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黄芪甲苷调控细胞焦亡减轻肠缺血再灌注损伤的分子作用机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第19期30卷 116-123页

作者：常利娅冷玉芳赵紫岑王玉邢阳李东斌兰州大学第一临床医学院兰州730000 兰州大学第一医院兰州730000

目的:采用网络药理学和体内实验结合的方法研究黄芪甲苷(AS-Ⅳ)调控细胞焦亡(Pyroptosis)减轻肠缺血再灌注损伤(IRI)的作用机制。方法:首先从中药系统药理数据库和分析平台(TCMSP)数据库和Swiss Target Prediction数据库中检索获得AS-... 详细信息

目的:采用网络药理学和体内实验结合的方法研究黄芪甲苷(AS-Ⅳ)调控细胞焦亡(Pyroptosis)减轻肠缺血再灌注损伤(IRI)的作用机制。方法:首先从中药系统药理数据库和分析平台(TCMSP)数据库和Swiss Target Prediction数据库中检索获得AS-Ⅳ的对应靶点基因,并从GeneCards数据库中检索得到肠IRI和Pyroptosis相关的靶点基因,通过解螺旋网站绘制Venn图,获得三者的共同靶点基因。通过STRING数据库、Cytoscape软件构建蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络筛选共同靶基因并导入Cytoscape软件获得核心靶基因。微生信平台用于基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析并预测AS-Ⅳ调控Pyroptosis减轻肠IRI的作用机制。然后采用随机数字表法,将C57/BL6J小鼠随机分为5组,正常组、模型组、给药组(IR+AS-Ⅳ)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)激动剂NSS组(IR+AS-Ⅳ+NSS)、NLRP3抑制剂MCC950组(IR+AS-Ⅳ+MCC950)。模型组、给药组、NLRP3激动剂NSS组、NLRP3抑制剂MCC950组采用夹闭肠系膜上动脉45 min恢复灌注2 h建立肠IRI模型,正常组仅分离血管不夹闭。给药组、NLRP3激动剂NSS组、NLRP3抑制剂MCC950组于造模前连续3 d灌胃溶于0.1%二甲基亚砜的黄芪甲苷(50 mg·kg^(-1)),末次灌胃时间为造模前2 h,其余2组灌胃等量的生理盐水。NLRP3激动剂NSS组于造模前1 h腹腔注射4 mg·kg^(-1)的NSS,NLRP3抑制剂MCC950组于造模前1 h腹腔注射10 mg·kg^(-1)的MCC950。再灌注2 h处死小鼠,获取肠组织。采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测白细胞介素(IL)-18,IL-1β水平,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测硫氧还蛋白互作蛋白(TXNIP)、NLRP3、胱天蛋白酶(Caspase)-1、焦孔素D(GSDMD)蛋白表达,Chiu's评分评估小鼠肠组织病理学变化。结果:网络药理学分析表明肠IRI的靶点有1599个,AS-Ⅳ的作用靶点有199个,Pyroptosis的靶点有197个,三者共同靶点有20个。核心靶点有10个,包括NLRP3、TXNIP、沉默信息调节因子1(SIRT1)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)、IL-18、GSDMD、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等。共同靶点的KEGG富集筛选出的通路相关性最大的是NOD样受体通路。体内实验结果表明,与正常组比较,模型组Chiu's评分升高,小鼠肠组织IL-18,IL-1β炎症因子水平明显升高(P一致,黄芪甲苷通过TXNIP/NLRP3信号通路抑制细胞焦亡以减轻IRI。

关键词：黄芪甲苷肠缺血再灌注损伤硫氧还蛋白结合蛋白(TXNIP)/核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)信号通路细胞焦亡网络药理学

基于实验室指标的系统性红斑狼疮鉴别诊断列线图的构建及评估

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第2期44卷 204-211页

作者：杨婧偊陈留宝王康太杨兴智于海涛兰州大学第一临床医学院兰州730000 兰州大学第一医院信息中心兰州730000 兰州大学第一医院医学检验中心兰州730000

目的·基于实验室指标,建立早期系统性红斑狼疮(systemic lupus erythmatosus,SLE)与其他自身免疫性疾病鉴别诊断的列线图并评估其效能。方法·选择2017年1月—2021年12月在兰州大学第一医院就诊的535例SLE患者(SLE组)以及同时期的535... 详细信息

