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基于二代测序技术分析急性髓系白血病患者基因突变分布特征及预后影响

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国际遗传学杂志 2024年第4期47卷 258-266页

作者：吴涛李芸芸毛东锋刘文慧张安安刘晓琴中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院(原兰州军区总医院)血液科兰州

目的应用二代测序技术(next generation sequencing, NGS)分析急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者分子遗传学特征及预后相关因素。方法回顾性分析2018年1月至2022年12月联勤保障部队第940医院收治的初诊为非急性早幼粒细... 详细信息

目的应用二代测序技术(next generation sequencing, NGS)分析急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者分子遗传学特征及预后相关因素。方法回顾性分析2018年1月至2022年12月联勤保障部队第940医院收治的初诊为非急性早幼粒细胞白血病的AML患者的临床资料, 应用Kaplan-Meier生存分析法及Cox多因素回归方法分析影响总生存时间(overall survival, OS)的危险因素。结果共纳入147例患者, 男女比例1.04∶1, 中位初诊年龄为44(18～87)岁。147例患者均进行了二代测序, 突变频率在10%以上的突变基因依次为:FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、WT1、TET2、ASXL1、NRAS、DNMT3A、KIT。其中TET2(7.00% vs 42.40%, P<0.001)、ASXL1(7.00% vs 30.30%, P=0.001)、DNMT3A(7.00% vs 24.20%, P=0.010)、TP53 (6.10% vs 21.20%, P=0.016)等基因在≥60岁组中更容易检出, 差异具有统计学意义。单因素分析显示:年龄分组、预后危险分层、基因突变个数以及是否含有CEBPA、TET2、DNMT3A、TP53等基因突变是影响患者OS的危险因素。多因素分析显示:年龄、CEBPA突变、TP53突变是影响AML患者OS的独立危险因素。结论初诊AML患者预后有多种因素影响, 不同年龄组的AML患者基因突变发生频率有差异, 老年患者基因变异率高, 更容易检出预后不良基因。

关键词：急性髓系白血病基因突变二代测序预后

全外显子测序揭示原发中枢神经系统淋巴瘤的基因突变特征

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中国实验血液学杂志 2024年第3期32卷 756-762页

作者：金祺祺蒋皓云韩叶李翠翠张丽田吴重阳兰州大学第二医院血液科甘肃兰州730030 西安市中心医院血液科陕西西安710000

目的:对18例原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者肿瘤组织进行全外显子测序,探索PCNSL的基因突变特点。方法:收集2018年9月至2020年12月在兰州大学第二医院病理科确诊的18例免疫功能正常(无HIV及服用免疫抑制剂病史)、病理类型为弥漫大B... 详细信息

目的:对18例原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者肿瘤组织进行全外显子测序,探索PCNSL的基因突变特点。方法:收集2018年9月至2020年12月在兰州大学第二医院病理科确诊的18例免疫功能正常(无HIV及服用免疫抑制剂病史)、病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤的PCNSL患者肿瘤组织,进行基于高通量测序的全外显子测序,平均测序深度>100×。测序结果经数据处理及生物信息学分析,得到患者的基因突变全景及突变特征。结果:18例患者均检测到明显的体细胞突变,中位体细胞突变数目为321,以错义突变为主(约占90%),突变类型以C>T为主(占50.2%),反映了与年龄相关的突变模式;前15位高频突变基因中,PSD3、DUSP5、MAGEB16、TELO2、FMO2、TRMT13、AOC1、PIGZ、SVEP1、IP6K3、TIAM1为驱动基因。驱动基因通路富集结果显示,RTK-RAS、Wnt、NOTCH、Hippo、Cell-Cycle通路明显富集。各样本的肿瘤突变负荷在3.558 48/Mb-8.780 89/Mb之间,平均突变负荷4.953 32/Mb,与TCGA数据库中其他肿瘤的研究队列相比明显增高。结论:PCNSL频繁发生体细胞的错义突变,以点突变为主,突变类型主要为C>T。驱动基因主要参与RTK-RAS、Wnt、NOTCH、Hippo通路信号传导,表明以上通路可能与PCNSL发病机制相关。PCNSL有显著的高肿瘤突变负荷,这或许是PD-1抑制剂治疗PCNSL有效的原因之一。

关键词：原发中枢神经系统淋巴瘤全外显子测序体细胞突变肿瘤突变负荷

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多发性骨髓瘤的预后与免疫生物标志物

细胞与分子免疫学杂志 2024年第7期40卷 642-647页

作者：王蕊张连生李莉娟兰州大学第二医院血液科甘肃兰州730000

多发性骨髓瘤(MM)是一种具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤。MM复杂的细胞遗传学变化、免疫细胞浸润以及基因突变,共同促进MM细胞增殖、存活和对药物杀伤的耐药性。因此了解MM的肿瘤生物学特征,探究MM的预后与免疫生物标志物,有助于改... 详细信息

