温仪监测射频暴露过程中小鼠肛温的变化;采用新物体识别、社交偏好和旷场实验检测小鼠认知、社交和情绪的改变;微透析采样和质谱法检测小鼠海马神经递质释放水平的变化;显微镜观察海马组织结构和超微结构的变化。结果本实验条件下射频辐射引起小鼠肛温升高最大为0.61℃,在热安全的范围之内。在新物体识别实验中,射频辐射组小鼠探索新物体的次数占比和时间占比(t=4.50、2.53,P0.05)。与健康对照组相比,射频辐射组小鼠海马5⁃羟色胺释放增加(t=-2.56,P学意义(P>0.05)。与健康对照组相比,射频辐射组小鼠海马组织结构和突触超微结构未见明显损伤。结论2650 MHz射频辐射引起小鼠认知功能损伤和社交偏好异常,上述变化与射频暴露导致的神经元功能异常和递质释放紊乱相关。

关键词：射频辐射认知社交情绪神经递质

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微RNA在大脑新皮层层次形成中调控作用

生物化学与生物物理进展 2024年

作者：舒鹏程窦欣怡中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院重大疾病共性机制全国重点实验室生物化学与分子生物学系

种类多样的神经元有序排列和特异性的连接形成了大脑新皮层的6层组织，从而构成了神经系统高级功能的核心。了解大脑新皮层发育形成的机制将为理解哺乳动物乃至人类的生理与行为提供理论基础，也为神经系统疾病诊疗带来重大影响。本文以... 详细信息

种类多样的神经元有序排列和特异性的连接形成了大脑新皮层的6层组织，从而构成了神经系统高级功能的核心。了解大脑新皮层发育形成的机制将为理解哺乳动物乃至人类的生理与行为提供理论基础，也为神经系统疾病诊疗带来重大影响。本文以微RNA（microRNAs，miRNAs）为对象，结合自己实验室工作，总结近年来所发现的miRNAs在大脑皮层层次形成过程中的研究进展，特别是在神经干细胞时序性命运决定、投射神经元多样型的形成、神经元放射状迁移，以及分裂后神经元进一步命运特化等方面的进展，为大脑皮层的发育机制研究提供新的思路。

关键词：大脑新皮层投射神经元层次形成微RNA,Dicer

次级视觉皮层组织病理学改变和神经元钙活动增强参与微波辐射致焦虑样行为

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中华放射医学与防护杂志 2024年第6期44卷 464-471页

作者：冯志华潘婷何钢华常晨旭崔智琳杨镁楹郝延辉柳峰松李杨左红艳河北大学生命科学学院保定071002 军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所北京100850

目的阐明微波辐射对焦虑样情绪行为以及次级视觉皮层组织结构和神经元钙活动的影响。方法选取C57BL/6N小鼠36只,按照随机数表法分为对照组和微波辐射组,其中单纯行为学检测对照组8只,辐射组7只;光纤记录结合行为学实验对照组8只,辐射组7... 详细信息

目的阐明微波辐射对焦虑样情绪行为以及次级视觉皮层组织结构和神经元钙活动的影响。方法选取C57BL/6N小鼠36只,按照随机数表法分为对照组和微波辐射组,其中单纯行为学检测对照组8只,辐射组7只;光纤记录结合行为学实验对照组8只,辐射组7只;苏木素⁃伊红(HE)染色每组各3只。采用中心频率9.875 GHz,平均功率密度12 mW/cm^(2)的X波段高功率微波模拟源,辐射15 min,建立微波辐射动物模型。利用旷场和高架十字迷宫实验,检测微波辐射后小鼠焦虑样情绪行为改变。采用HE染色和光学显微镜观察,研究微波辐射对次级视觉皮层组织形态学结构的影响。基于遗传编码钙成像技术,通过光纤记录结合旷场、高架十字迷宫行为学范式,检测次级视觉皮层V2M区神经元钙活动变化。结果微波辐射后,辐射组小鼠探索旷场中央区域次数及高架十字迷宫开放臂次数较对照组下降,差异均有统计学意义(t=2.24、3.10,P神经元变性、凋亡,主要表现为核固缩深染,胞体皱缩,血管周间隙略增宽。光纤记录结合行为学实验结果表明,微波辐射后小鼠探索旷场中央区域与对照组比较差异有统计学意义(t=-2.75,P学意义(t=-2.77、-3.41,P神经元钙活动均显著增强。结论微波辐射可导致焦虑样行为发生以及次级视觉皮层组织的病理学改变,次级视觉皮层神经元钙活动增强是微波辐射致焦虑样行为改变的重要机制。

关键词：微波辐射次级视觉皮层焦虑样行为神经元钙活动

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