目的·基于实验室指标,建立早期系统性红斑狼疮(systemic lupus erythmatosus,SLE)与其他自身免疫性疾病鉴别诊断的列线图并评估其效能。方法·选择2017年1月—2021年12月在兰州大学第一医院就诊的535例SLE患者(SLE组)以及同时期的535例其他自身免疫性疾病患者(对照组)。收集并比较2组患者的基础信息及实验室检查指标(共116项)。将SLE组和对照组分别按7∶3的比例随机分为训练集和验证集,采用LASSO回归、多因素Logistic回归筛选SLE的主要危险因子,并建立早期SLE鉴别诊断列线图(简称“SLE列线图”)。使用Bootstrap法行内部重复抽样1000次对列线图进行校准,分别利用受试者操作特征曲线(receiver operator characteristic curve,ROC曲线)、决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)评估SLE列线图的鉴别诊断的能力以及在临床应用中的价值。采用R语言“DynNom”包将列线图转换为电子计算器,并通过3组患者数据对其与SLE列线图的一致性进行验证。结果·LASSO回归和多因素Logistic回归共筛选出6个SLE的主要危险因子,即抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)、抗双链DNA(anti-double-stranded DNA,anti-dsDNA)抗体、抗核糖核蛋白抗体/史密斯抗体(anti-ribonucleoprotein antibody/anti-Simth antibody,anti-nRNP/Sm)、抗核糖体P蛋白(anti-ribosomal P protein,anti-P)抗体、抗核小体抗体(anti-nucleosome antibody,ANuA)、尿蛋白(urinary protein,PRO),并由该6个因子共同构建SLE列线图。该列线图的校准曲线在训练集和验证集的标准误分别为0.009和0.015,其ROC曲线下面积分别为0.889和0.869。DCA的结果显示,当SLE列线图的风险阈概率在0.15~0.95时,该列线图取得的净获益较高。电子计算器的预测结果显示,1号SLE患者的ANA(滴度1∶100)为阳性,其患病率为0.166;2号患者的ANA(滴度1∶100)、ANuA(滴度1∶100)均为阳性,其患病率为0.676;3号患者的PRO、ANA(滴度1∶100)、ANuA(滴度1∶100)、anti-P抗体(滴度1∶100)均为阳性,其患病率为0.990,这与SLE列线图鉴别诊断的结果相一致。结论·基于ANA、anti-dsDNA抗体、anti-nRNP/Sm、anti-P抗体、ANuA、PRO建立的SLE列线图以及转换成的电子计算器可较好地鉴别SLE早期和其他自身免疫性疾病,具有重要的临床应用价值。

关键词：列线图系统性红斑狼疮自身免疫性疾病鉴别诊断电子计算器

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高氧环境对肺动脉平滑肌细胞表型的影响

中华心血管病杂志 2024年第2期52卷 185-190页

作者：瞿珊珊李玉兰黄蓉蓉郭鸿王秀梅张俊妹杨传奇兰州大学第一医院生殖医学中心兰州730000 兰州大学第一临床医学院兰州730000 兰州大学第一医院麻醉科兰州730000

目的探讨不同氧(O2)浓度环境对肺动脉平滑肌细胞(PASMC)表型的影响及肺动脉高压的形成机制。方法采用酶解法分离培养大鼠原代PASMC,经鉴定后将稳定传代的PASMC分别置于正常O2含量(C组)及55%O2(H55组)、75%O2(H75组)、95%O2(H95组)的密... 详细信息

目的探讨不同氧(O2)浓度环境对肺动脉平滑肌细胞(PASMC)表型的影响及肺动脉高压的形成机制。方法采用酶解法分离培养大鼠原代PASMC,经鉴定后将稳定传代的PASMC分别置于正常O2含量(C组)及55%O2(H55组)、75%O2(H75组)、95%O2(H95组)的密闭容器培养6 h。分别采用实时荧光定量PCR法和Western blot法检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、平滑肌22α蛋白(SM22α)、骨桥蛋白(OPN)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)的mRNA和蛋白表达。结果H55组的α-SMA、SM22α、OPN、MMP-2的mRNA和蛋白相对表达量与C组差异均无统计学意义(P均>0.05);与C组和H55组比较,H75组和H95组α-SMA、SM22α的mRNA和蛋白相对表达量均更低,OPN、MMP-2的mRNA和蛋白相对表达量均更高(P均基础,并且这种诱导作用呈现O2浓度依赖性。

关键词：高氧肺动脉平滑肌细胞表型转化肺动脉高压

幽门螺杆菌诱导上皮-间质转化在胃癌中的作用机制

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协和医学杂志 2024年第1期15卷 160-165页

作者：孙振灿周举坤许云鹏王军郑亚王玉平姬瑞兰州大学第一临床医学院兰州730000 兰州大学第一医院消化科兰州730000 兰州大学第一医院消化内镜中心兰州730000 兰州大学第一医院甘肃省消化系疾病临床医学研究中心兰州730000