多发性骨髓瘤(MM)是一种具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤。MM复杂的细胞遗传学变化、免疫细胞浸润以及基因突变,共同促进MM细胞增殖、存活和对药物杀伤的耐药性。因此了解MM的肿瘤生物学特征,探究MM的预后与免疫生物标志物,有助于改善MM患者的预后。中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、淋巴细胞/单核细胞比值(LMR)、血小板/单核细胞比值(PLR)等免疫生物标志物对于MM风险分层及治疗反应评估有着重要意义。目前,新的MM预后生物标志物正在被探究,以期为MM诊疗提供新的思路。

关键词：多发性骨髓瘤预后生物标志物个体化治疗综述

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多发性骨髓瘤骨病微环境改变与治疗进展

中国免疫学杂志 2024年第5期40卷 1010-1015页

作者：魏依昕张连生李莉娟李晓莎兰州大学第二医院兰州730030

多发性骨髓瘤骨病(MBD)是多发性骨髓瘤(MM)患者临床常见的并发症,骨相关事件的发生严重影响患者的生存质量与预后。MBD的发病机制涉及生理性骨重塑的失衡,如破骨细胞的过度激活、成骨细胞的抑制及微环境中骨细胞、骨髓基质细胞及免疫细... 详细信息

多发性骨髓瘤骨病(MBD)是多发性骨髓瘤(MM)患者临床常见的并发症,骨相关事件的发生严重影响患者的生存质量与预后。MBD的发病机制涉及生理性骨重塑的失衡,如破骨细胞的过度激活、成骨细胞的抑制及微环境中骨细胞、骨髓基质细胞及免疫细胞等多种细胞与细胞因子的相互作用。目前MBD的治疗在标准抗骨髓瘤治疗基础上,控制肿瘤进展,同时在适应证范围内使用骨相关药物作用于骨重塑。为防止骨破坏,在抗骨吸收的同时,诱导新骨形成来修复现有病变是必不可少的,目前多种新型骨靶向药物在临床前及临床试验中表现出抗骨病作用。本文总结了骨髓微环境改变、骨重塑机制及治疗的新进展。

关键词：多发性骨髓瘤骨病骨髓微环境治疗

BTLA/HVEM轴在血液肿瘤中的表达及免疫靶点治疗前景

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细胞与分子免疫学杂志 2024年

作者：李晓婉张莉封祖希陈悦朱小凤张连生李莉娟兰州大学第二医院血液科

B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）是一种抑制性的免疫检查点，通常与疱疹病毒侵入介质（HVEM）结合，在调节免疫平衡方面发挥重要作用。BTLA与其配体HVEM在同一免疫细胞表面发生顺式相互作用，维持免疫耐受；而在不同免疫细胞表面结合则发... 详细信息

B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）是一种抑制性的免疫检查点，通常与疱疹病毒侵入介质（HVEM）结合，在调节免疫平衡方面发挥重要作用。BTLA与其配体HVEM在同一免疫细胞表面发生顺式相互作用，维持免疫耐受；而在不同免疫细胞表面结合则发生反式相互作用，介导免疫抑制效应。BTLA/HVEM轴失调可对免疫效应细胞尤其是T淋巴细胞的免疫功能产生不利影响，协助肿瘤细胞免疫逃逸，促进肿瘤进展。研究发现BTLA和HVEM在多种肿瘤中异常表达且与预后相关，可能是肿瘤免疫治疗的潜在靶点。本文总结了BTLA和HVEM的分子结构、免疫调控机制以及其在血液肿瘤中的研究进展，并综述了可能用于阻断BTLA/HVEM相互作用的抑制剂及其在血液肿瘤免疫治疗中的应用前景。

关键词： BTLA HVEM 免疫检查点血液肿瘤肿瘤免疫治疗综述

初诊骨髓纤维化患者临床特征及免疫指标差异分析

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中国免疫学杂志 2024年

作者：鲁常媛熊皓张莉张连生李莉娟兰州大学第二医院血液科甘肃省血液病临床医学研究中心(国家分中心)

目的：分析原发性骨髓纤维化（PMF）、原发性骨髓纤维化前期（pre-PMF）以及继发性骨髓纤维化（SMF）的临床特征和免疫指标差异，以期为临床诊疗提供理论依据。方法：通过对62例初诊MF患者的临床信息进行回顾性分析，研究对比PMF组、pre... 详细信息

目的：分析原发性骨髓纤维化（PMF）、原发性骨髓纤维化前期（pre-PMF）以及继发性骨髓纤维化（SMF）的临床特征和免疫指标差异，以期为临床诊疗提供理论依据。方法：通过对62例初诊MF患者的临床信息进行回顾性分析，研究对比PMF组、pre-PMF组、SMF组及不同危险分层下三个亚组的10个常规临床特征和19种免疫指标的差异。结果：临床特征中，PMF组年龄较pre-PMF组高（P < 0.05）。PMF组RBC、HGB、HCT较SMF组低，LDH较SMF组高（P < 0.05）。pre-PMF组RBC、HGB、HCT较SMF 组低（P < 0.05）。免疫指标中，PMF组IL-6较SMF组高（P < 0.05）。DIPSS/MYSEC-PM低危/中危-1患者PMF组总T淋巴细胞比例较pre-PMF组低，IL-10、IL-17较pre-PMF组高（P < 0.05）。PMF组IL-10、IL-17较SMF 组高（P < 0.05）。pre-PMF组B淋巴细胞比例较SMF组低（P < 0.05）。DIPSS/MYSEC-PM中危-2/高危患者PMF组IL-6较SMF 组高，IL-17较SMF组低（P < 0.05），其余免疫指标均无明显差异。结论：与pre-PMF组和SMF组相比，PMF组患者临床特征和免疫指标异常更为明显，不同危险分层总T淋巴细胞比例、IL-6、IL-10和IL-17等免疫指标差异显著。本研究结果有助于揭示PMF预后较差的潜在因素，为明确MF诊断、优化免疫治疗方案以及改善MF患者预后提供参考依据。