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是一种单极、微需氧、多鞭毛、螺旋形的革兰氏阴性菌,可在人胃黏膜上存活并定植。Hp作为与胃癌相关的Ⅰ类致癌物,其对胃黏膜的长期刺激可导致萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴... 详细信息

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是一种单极、微需氧、多鞭毛、螺旋形的革兰氏阴性菌,可在人胃黏膜上存活并定植。Hp作为与胃癌相关的Ⅰ类致癌物,其对胃黏膜的长期刺激可导致萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等多种疾病。研究表明,Hp感染可诱导胃上皮细胞发生上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT),而EMT的异常调控则会导致胃癌发生。本文就Hp诱导胃上皮细胞发生EMT致胃癌的相关机制研究展开综述,为胃癌的早期诊断和靶向治疗提供新思路。

关键词：幽门螺杆菌上皮-间质转化胃癌细胞毒素相关基因A 间充质干细胞

lncRNA UNC5B-AS1通过NF-κB信号通路调控骨肉瘤细胞的恶性生物学行为

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中国药理学通报 2024年第6期40卷 1082-1088页

作者：阳庆林张怀斌兰志杰秦庆庆王一坤王勇平兰州大学第一临床医学院兰州大学第一医院骨科甘肃兰州730000

目的探讨长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)UNC5B-AS1调控骨肉瘤细胞恶性生物学行为的可能机制。方法通过RT-qPCR检测UNC5B-AS1在骨肉瘤细胞MG63、骨肉瘤细胞U2OS和成骨细胞hFOB1.19中的表达情况;对骨肉瘤细胞中的UNC5B-AS1进... 详细信息

目的探讨长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)UNC5B-AS1调控骨肉瘤细胞恶性生物学行为的可能机制。方法通过RT-qPCR检测UNC5B-AS1在骨肉瘤细胞MG63、骨肉瘤细胞U2OS和成骨细胞hFOB1.19中的表达情况;对骨肉瘤细胞中的UNC5B-AS1进行过表达和敲低后,通过CCK-8实验、Transwell实验以及流式细胞术分别检测骨肉瘤细胞的增殖、迁移和凋亡;同时,通过RT-qPCR和Western blot分别检测过表达和敲低UNC5B-AS1对NF-κB信号通路关键mRNA和蛋白表达的影响。结果相比于正常成骨细胞hFOB1.19,UNC5B-AS1在骨肉瘤细胞MG63和U2OS中的表达有不同程度的升高。过表达UNC5B-AS1明显促进骨肉瘤细胞的增殖能力,同时使骨肉瘤细胞的迁移能力明显升高,而细胞凋亡率明显降低,NF-κB信号通路相关mRNA和蛋白表达明显升高。敲低UNC5B-AS1的表达明显抑制骨肉瘤细胞的增殖能力,同时使骨肉瘤细胞的迁移能力明显降低,而细胞凋亡率明显升高,NF-κB信号通路相关mRNA和蛋白表达明显降低。结论lncRNA UNC5B-AS1在骨肉瘤细胞中呈高表达,且可能通过激活NF-κB信号通路来影响骨肉瘤细胞的恶性生物学行为。

关键词：骨肉瘤 lncRNA UNC5B-AS1 NF-κB信号通路增殖凋亡机制

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胃癌骨转移患者的临床特点及预后分析

中华肿瘤杂志 2024年第5期46卷 438-448页

作者：张苗苗赖敏李彦婷安雨袁文臻兰州大学第一临床医学院兰州730000 兰州大学第一医院肿瘤外科兰州730000

目的探讨胃癌骨转移的临床特点及预后,分析发生骨转移的影响因素及不同治疗方式的效果,为胃癌骨转移的早期发现和治疗优化提供依据。方法纳入2011年1月至2021年12月兰州大学第一医院收治的胃癌骨转移患者142例,其中单纯骨转移60例,骨转... 详细信息