关键词：原发性骨髓纤维化原发性骨髓纤维化前期继发性骨髓纤维化免疫指标

利用CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除HOXA5基因对急性髓系白血病细胞增殖的影响

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中国实验血液学杂志 2024年第1期32卷 52-56页

作者：满建呈成娟赵丽兰州大学第一临床医学院兰州大学第一医院中心实验室甘肃省血液病遗传研究重点实验室甘肃兰州730000

目的:通过CRISPR-Cas9基因编辑技术构建稳定敲除HOXA5基因的急性髓系白血病(AML)细胞株,明确HOXA5基因敲除对AML细胞增殖的影响,初步探索HOXA5基因在AML发病中的作用。方法:通过荧光定量PCR(qRT-PCR)和Western blot技术分别检测血液系... 详细信息

目的:通过CRISPR-Cas9基因编辑技术构建稳定敲除HOXA5基因的急性髓系白血病(AML)细胞株,明确HOXA5基因敲除对AML细胞增殖的影响,初步探索HOXA5基因在AML发病中的作用。方法:通过荧光定量PCR(qRT-PCR)和Western blot技术分别检测血液系统非肿瘤患者与初诊AML患者骨髓单个核细胞(BMMC)中HOXA5的表达;应用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建稳定敲除HOXA5基因的AML细胞株KO-HOXA5-THP-1,通过qRT-PCR和Western blot检测KO-HOXA5-THP-1细胞中HOXA5的表达,并采用CCK-8实验检测细胞增殖情况。结果:与血液系统非肿瘤患者相比,初诊AML患者骨髓单个核细胞中HOXA5基因及蛋白水平均显著升高(P<0.05)。应用CRISPR-Cas9基因编辑技术能够获得稳定敲除HOXA5基因的细胞株,而且敲除HOXA5基因后的THP-1细胞株的增殖能力显著下降(P<0.05)。结论:HOXA5在AML细胞中高表达,敲除HOXA5能够显著影响AML细胞的增殖能力,这为急性髓系白血病的精准治疗提供了一个新的潜在治疗靶点。

关键词：急性髓系白血病 HOXA5基因 CRISPR-Cas9

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微移植治疗急性髓系白血病免疫机制

中国实用内科杂志 2024年第4期44卷 275-279页

作者：郑涵雪李莉娟张连生兰州大学第二临床医学院甘肃兰州730000 兰州大学第二医院甘肃兰州730000

近年来,微移植(microtransplantation,MST)治疗急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)等血液肿瘤引起广泛关注和应用。该技术不仅有效提高了AML患者的生存率,还具有移植物抗白血病效应(graft-versus-leukemia effect,GVL)轻微、临床显示出高效微毒的优点,是一种在保存受者正常免疫功能的条件下进行造血干细胞移植的治疗模式。但MST有效的具体机制尚不十分清楚,文章对MST治疗AML的可能免疫机制进行综述,为MST技术的优化和推广应用提供依据。

关键词：微移植急性髓系白血病免疫机制

NKG2D/NKG2DL轴在血液肿瘤免疫治疗中的进展

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中国免疫学杂志 2024年

作者：薛涵彭晓欢李晓婉李莉娟张连生兰州大学第二医院甘肃省血液病临床医学研究中心(国家分中心)

活化型自然杀伤2组成员D(natural killer group 2 member D，NKG2D)在自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)细胞和部分T细胞上广泛表达，通过识别肿瘤细胞表面的NKG2D配体(NKG2D ligands，NKG2DL)，激活免疫细胞并诱导细胞毒性反应。N... 详细信息

活化型自然杀伤2组成员D(natural killer group 2 member D，NKG2D)在自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)细胞和部分T细胞上广泛表达，通过识别肿瘤细胞表面的NKG2D配体(NKG2D ligands，NKG2DL)，激活免疫细胞并诱导细胞毒性反应。NKG2DL在白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液肿瘤中高表达，且与不良预后密切相关，细胞表面NKG2DL表达减少可能与肿瘤免疫逃逸有关。本文就NKG2D/NKG2DL轴的结构和功能及其在血液系统恶性肿瘤中的作用和治疗等方面的研究进展进行综述，旨在为靶向治疗研究提供参考。

关键词：自然杀伤2组成员D受体自然杀伤2组成员D配体自然杀伤细胞血液肿瘤肿瘤免疫治疗