目的探讨胃癌骨转移的临床特点及预后,分析发生骨转移的影响因素及不同治疗方式的效果,为胃癌骨转移的早期发现和治疗优化提供依据。方法纳入2011年1月至2021年12月兰州大学第一医院收治的胃癌骨转移患者142例,其中单纯骨转移60例,骨转移合并骨外转移82例。纳入同期无远处转移的Ⅲ期胃癌患者和单纯内脏转移的胃癌患者各142例。采用logistic回归分析确定胃癌骨转移的影响因素,采用Cox比例风险回归模型评估胃癌骨转移患者总生存时间(OS)的影响因素。结果142例胃癌骨转移患者,以低分化腺癌为主(123例),45例患者为同时骨转移,肋骨转移(100例)、脊柱转移(88例)和骨盆转移(84例)多见,110例患者为多发骨转移,82例合并骨外其他部位转移。Ⅲ期胃癌组、单纯内脏转移组、单纯骨转移组和骨转移合并骨外转移组4组比较,患者年龄、分化程度、Borrmann分型、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血钙、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶同工酶、淋巴细胞、血红蛋白、血小板、癌胚抗原、糖类抗原19-9(CA19-9)和糖类抗原724差异有统计学意义(均P<0.05)。多因素logistic回归分析显示,Borrmann分型是胃癌骨转移的独立保护因素(3型:OR=0.07,95%CI:0.01~0.64,P=0.018),碱性磷酸酶(OR=2.54,95%CI:1.07~6.01,P=0.034)、血钙(OR=2.71,95%CI:1.15~6.41,P=0.023)、肌酸激酶同工酶(OR=16.33,95%CI:1.83~145.58,P=0.012)、血小板(OR=10.08,95%CI:1.89~53.85,P=0.007)、CA19-9(OR=2.40,95%CI:1.14~5.05,P=0.021)是胃癌骨转移的独立危险因素。Ⅲ期胃癌组、单纯内脏转移组、单纯骨转移组和骨转移合并骨外转移组患者的中位OS分别为47、13、18和6个月,差异有统计学意义(P<0.001)。单纯骨转移患者行原发肿瘤手术治疗的中位OS为中位OS为33个月,优于未手术患者(6个月,P=0.048)。多因素Cox回归分析显示,有骨外转移(HR=2.45,95%CI:1.56~3.85,P<0.001)、血红蛋白降低(HR=1.54,95%CI:1.02~2.34,P=0.042)是胃癌骨转移患者OS的独立危险因素。结论胃癌单纯骨转移患者的预后明显优于其他Ⅳ期患者,对此类患者,在充分评估后行原发部位手术联合化疗可能延长生存时间。

关键词：胃肿瘤骨转移预后

柚皮苷通过P2X7受体抑制非经典焦亡减轻腹腔感染小鼠肠黏膜损伤

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陆军军医大学学报 2024年第2期46卷 139-146页

作者：马源段倩雯董旭鹏刘澈张铭马玉清兰州大学第一临床医学院兰州730000 兰州大学第一医院麻醉科兰州730000

目的探究柚皮苷(naringin, Ng)在腹腔感染(intra-abdominal infection, IAI)小鼠肠黏膜损伤中的治疗作用及其机制。方法腹腔注射脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)建立IAI小鼠肠黏膜损伤模型。64只健康雄性小鼠采用随机数字表法分为4组... 详细信息

目的探究柚皮苷(naringin, Ng)在腹腔感染(intra-abdominal infection, IAI)小鼠肠黏膜损伤中的治疗作用及其机制。方法腹腔注射脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)建立IAI小鼠肠黏膜损伤模型。64只健康雄性小鼠采用随机数字表法分为4组(n=16):对照组(Control组,0.2 mL PBS),脂多糖组(LPS组,LPS 10 mg/kg),柚皮苷组(Ng组,Ng 50 mg/kg+LPS 10 mg/kg)和BzATP组(BzATP 5 mg/kg+Ng 50 mg/kg+LPS 10 mg/kg)。Ng和BzATP在造模前1 h进行腹腔注射,Control组予以等量PBS。各组于造模24 h随机选6只小鼠获取回肠。HE染色观察回肠黏膜病理学变化和Chiu’s评分;免疫荧光观察肠黏膜P2X7、焦亡效应蛋白GSDMD、巨噬细胞标记物CD68表达和分布情况;Western blot检测回肠组织P2X7和焦亡效应蛋白NLRP3、Caspase11、GSDMD及GSDMD-N表达量;ELISA检测回肠炎症因子IL-1β、IL-18和IL-10水平。记录7 d内小鼠脓毒症评分(mouse sepsis score, MSS)。结果 LPS组与Control组相比,MSS和Chiu’s评分增高(P一致且信号增强(P<0.05);促炎因子IL-1β、IL-18水平上升,抗炎因子IL-10水平下降(P<0.05);回肠组织P2X7、NLRP3、Caspase11、GSDMD和GSDMD-N蛋白表达增加(P<0.05)。Ng组与LPS组相比,MSS下降;HE染色和Chiu’s评分表明肠黏膜炎性损伤减轻;P2X7、GSDMD、CD68荧光信号减弱(P<0.05);IL-1β、IL-18水平下降(P<0.05),IL-10水平上升(P<0.05);P2X7、NLRP3、Caspase11、GSDMD和GSDMD-N蛋白表达下降(P<0.05)。BzATP组实验结果与Ng组相反。结论 IAI小鼠肠黏膜P2X7受体表达升高,Caspase11介导的非经典焦亡发生,加重其肠黏膜损伤;Ng可能通过抑制P2X7受体调控非经典焦亡,改善IAI小鼠肠黏膜损伤。

关键词：腹腔感染肠黏膜损伤非经典焦亡胱天蛋白酶11 脓毒症

WIN55212-2通过调控AKT/mTOR/PFKFB3信号通路减轻脓毒症小鼠急性肾损伤

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陆军军医大学学报 2024年第10期46卷 1100-1106页

作者：董旭鹏段倩雯马源刘澈龚禹马玉清兰州大学第一临床医学院兰州730000 兰州大学第一医院麻醉科兰州730000

目的探讨大麻素受体激动剂WIN55212-2(WIN)对脓毒症小鼠急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)的影响及其作用机制。方法24只雄性健康小鼠分为4组(n=6):对照组(Control组)、脓毒症组(LPS组)、脓毒症+WIN55212-2组(LPS+WIN组)和脓毒症+WIN55212-2+mTOR激活剂MHY1485组(LPS+WIN+MHY组)。采用腹腔注射脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)的方法构建脓毒症模型,造模24 h后取材,ELISA测定肾脏组织IL-1β、IL-18和乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA)的含量以及血清Scr、肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1,KIM-1)和乳酸的含量;HE染色观察肾脏组织病理改变并进行Paller评分,Western blot检测肾脏组织p-AKT、p-mTOR及6-磷酸果糖激酶-2/果糖-2,6-二磷酸酶3(6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 3,PFKFB3)的表达。结果与Control组相比,LPS组HE染色显示肾脏组织受损,Paller评分升高(P<0.05),血清乳酸、Scr、KIM-1含量升高(P<0.05),肾脏组织LDHA、IL-1β、IL-18含量上调(P<0.05),肾脏组织p-AKT、p-mTOR、PFKFB3表达增加(P<0.05)。与LPS组相比,LPS+WIN组肾脏组织病理损伤减轻,Paller评分降低(P<0.05),乳酸、Scr、KIM-1的含量降低(P<0.05),LDHA、IL-1β、IL-18含量下调(P<0.05),p-AKT、p-mTOR、PFKFB3表达减少(P<0.05)。与LPS+WIN组相比,LPS+WIN+MHY组Paller评分升高(P<0.05),乳酸、Scr、KIM-1的含量升高(P<0.05),LDHA、IL-1β、IL-18含量上调(P<0.05),p-AKT、p-mTOR、PFKFB3表达增加(P<0.05)。结论WIN可以减轻脓毒症AKI,其机制可能是通过抑制AKT/mTOR/PFKFB3信号通路,降低肾脏组织糖酵解水平,减轻炎症反应。

关键词：脓毒症急性肾损伤有氧糖酵解 AKT/mTOR

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瘤周MRI在乳腺癌中的应用进展

中华放射学杂志 2024年第4期58卷 454-459页

作者：冯雯刘欣然屈孟孟卢星如雷军强兰州大学第一临床医学院兰州730000 兰州大学第一医院放射科兰州730000

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤。目前对于乳腺癌的研究始终聚焦于肿瘤本身,故瘤周影像学研究也逐渐受到重视。该文总结了瘤周MRI(peri-MRI)技术在乳腺癌的应用现状及研究热点,并主要讨论了peri-MRI征象与其病理学机制的对应关系... 详细信息

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤。目前对于乳腺癌的研究始终聚焦于肿瘤本身,故瘤周影像学研究也逐渐受到重视。该文总结了瘤周MRI(peri-MRI)技术在乳腺癌的应用现状及研究热点,并主要讨论了peri-MRI征象与其病理学机制的对应关系,peri-MRI预测乳腺癌预后的因素及新辅助化疗反应的价值以及基于peri-MRI影像组学和人工智能诊断乳腺癌的价值,同时展望了peri-MRI未来的发展需求和方向。

关键词：乳腺肿瘤磁共振成像瘤周